Aneemia koormus kroonilise neeruhaiguse korral: peale erütropoetiini

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Ramy M. Hanna . Elani Streja . Kamyar Kalantar-Zadeh

ABSTRAKTNE

Aneemia on sagedane kaasuv haiguskroonilineneerud haigus(CKD) ja see on seotud märkimisväärse koormusega patsientide tervisega seotud elukvaliteedi languse ja tervishoiuressursside suurenenud kasutamise tõttu. Vaatlusandmete põhjal on aneemia seotud suurenenud riskigaCKDprogresseerumine, kardiovaskulaarsed sündmused ja igasugune suremus. Praegune ravistandard hõlmab suukaudset või intravenoosset raualisandit, erütropoeesi stimuleerivaid aineid ja punaste vereliblede ülekannet. Kuid igal neist raviviisidest on oma populatsioonispetsiifilised patsiendiprobleemid, sealhulgas suurenenud südame-veresoonkonna haiguste, tromboosi ja suremuse risk. Dialüüsi saavatel patsientidel või neil, kellel on samaaegne diabeet või kõrge vererõhk, võib olla suurem risk nende tüsistuste tekkeks. Eelkõige on ravi erütropoeesi stimuleerivate ainete suurte annustega seostatud haiglaravi, kardiovaskulaarsete sündmuste ja suremuse suurenemisega. Resistentsus erütropoeesi stimuleerivate ainete suhtes on patsientide alarühmas endiselt terapeutiline väljakutse. Hüpoksiaga indutseeritavate faktorite transkriptsioonifaktoreid, mis reguleerivad mitmeid erütropoeesis ja raua metabolismis osalevaid geene, saab stabiliseerida uue klassi ravimitega, mis toimivad hüpoksiaga indutseeritavate faktorite prolüülhüdroksülaasi ensüümide inhibiitoritena, et soodustada erütropoeesi ja tõsta hemoglobiini taset. Siin vaatame üle aneemia koormusekroonilineneerudhaigus, praeguse ravistandardi puudused ja hüpoksiaga indutseeritavate faktorprolüülhüdroksülaasi inhibiitorite võimalikud praktilised eelised aneemiaga patsientide ravis.CKD.

Märksõnad:Aneemia; Koormus;Kroonilineneerudhaigus; erütropoetiin; Hüpoksiast indutseeritav tegur; raud; Nefroloogia

Cistanche deserticola takistabneerudhaigus, proovi saamiseks klõpsake siin

Hemoglobiin (Hb)\13.{1}} g/dl meestel ja\12.0 g/dl mitterasedatel naistel [3] ning tuleneb suures osas erütropoetiini (EPO) tootmise vähenemisest ebaõnnestumise tõttu.neerudja/või muutunud raua homöostaas [4, 5]. Praegune kroonilise neeruhaiguse aneemia ravi standard hõlmab suukaudset või intravenoosset (IV) rauda, ​​erütropoeesi stimuleerivaid aineid (ESA) ja punaste vereliblede (RBC) transfusiooni, millest igaühel on potentsiaalseid probleeme ja erinev efektiivsus [2, 3]. Aneemia korrigeerimise mõju patsiendi tervisega seotud elukvaliteedile (HR-QOL) ei ole teada ja püsivad ohutusprobleemid põhjustavad ebakindlust optimaalse sihtmärgi Hb suhtes. Selles artiklis käsitletakse kroonilise neeruhaiguse aneemia koormust, sealhulgas selle mõju suremusele ja kardiovaskulaarsele riskile, HR-QOL, haiglaravi ja vereülekande vajadused, raualisandite vajadus, kroonilise neeruhaiguse konservatiivne ravi dialüüsi edasilükkamiseks, lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD) üleminek. tulemused, aneemia ravi kodus ja aneemia ravi siirdatud retsipientidel. Samuti on esitatud alternatiivsetel erütropoeetilistel mehhanismidel põhinevate uute, väljatöötamisel olevate ravimitega seotud riskihinnang kasulikkuse profiilile. See artikkel põhineb varem läbi viidud uuringutel ega sisalda ühegi autori poolt läbi viidud uuringuid inimeste või loomadega.

DIGITAALFUNKTSIOONID

See artikkel on avaldatud digitaalsete funktsioonidega, sealhulgas kokkuvõtliku slaidiga, et hõlbustada artiklist arusaamist. Selle artikli digitaalsete funktsioonide vaatamiseks minge aadressile https://doi.org/10.6084/m9.fifigshare.13035146.

SISSEJUHATUS

Aneemia on tavaline tüsistuskroonilineneerudhaigus(CKD), mis kujutab endast märkimisväärset koormust patsientidele ja tervishoiusüsteemidele [1, 2]. VastavaltNeerHaigus: globaalsete tulemuste parandamise (KDIGO) kliinilise praktika juhised, kroonilise neeruhaiguse aneemia on määratletud hemoglobiinina (Hb)\13.0 g/dl meestel ja\12.{3}} g/dl mitterasedatel naistel [3] ja tuleneb suuresti erütropoetiini (EPO) tootmise vähenemisest ebaõnnestumise tõttuneerudja/või muutunud raua homöostaas [4, 5]. Praegune kroonilise neeruhaiguse aneemia ravi standard hõlmab suukaudset või intravenoosset (IV) rauda, ​​erütropoeesi stimuleerivaid aineid (ESA) ja punaste vereliblede (RBC) transfusiooni, millest igaühel on potentsiaalseid probleeme ja erinev efektiivsus [2, 3]. Aneemia korrigeerimise mõju patsiendi tervisega seotud elukvaliteedile (HR-QOL) ei ole teada ja püsivad ohutusprobleemid põhjustavad ebakindlust optimaalse sihtmärgi Hb suhtes. Selles artiklis vaadeldakse kroonilise neeruhaiguse aneemia koormust, sealhulgas selle mõju suremusele ja kardiovaskulaarsele riskile, HR-QOL, haiglaravi ja vereülekannete vajadus, raualisandite vajadus, konservatiivne raviCKDet edasi lükata dialüüsi, lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD) üleminekutulemusi, aneemia ravi kodus ja aneemia ravi siirdatud retsipientidel. Samuti on esitatud alternatiivsetel erütropoeetilistel mehhanismidel põhinevate uute, väljatöötamisel olevate ravimitega seotud riskihinnang kasulikkuse profiilile. See artikkel põhineb varem läbi viidud uuringutel ega sisalda ühegi autori poolt läbi viidud uuringuid inimeste või loomadega.

Tistanche mõju: ravige neeruhaigusi

HAIGUSKOORMUS

Levimus Kroonilise neeruhaiguse hinnanguline ülemaailmne levimus kroonilise neeruhaiguse 3. staadiumiga [hinnanguline glomerulaarfifiltratsiooni kiirus (eGFR)\ 60 ml/min/ 1,73 m2] kuni 5. staadiumiga (eGFR \ 15 ml/min/1,73) on 11 protsenti. m2) ja 13 protsenti kroonilise neeruhaiguse 1. staadiumiga patsientidel (albumiini ja kreatiini suhe [30 pluss eGFR [90 ml/min/1,73 m2) kuni 5. staadiumis [6]. USA-s oli 1.–5. staadiumis kroonilise neeruhaiguse levimus 14,0 protsenti (mis esindab * 31,4 miljonit inimest) vastavalt riikliku tervise- ja toitumisuuringu uuringu (NHANES) 2007.–2010. aasta andmetele [7]. Samamoodi hindasid USA haiguste tõrje ja ennetamise keskused, et kroonilise neeruhaiguse 1. kuni 4. staadium (eGFR 15–29 ml/min/ 1,73 m2) esinemissagedus oli aastatel 2013–2016 15 protsenti (*37 miljonit inimest) [8].

Aneemia levimus suureneb kroonilise neeruhaiguse staadiumis. NHANESi analüüsis oli kroonilise neeruhaiguse aneemia 15,4 protsendil (*4,8 miljonit inimest) ning aneemia esinemissagedus oli 17,4 protsenti, 5{15}},3 protsenti ja 53,4 protsenti kroonilise neeruhaiguse 3., 4. ja 5. staadiumis. 7]. Kroonilise neeruhaiguse esinemissagedus suureneb ka kaasuvate haigustega patsientidel ja vanuse kasvades, 28,0 protsendilt 18–63-aastastel C 66-aastastel patsientidel 50,1 protsendini USA patsientide hulgas, kellel on mittedialüüsist sõltuv krooniline haigus [1].

Kardiovaskulaarne risk ja suremus

Aneemia, vedeliku ülekoormus ja arteriovenoossed fistulid võivad põhjustada mahu ülekoormust, mis lõpuks põhjustab kardiomüopaatiat, sealhulgas vasaku vatsakese suurenenud hüpertroofiat (LVH) ning süstoolset ja diastoolset düsfunktsiooni [9, 10]. See kardiomüopaatia võib avalduda südame isheemiatõve või südamepuudulikkusena, isegi kui arteriaalne vaskulaarne haigus puudub [10]. Mitmetes vaatlusuuringutes [11–18] on aneemiat seostatud kardiovaskulaarsete sündmuste suurenenud riskiga ja kõigist põhjustest põhjustatud suremusega ning American Heart Association peab aneemiat mittetraditsiooniliseks (mitte-Framinghami) kardiovaskulaarseks riskiteguriks patsientidel, kellel on CKD [10]. USA uuringus [900,{9}} NDD-CKD-ga patsienti seostati funktsionaalne rauavaegusaneemia suurenenud suremusriskiga [riskisuhe (HR) 1,11, 95% usaldusvahemik 1,07–1,14] ja suurenenud suhteline risk kardiovaskulaarse haiglaravi risk (RR) pärast 1 aastat (RR 1,21, 95 protsenti CI 1,12–1,30) ja 2 aastat (RR 1,13, 95 protsenti CI 1,07–1,21) [11]. Sarnaselt leiti Taanis läbi viidud uuringus dialüüsist sõltuva kroonilise neeruhaigusega (DD CKD) ja NDD-CKD-ga patsientidega, et aneemiat seostati suuremate kardiovaskulaarsete kõrvalnähtude (MACE), ägeda haiglaravi ja kõigi põhjuste surma riskiga [12], ja Jaapani uuring NDD-CKD patsientidega teatas, et isoleeritud aneemia ja rauavaegusaneemia on seotud suurenenud kardiovaskulaarsete ja kõigist põhjustest tingitud suremuse riskiga [13]. Pärast kohandamist muude kardiovaskulaarsete riskiteguritega (sh vanus, diabeet, hüpertensioon ja düslipideemia) oli USA ateroskleroosiriski kogukondades (ARIC) uuringus aneemiaga patsientidel märkimisväärselt suurenenud risk insuldi tekkeks kaasuva kroonilise neeruhaigusega võrreldes kroonilise neeruhaiguse puudumisega (HR 5,43, 95 protsenti CI 2,04–14,41), samas kui aneemiata patsientidel ei suurenenud kroonilise neeruhaigusega insuldi risk oluliselt (HR 1,41, 95 protsenti CI 0,93–2,14) [14]. Diabeediga patsientidel leiti ARIC-i, südame-veresoonkonna tervise, Framinghami südame ja Framinghami järglaste uuringute andmete koondanalüüs seose aneemia ja müokardiinfarkti (MI) individuaalsete ja kombineeritud riskide, surmava südame isheemiatõve, insuldi või surmaga ning kõigist põhjustest põhjustatud suremust kaasuva kroonilise neeruhaigusega patsientide seas, kuid mitte nendel, kellel krooniline neeruhaigus puudub [15]. Korea uuringus, milles osales *300,{63}} südame-veresoonkonna haigusteta patsienti, täheldati seost madala Hb taseme ning suurenenud kardiovaskulaarse ja suremuse riski vahel [16]. Lisaks seostati aneemiat suurenenud kardiovaskulaarse riskiga Jaapani patsientide seas, kes said hüpertensiooniravi [17], ja Itaalias läbi viidud diabeediga patsientide uuringus [18].

Seos aneemia ja kardiovaskulaarse haigestumuse ja suremuse vahel kroonilise neeruhaigusega patsientidel põhineb siiski peamiselt vaatlusuuringutel ning randomiseeritud sekkumisuuringud ei ole veel näidanud suremuse riski vähenemist aneemia korrigeerimisega [19]. Kliinilistes uuringutes, mille käigus püüti darbepoetiin alfa raviga tõsta Hb kõrgele tasemele (13–13,5 g/dl), leiti suurem risk suremuse või kardiovaskulaarsete või neerudega seotud tüsistuste tekkeks võrreldes normaalse või madala Hb sihtmärgiga (11,3). g/dl; HR 1,34, 95 protsenti CI 1.03–1,74, P=0,03) [20] ja ka suurem risk surmaga lõppenud või mittefataalse insuldi tekkeks võrreldes platseeboga (HR) 1,92, 95 protsenti CI 1,38–2,68, P \ 0,001) [21].

Tistanche mõju: ravidasüdame-veresoonkonnahaigused

Tervisega seotud elukvaliteet

Kroonilise neeruhaiguse aneemia on halva HR-QOL sõltumatu riskifaktor [22]. Kroonilise neeruhaigusega aneemiaga patsientidel seostatakse kardiovaskulaarseid tüsistusi oluliselt halvenenud HR-QOL-iga (EQ-5D visuaalse analoogskaala koefitsient -5,68, P=0,028) ja tööviljakusega (töö). Tootlikkuse ja aktiivsuse kahjustuse küsimustik: aktiivsuse halvenemise koefitsient 8,04, P=0,032) võrreldes mitteaneemiliste kroonilise neeruhaigusega patsientidega [23]. Medicare'i ja Medicaidi teenuste keskused märgivad, et kõik dialüüsiüksused peaksid aktiivselt jälgima patsiendi HR-QOL-i, rõhutades vajadust mõista pikaajalisi HR-QOL-i mõjusid aneemia ja muude kaasnevate haiguste ravimisel kroonilise neeruhaigusega patsientidel [24].

Tervishoiuressursside kasutamine

Kroonilise neeruhaiguse aneemia kõrge esinemissagedus kujutab endast olulist kliinilist ja majanduslikku tervishoiukoormust [25]. Mõõduka kroonilise kroonilise neeruhaigusega ja raske aneemiaga (Hb B 9 g/dl) patsiendid vajavad üldiselt rohkem hospitaliseerimist võrreldes patsientidega, kellel ei ole rasket aneemiat [26]. Kuna kroonilise neeruhaiguse ja aneemiaga patsiendid kasutavad rohkem üldisi tervishoiuressursse, on nende ravi suurem kui aneemiata patsientidel [1]. USA-s on kroonilise neeruhaigusega aneemiaga patsientide tervishoiu kogukulud hinnanguliselt 3800–4800 USA dollarit patsiendi kuus [27]; USA kroonilise neeruhaigusega patsientide aastased ravikulud on hinnanguliselt rohkem kui kolm korda suuremad aneemiaga patsientidel kui neil, kellel aneemiat ei esine [28].

PRAEGUNE HOOLDUSSTANDARD

Aneemia praegused ravivõimalused hõlmavad suukaudset või intravenoosset rauda, ​​ESA-sid ja erütrotsüütide transfusiooni (tabel 1). Kuigi Hb taseme tõstmine võib kaasa tuua parema HR-QOL, haigestumuse, suremuse ja haiglaravi vähenemise [29, 30], on Hb tõstmine "normaalsele" tasemele toonud kaasa ebasoodsaid tagajärgi, mis tõstavad esile probleeme, mis on seotud praeguse ravistandardiga. CKD aneemia.

Tistanche mõju: ravidadiabeethaigused

Raud

Rauapuudus esineb sageli kroonilise neeruhaigusega patsientidel ja seda vahendab heptsidiin, maksa peptiid, mis pärsib raua imendumist ja vabaneb rauavarudest ja makrofaagidest [5]. Rauavaegusele lisandub suurenenud rauavajadus ESA-de kasutamisel, mis võib piirata nende tõhusust [39]. Täiendav raud võib parandada füüsilist, kognitiivset ja immuunfunktsiooni [40]. Kuigi suukaudne raud on odavam ja ohutum kui intravenoosne raud, imendub see halvasti ja see on seotud seedetrakti kõrvaltoimetega [3]. Intravenoosne raud võimaldab manustada suuremaid annuseid parema talutavusega ja seda peetakse kroonilise neeruhaigusega patsientidel paremaks kui suukaudne raud [41].

Kuigi haruldane, võib raua intravenoosne manustamine olla seotud suurenenud raua ülekoormuse riskiga, mis võib potentsiaalselt põhjustada elundite talitlushäireid patsientidel, kellel on ESRD või ilma, kuigi kliinilistes uuringutes ei ole tõestatud intravenoossest rauast põhjustatud elundi lõppkahjustusi [42]. . Raua ülekoormus võib samuti suurendada nakkusriski ja süvendada kroonilise neeruhaigusega seotud põletikku, samas kui põletik võib süvendada IV raua poolt põhjustatud oksüdatiivset stressi [42, 43]. Varasemad teated ülitundlikkusest intravenoosse raua suhtes olid suured kõrge molekulmassiga rauddekstraanide kasutamisel, mis ei ole enam kaubanduslikult saadaval [44, 45]. Intravenoosne raud on NDD-CKD-ga patsientidele koormav, kuna on vaja IV juurdepääsu ja vereülekandekliinikut [46].

Erütropoeesi stimuleerivad ained ESA-d käivitavad EPO tootmise, suurendades Hb ja parandades aneemiat [3]. Kuigi ESA-d vähendavad aneemia kahjulikku mõju haigestumusele ja HR QOL-ile [47], on ohutusega seotud mured seoses kardiovaskulaarsete sündmuste võimaliku suurenenud riskiga suurenenud ESA annuste korral (halva vastuse või kõrgema Hb sihtmärgi tõttu) viinud ettenähtud ESA vähenemiseni. annus, punaste vereliblede vereülekande / IV raua suurenenud kasutamine ja ebakindlus optimaalse Hb sihtmärgi osas [4]. Järelikult nõuavad reguleerivad asutused elektrilise/elektroonilise alakoostu kohta üha enam üksikasjalikke ohutusandmeid. Muud kaalutlused ESA kasutamisel hõlmavad parenteraalset manustamist, külmsäilitamist, kulusid ja neutraliseerivate EPO-vastaste antikehade teket, mis võivad põhjustada puhast punaliblede aplaasiat [4].

ESA-vahendatud aneemia mõju

Parandus

Hemoglobiini normaliseerimine kroonilise neeruhaigusega patsientidel ei ole praegu soovitatav ESA annusega seotud ohutusprobleemide tõttu [48]. Mõned uuringud näitavad madalama Hb sihtmärgiga ravimisel kardiovaskulaarset kasu, samas kui teised kirjeldavad halbu kardiovaskulaarseid tulemusi füsioloogiliselt normaalse või suprafüsioloogilise Hb sihtmärgiga, mis muudab optimaalse sihtmärgi Hb ebakindlaks [3, 4, 30]. Kõrgem ESA annus (mitte kõrgem Hb) võib põhjustada kõrvaltoimeid, kuna ESA-ravita kõrge Hb ([12 g/dl) püsinud ESA-ga patsientidel ei ole teiste dialüüsi saavate patsientidega võrreldes suurenenud suremus [49]. Praegused juhised soovitavad Hb B sihtväärtuseks 11,5 g/dl [3].

Aneemia korrigeerimine ESA-dega võib parandada kardiovaskulaarseid parameetreid, sealhulgas väljutusfraktsiooni, vasaku vatsakese massiindeksit ja LV seina paksust [22, 50]. NDD-CKD-ga patsientidel oli neerukahjustuste risk (st progresseerumine neeruasendusravile, seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine või eGFR-i langus väärtuseni \ 6 ml/min/1,73 m2) oluliselt väiksem patsientidel, kelle Hb sihtväärtus oli C. 11 g/dl versus \11 g/dl [51]. Siiski ei näidanud NDD-CKD patsientidega läbiviidud uuringud ACORD, CHOIR ja CREATE kõrge (13.0–15,0 g/dl) madala (10,5–11,5 g/dl) Hb sihtmärgiga võrreldes eeliseid. LVH [52] või kardiovaskulaarsete sündmuste (sealhulgas äkksurm, insult, mööduv isheemiline atakk, MI, äge südamepuudulikkus, haiglaravi stenokardia, südame rütmihäire või kongestiivse südamepuudulikkuse või perifeerse veresoonkonna haiguse tüsistuste) risk [20, 53] ]. Lisaks seostati TREAT-uuringu osaanalüüsis NDD-CKD ja 2. tüüpi diabeediga patsientide halb esialgne vastus ESA-ravile (ja sellest tulenevalt ka ESA suurematele annustele) suurenenud igasuguse surma riskiga (HR 1,41, 95). protsenti CI 1,12–1,78) ja kardiovaskulaarseid kõrvaltoimeid (HR 1,31, 95 protsenti CI 1,09–1,59) võrreldes patsientidega, kelle ravivastus ESA-le oli parem [54]. Suuremate surma-, MACE- ja insuldiriskide tõttu, kui Hb C sihtväärtus on 13 g/dl [20, 21], soovitab USA Toidu- ja Ravimiamet (FDA) kohandada ESA annustamist individuaalselt väikseima annuseni, mis on vajalik punaste vereliblede vereülekande vajaduste vähendamiseks. mitte konkreetsele sihtmärgile Hb [48]. Eelkõige vähenes pärast FDA teatist ESA-de väljakirjutamine 59–74 protsenti, vaatamata stabiilsele aneemia esinemissagedusele [55]. Siiski ei toimunud vastavat suremuse ega MACE vähenemist [56].

ESAde mõju HR-QOL-ile

Kuigi kasu on sageli teatatud, on HR-QOL märkimisväärne paranemine pärast aneemia ESA-ravi kroonilise neeruhaigusega patsientidel ebajärjekindel. ESA-ravi seostati NDD-CKD-ga patsientide väsimuse, elujõu, vaimse tervise/emotsionaalse heaolu ja üldise füüsilise tervise olulise paranemisega [20]. Aneemia korrigeerimine Hb sihtväärtusele 13–15 g/dl parandas HR-QOL-i kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kellel oli diabeet või ilma [52, 53], paranedes lühikese vormi 36 terviseuuringu mitmes alamskaalas võrreldes Hb sihtväärtusega 10,5– 11,5 g/dl [53]. Seevastu metaanalüüs näitas, et ESA-ravi kõrgemate Hb sihtmärkide saavutamiseks (10,2–13,6 g/dl) ei paranda HR QOL-i [57]. Dialüüsi saavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel seostatakse ESA-ravi parema üldise HR QOL-i ning madalamate kulude ja tervishoiuressursside kasutamisega võrreldes ESA-ravi puudumisega, kuigi näib, et kõrgemate Hb-eesmärkidega on minimaalne kasu [58]. On näidatud, et aneemia osaline korrigeerimine ESA-dega dialüüsi saavatel patsientidel vähendab väsimust ja parandab koormustaluvust ja üldist heaolu, samas kui ESA suurtes annustes seostati suurenenud kardiovaskulaarse riskiga, mis mõjutas negatiivselt HR-QOL-i, mille tulemuseks oli vaid tagasihoidlik üldine paranemine. [59, 60]. Punaste vereliblede ülekanne Enne ESA kättesaadavust oli CKD aneemia korrigeerimise peamine vahend sage erütrotsüütide transfusioon [47]. Praegu saavad *20 protsenti NDD-CKD-ga patsientidest erütrotsüütide ülekandeid [61]; Siiski võib tekkida veremahu ülekoormus, hüperkaleemia, raua ülekoormus, vere kaudu levivad infektsioonid, palavik või allosensibilisatsioon [3]. Arvestades erütrotsüütide ülekandega seotud koormust, peaksid arstid kaaluma alternatiivseid kroonilise neeruhaiguse aneemia ravimeetodeid [61]. Siiski võib erütrotsüütide transfusioon olla ainuke võimalus mõnel patsiendil, kellele ESA-sid ei soovitata, näiteks keemiaraviga mitteseotud aneemiaga vähipatsiendid (välja arvatud valitud müelodüsplastilise sündroomiga patsiendid) [62].

Tistanche toime: parandab immuunsust

ERIRAHVIKKUD

Eakad patsiendid

Kardiovaskulaarsete haiguste esinemissagedus suureneb kroonilise neeruhaigusega aneemiaga eakatel patsientidel [1]. Tõepoolest, krooniline neeruhaigus, aneemia ja liikumispiirangud on eakate patsientide suremusriski olulised prognostilised näitajad [63]. Vanematel kroonilise neeruhaigusega patsientidel esineb sagedamini põletikulisi seisundeid, toitumisvaegusi ja kardiovaskulaarseid kaasuvaid haigusi, samuti on suurenenud heptsidiini tase [64], mis võib raskendada raua- ja/või ESA-ravi. Lisaks väheneb Hb vanusega vähenenud erütropoeesi tõttu, seega võib eakate patsientide optimaalne sihtmärk Hb olla madalam [64].

Tistanche toime: vananemisvastane

Diabeet

II tüüpi diabeet aitab sageli kaasa kroonilise neeruhaiguse arengule ja võib samuti suurendada kroonilise neeruhaiguse aneemia riski [65]. Diabeet on põletikuline seisund, mida süvendavad hüperglükeemia ja muud põletikulised häired, sealhulgas rasvumine, arteriaalne hüpertensioon ja düslipideemia; Arvatakse, et see suurenenud põletik põhjustab diabeediga patsientidel EPO puudulikkust [66–68]. EPO ja raua puudused, samuti ebapiisav reageerimine EPO-le on peamised mehhanismid aneemia tekkeks diabeetilise neeruhaigusega patsientidel [69]. Diabeediga patsientidel on aneemia üldiselt raskem, see tekib kroonilise neeruhaiguse varasemas staadiumis ja on seotud potentsiaalselt suurema südame-veresoonkonna haiguste riskiga [70]. Lisaks aitavad diabeedi makrovaskulaarsed tüsistused kaasa ka ateroskleroosi tekkele [71], mis võib aneemia ravi veelgi keerulisemaks muuta. Hoolimata suurenenud ebasoodsate kliiniliste tagajärgede riskist diabeedi ja aneemiaga patsientidel, on nendel patsientidel intravenoosse raua- või ESA-ravi alustamisel sageli kliiniline inerts [72]. Kaasuva diabeediga patsientidel ei näidanud ravi ESA darbepoetiin alfaga kombineeritud tulemuste (surm või kardiovaskulaarne juhtum ja surm või neeruhaigus) riski vähenemist ega suurenenud insuldi riski võrreldes platseeboga [21]. Selles uuringus suurenes ESA-ravile halva esialgse vastusega patsientidel (kes said Hb-eesmärkide saavutamiseks suuremaid ESA annuseid) suurem risk mis tahes põhjusel suremuse (HR 1,41, 95% usaldusvahemik 1,12–1,78) ja kardiovaskulaarsete sündmuste (HR 1,31, 95 protsenti CI 1,09–1,59) kui neil, kellel oli parem esmane reaktsioon [54]. See näitab, et mõned diabeedi ja aneemiaga patsiendid võivad alternatiivsetest ravimeetoditest kasu saada, välistades vajaduse ESA annuse suurendamise järele nendel, kelle esmane vastus ESA-ravile on halb.

Lõppstaadiumis neeruhaigus

3. staadiumi kroonilise neeruhaigusega patsientidel areneb aneemia kiiremini 4. ja 5. staadiumi krooniliseks neeruhaiguseks [73]. Dialüüs mängib ESRD ravis võtmerolli, kuid DD-CKD-ga patsientide HR-QOL on endiselt murettekitav, mis viitab vajadusele patsiendikesksema hindamise järele [74]. Lisaks hemodialüüsiga seotud verekaotusele aitavad raske aneemia tüsistused märkimisväärselt kaasa HR-QOL vähenemisele ja suurenenud sõltuvusele erütrotsüütide ülekandest [75]. Raua ülekoormus on veel üks probleem ja seda täheldati 84 protsendil DD-CKD-ga patsientidest, keda raviti ESA ja IV rauaga [76]. Sarnaselt NDD-CKD-ga patsientidele ilmnevad kõrvaltoimed ka DD-CKD-ga patsientidel, kellel on suurem suremus ja kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedus ei erine, kui epoetiini kasutati kõrgema või madalama hematokriti määramiseks [77]. Eelkõige ei ole ESA-raviga näidatud kroonilise neeruhaiguse progresseerumise nõrgenemist.

Tistanche toime: parandab neerufunktsiooni

Neeru siirdamine

Aneemia levimus väheneb pärast neerusiirdamist, 71 protsendilt enne siirdamist 51 protsendini 6 kuu ja 37 protsendini 2 aastat pärast siirdamist. Siiski esineb siirdamisjärgset aneemiat [78]. Neerutransplantaadi retsipientidel ennustab madalam Hb dialüüsi juurde naasmist, transplantaadi ebaõnnestumist, järgnevat neerusiirdamist, LV massiindeksi vähenemist või surma [78, 79]. ESA kasutamine kõrge Hb (12,5–13,5 g/dl) sihtmärgiks näib vähendavat neerufunktsiooni langust võrreldes madala Hb-ga (10,5–11,5 g/dl) pärast 3-aastast jälgimist neerutransplantaadi retsipientidel [80]. Märkimisväärne on see, et patsiendid, kellel oli enne neerusiirdamist ESA alareaktsioon, jäid pärast siirdamist alareaktsiooniks [81], mis viitab vajadusele uute ravimeetodite järele aneemia raviks selles alampopulatsioonis.

TEKKIVAD ALTERNATIIVID

Arvestades praeguse ravistandardi loomupäraseid piiranguid, on vaja uusi tõhusaid ja talutavaid kroonilise neeruhaiguse aneemia ravivõimalusi. Üks eriti paljutõotav väljatöötatavate ainete klass on hüpoksiaga indutseeritavad faktori-prolüülhüdroksülaasi (HIF-PH) inhibiitorid.

HIF-PH inhibiitorid

Hüpoksiaga indutseeritav faktor (HIF) reguleerib geeniekspressiooni vastusena hüpoksiale, sealhulgas erütropoeesis ja raua metabolismis osalevaid geene, soodustades raua imendumist, raua transporti ja heemi sünteesi (joonis 1) [37]. Eelkõige pälvis töö HIF-i ja selle toimemehhanismi avastamiseks 2019. aastal Nobeli füsioloogia- või meditsiiniauhinna. Normoksilistes tingimustes soodustavad HIF-PH ensüümid HIF-i lagunemist; seega on HIF-i selektiivne stabiliseerimine HIF-PH inhibiitoritega uuenduslik lähenemisviis kroonilise neeruhaiguse aneemia ravis [36, 82]. Praegu on väljatöötamisel mitu HIF-PH inhibiitorit (tabel 2). HIF-PH inhibiitoreid manustatakse suukaudselt ja oluliselt madalamad EPO tasemed indutseeritakse võrreldes suprafüsioloogiliste tasemetega, mis tavaliselt saavutatakse ESA-raviga (joonis 2) [82]. Loomkatsed on näidanud, et HIF-PH inhibiitorid stimuleerivad EPO ekspressiooni neerudes ja maksas, suurendades Hb taset kroonilise neeruhaiguse aneemia mudelites, sealhulgas 5/6 nefrektoomiaga rottidel [83, 84]. Samuti on näidatud, et HIF-PH inhibiitorid vähendavad heptsidiini, mis võib võimaldada patsientidel mobiliseerida rauavarusid ja vähendada raualisandite vajadusi. Lisaks peaks HIF-i stabiliseerimine suurendama raua imendumist seedetraktis, suurendades kahevalentse metalli transporteri-1 ja kaksteistsõrmiksoole tsütokroom B ekspressiooni [85].

Heakskiidetud HIF-PH inhibiitorid

Roxadustat (FG-4592) oli klassis esimene HIF PH inhibiitor, mis on heaks kiidetud Jaapanis aneemia raviks DD-CKD-ga patsientidel [121] ja Hiinas DD-CKD või NDD-CKD-ga patsientidel. 122]. Daprodustat (GSK1278863) ja vadadustat (AKB-6548) on nüüdseks heaks kiidetud ka Jaapanis aneemia raviks DD-CKD või NDD-CKD-ga patsientidel [123, 124]. Kõik kolm HIF-PH inhibiitorit stimuleerivad tõhusalt EPO tootmist kroonilise neeruhaigusega aneemiaga patsientidel, pakkudes annusest sõltuvat Hb tõusu ja heptsidiini taseme langust ning seeläbi parandades üldist raua sidumisvõimet (TIBC) [35, 90–93, 96– 98, 103, 125–127].

NDD-kroonilise neeruhaigusega patsientidel seostati roksadustaati parema ja/või statistiliselt olulise Hb-vastuse määraga ning muutused võrreldes algtasemega Hiina daprodustaadiga DD-CKD patsientidel oli nasofarüngiit [103]. Vadadustaadi puhul olid need NDD-CKD patsientidel nasofarüngiit, kõhulahtisus ja kõhukinnisus [126] ning DD-CKD patsientidel nasofarüngiit, kõhukinnisus ja šundi stenoos [127].

Aneemiaga NDD-CKD või stabiilse DD-CKD patsientide koondatud ohutusanalüüsi esialgsed tulemused näitasid samalaadset või vähenenud MACE ja MACE pluss südamepuudulikkuse või haiglaravi vajava ebastabiilse stenokardia (MACE?) riski võrreldes platseebo ja alfaepoetiiniga. , vastavalt [130]. Kas aneemiaga DD-CKD patsientidel on MACE ja MACE HR? olid 0,70 (95 protsenti CI 0,51–0,97, P=0.03) ja 0,66 ( 95 protsenti CI vastavalt 0,5–0,89, P=0,005), roxa tolmuga võrreldes alfaepoetiin [130]. Nende esialgsete ohutusalaste järelduste kinnitamiseks on vaja täiendavaid analüüse.

HIF-PH inhibiitorid arengus

Arendamisel on mitmed teised HIF-PH inhibiitorid, mille andmed on saadaval tahkis (BAY 85-3934), enarodustaadi (JTZ-951) ja desidustaadi (Zyan1) kohta (tabel 2). Need uuringud näitavad annusest sõltuvat Hb suurenemist ja säilimist (NDD-CKD korral) ning Hb säilimist (DD CKD korral) tahkis [109], enarodustaadi [111, 112] ja desidustaadi [113] puhul. Kuid kõrge Hb või kiire tõus põhjustas mõnes molidustaadi uuringus sageli ravi varase katkestamise [109]. Pikaajalistes pikendusuuringutes DIALOGUE 3 ja DIALOGUE 5 hoiti Monistatiga Hb sihtvahemikus (10–12 g/dl) kuni 36 kuud, millel oli darbepoetiini või epoetiiniga sarnane toime [110]. Nende ainete puhul täheldati suurenenud TIBC ja/või heptsidiini ja/või ferritiini taseme langust, mis olid üldiselt hästi talutavad [109, 112, 113]. Lisaks loom

uuringud on näidanud, et pikaajaline kokkupuude roksadustaadiga ei ole seotud onkogeense aktiivsusega [131, 132]. Siiski on vaja pikaajalisi kliinilisi andmeid, et kinnitada HIF-PH inhibiitorite ohutust seoses kardiovaskulaarsete sündmuste ja kartsinogeneesiga.

HIF-PH kliinilise kasutamise potentsiaal

Inhibiitorid

HIF-PH inhibiitoritel võib kroonilise neeruhaigusega aneemiaga patsientidele olla mitmeid praktilisi eeliseid. Lisaks suukaudsele manustamisviisile võivad HIF-PH inhibiitorid saavutada füsioloogilise EPO taseme lähemale kui ESA-raviga saavutatud vahelduvalt kõrged tasemed [87, 95]. Lisaks erütropoeesi stimuleerimisele võivad HIF-PH inhibiitorid parandada raua homöostaasi [133] ja seega vähendada patsientide raualisandite vajadusi, vähendades seega kulusid ja ravimite koormust. Kuigi andmed HIF-PH inhibiitorite kulutõhususe kohta on piiratud, kinnitas roksadustaadi tasuvuse hindamiseks läbi viidud metaanalüüs NDD-CKD-ga Hiina patsientidel, et roxadustat oli platseeboga võrreldes kuluefektiivne [134].

Tõendid näitavad, et HIF-PH inhibiitorid võivad olla tõhusad ilma põletikulist seisundit suurendamata [88], mis võib olla kasulik nii diabeetilise ja mittediabeetilise neeruhaigusega seotud põletikuga patsientidel kui ka ägeda põletikuga (nt infektsiooniga seotud) patsientidel. Kuigi kliinilised andmed ESA-ravile alluvate patsientide kohta on piiratud, hõlmasid põhiuuringud mõõduka põletikuga patsiente, mis on seotud ESA-ravi vähenenud reageerimisvõimega [135]. Hiina faasis, 3. uuringus roksadustaadi kohta DD-CKD patsientidel, täheldati sarnast Hb taseme tõusu normaalse ja kõrgenenud C-reaktiivse valgu tasemega patsientidel (B 4 ja [ 4 mg/l) [35]. Lisaks näitasid 3. faasi esialgsed andmed kõrgemaid keskmisi Hb muutusi kõrge tundlikkusega C-reaktiivse valgu tasemega patsientidel, kes said roksadustaati, võrreldes alfaepoetiiniga (DD-CKD) [91] või platseeboga (NDD-CKD) [98]. Nendel mõõduka põletikuga patsientidel, kes potentsiaalselt alluvad ESA-ravile ebapiisavalt, võivad HIF-PH inhibiitorid olla tõhusaks alternatiiviks, mis väldib suurtes annustes ESA-ravi. Täiendavad uuringud on vajalikud, et kinnitada HIF-PH inhibiitorite efektiivsust patsientidel, kes on ESA-le alatundlikud. Lõpuks võivad HIF-PH inhibiitorid vähendada kardiovaskulaarsete sündmuste riski võrreldes ESA-dega dialüüsipatsientidel, kuna esialgne 3. faasi koondanalüüs näitas madalamat MACE ja MACE? roksadustaadiga versus alfaepoetiin [130]. Vaja on täiendavaid uuringuid, et kinnitada HIF-PH inhibiitorite praktilist kasu kroonilise neeruhaigusega aneemiaga patsientidel.

Kuna HIF-i transkriptsioonifaktorid reguleerivad paljusid bioloogilisi protsesse, oli mure, et HIF-PH inhibiitorid võivad kolesterooli metabolismi negatiivselt mõjutada [136]. Loomkatsete põhjal võib konstitutiivne HIF-2 aktivatsioon teoreetiliselt pärssida maksa rasvhapete oksüdatsiooni ja lipiidide sünteesi ning suurendada lipiidide säilitamise võimet [136]. Kliinilised uuringud näitasid aga üld- ja madala tihedusega lipoproteiini kolesterooli (LDL-C) vähenemist roxadustatiga 19–24 nädala jooksul [87, 94] ja daprodustaadiga 24 nädala jooksul [103], samuti ei muutunud seerumi lipiidide tase, kui vadadustaat on ületatud. 16 või 20 nädalat [106, 107] ja ainult väikesed muutused LDL-C-s molidustaadi kasutamisel 16 nädala jooksul [109]. Roxadustat 3. faasi andmed näitasid madala tihedusega lipoproteiinide kolesterooli langust võrreldes platseeboga (NDD-CKD patsiendid) [96] või võrreldes ESA-ga (DD CKD patsiendid) [35]. Arvatakse, et üks võimalik mehhanism seerumi kolesteroolitaseme vähendamiseks roksadustaadiga on HIF-st sõltuv 3-hüdroksü-3-metüülglutarüülkoensüüm A reduktaasi taseme langus, mis on kolesterooli biosünteesi raja kiirust piirav ensüüm [137]. ].

Kodune aneemia ravi Kroonilise neeruhaiguse kodune ravi on üks eesmärke, mis on välja toodud hiljutises täidesaatvas määruses Advancing American Kidney Health, mille eesmärk on parandada kroonilise neeruhaiguse diagnoosimist ja ravi [138]. Võrreldes tavapärase hemodialüüsiga on koduse hemodialüüsi eelisteks LV massi ja hüpertensiooni vähenemine ning suurenenud HR-QOL, kuigi aneemia ravis ei ole täheldatud erinevusi [139, 140]. Kuna HIF-PH inhibiitorid manustatakse suukaudselt, võivad need olla koduseks kroonilise neeruhaiguse raviks kasulikud. Peritoneaaldialüüsi saavatel ESRD patsientidel, mis on tavalisem koduse dialüüsi meetod, tõstis roksadustaat Hb sihtvahemikku [141] ja daprodustaadi farmakokineetika oli sarnane peritoneaaldialüüsi või tsentraalset hemodialüüsi saavatel patsientidel, samal ajal kui Hb püsis need, kes saavad peritoneaaldialüüsi [142].

Tistanche mõju: ravige neeruhaigust

JÄRELDUSED

Kroonilise neeruhaiguse aneemia kujutab endast märkimisväärset koormust nii patsientidele kui ka tervishoiusüsteemile. Kuigi praegune ravistandard on tõhus, on see seotud praktiliste raskuste ja ohutusprobleemidega, sealhulgas suurenenud kardiovaskulaarsete sündmuste ja suremuse risk. HIF PH inhibiitorid võivad pakkuda eeliseid ESA-ga võrreldes füsioloogilisemate ja tõhusamate vahenditega kroonilise neeruhaiguse aneemia raviks.

TUNNUSTUS

Rahastamine.Seda ülevaadet, kiirteenust ja avatud juurdepääsutasusid rahastas AstraZeneca.

Toimetuse abi.Sarah Greig, Ph.D. (Auckland, NZ) ja Meri D. Pozo, Ph.D., CMPP (New York, NY, USA), inScience Communications, Springer Healthcare pakkusid toimetustuge, mida rahastas AstraZeneca.

Autorsus.Kõik nimetatud autorid vastavad Rahvusvahelise Meditsiiniajakirjade Toimetajate Komitee (ICMJE) selle artikli autorsuse kriteeriumidele, võtavad vastutuse teose kui terviku terviklikkuse eest ja on andnud oma nõusoleku selle versiooni avaldamiseks.

Autorsuse kaastööd.Kõik autorid kirjutasid käsikirja esimese mustandi ja osalesid järgmistes mustandites, kiitsid käsikirja esitamise heaks ja vastutavad täielikult töö kõigi aspektide eest.

VIITED

1. St Peter WL, Guo H, Kabadi S jt. Levimus, ravimustrid ja tervishoiuressursside kasutamine Medicare'is ja kaubanduslikult kindlustatud mittedialüüsist sõltuvad kroonilise neeruhaigusega patsiendid, kellel on aneemia ja ilma selleta Ameerika Ühendriikides. BMC Nephrol. 2018;19:67.

2. Mihhail A, Brown C, Williams JA jt. Neeruühenduse kliinilise praktika juhised kroonilise neeruhaiguse aneemia kohta. BMC Nephrol. 2017; 18: 345.

3. Neeruhaigus, mis parandab ülemaailmseid tulemusi. KDIGO kliinilise praktika juhend aneemia kohta kroonilise neeruhaiguse korral. Kidney Int Suppl. 2012;2: 279–335.

4. Bonomini M, Del Vecchio L, Sirolli V, Locatelli F. Uued ravimeetodid kroonilise neeruhaiguse aneemia jaoks. Olen J Kidney Dis. 2016;67:133–42.

5. Babitt JL, Lin HY. Aneemia mehhanismid kroonilise neeruhaiguse korral. J Am Soc Nephrol. 2012;23:1631–4.

6. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL jt. Kroonilise neeruhaiguse ülemaailmne levimus: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. PLoS ONE. 2016;11:e0158765.

7. Stauffer ME, Fan T. Aneemia levimus kroonilise neeruhaiguse korral Ameerika Ühendriikides. PLoS ONE. 2014;9:e84943.

8. Haiguste tõrje ja ennetamise keskused. Krooniline neeruhaigus Ameerika Ühendriikides, 2019. 2019.

9. Londoni GM. Vasaku vatsakese muutused ja lõppstaadiumis neeruhaigus. Nephrol Dial Transpl. 2002;17 (lisa 1):29–36.

10. Sarnak MJ, Levey AS, Schoolwerth AC jt. Neeruhaigus kui südame-veresoonkonna haiguste arengu riskitegur: Ameerika Südameassotsiatsiooni nõukogude avaldus südame-veresoonkonna haiguste neerude, kõrge vererõhu uuringute, kliinilise kardioloogia ning epidemioloogia ja ennetamise kohta. Tiraaž. 2003;108:2154–69.

11. Awan AA, Walther CP, Richardson PA, Shah M, Winkelmayer WC, Navaneethan SD. Absoluutse ja funktsionaalse rauavaegusaneemia levimus ja tulemused korrelatsioonid mittedialüüsist sõltuva kroonilise neeruhaiguse korral. Nephrol Dial Transpl. 2019.

12. Toft G, Heide-Jorgensen U, van Halen H jt. Aneemia ja kliinilised tulemused dialüüsist mittesõltuva või dialüüsist sõltuva raske kroonilise neeruhaigusega patsientidel: Taani populatsioonipõhine uuring. J Nephrol. 2020;33:147–56.

13. Iimori S, Naito S, Noda Y jt. Aneemia juhtimine ja suremusrisk Jaapanis hiljuti külastavatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel: CKDROUTE uuring. Nefroloogia. 2015;20:601–8.

14. Abramson JL, Jurkovitz CT, Vaccarino V, Weintraub WS, McClellan W. Krooniline neeruhaigus, aneemia ja insult keskealisel kogukonnapõhisel elanikkonnal: ARIC uuring. Kidney Int. 2003;64:610–5.

15. Vlagopoulos PT, Tighiouart H, Weiner DE jt. Aneemia kui südame-veresoonkonna haiguste ja kõigist põhjustest põhjustatud suremuse riskitegur diabeedi korral: kroonilise neeruhaiguse mõju. J Am Soc Nephrol. 2005;16: 403–10.

16. Lee G, Choi S, Kim K jt. Hemoglobiini kontsentratsiooni ja selle muutuse seos kardiovaskulaarse ja kõigi põhjuste suremusega. J Am Heart Assoc. 2018;7:e007723.

17. Kim-Mitsuyama S, Soejima H, Yasuda O jt. Aneemia on kardiovaskulaarsete ja neeruhaiguste sõltumatu riskitegur hästi kontrollitud vererõhuga hüpertensiivsetel ambulatoorsetel patsientidel: ATTEMPT CVD randomiseeritud uuringu alarühma analüüs. Hypertens Res. 2019;42:883–91.

18. Zoppini G, Targher G, Chonchol M jt. Kroonilisest neeruhaigusest sõltumatu aneemia ennustab II tüüpi diabeediga patsientide suremust kõigist põhjustest ja kardiovaskulaarset suremust. Ateroskleroos. 2010;210:575–80.

19. Fishbane S, Spinowitz B. Värskendus aneemia kohta ESRD ja kroonilise neeruhaiguse varasemate etappide kohta: core curriculum 2018. Am J Kidney Dis. 2018;71:423–35.

20. Singh AK, Szczech L, Tang KL jt. Aneemia korrigeerimine epoetiin alfaga kroonilise neeruhaiguse korral. N Engl J Med. 2006;355:2085–98.