Autofagia puudulikkus neurodevelopmentaalsete häirete korral, 3. osa

FIP200 (tuntud ka kui Rb1cc1) on autofagia esilekutsumiseks oluline geen. Guani rühm teatas varem, et FIP200 ammendumine põhjustab NSC-de järkjärgulist kadu ja kahjustab neuronite diferentseerumist hiirte sünnijärgses ajus, mida saab päästa antioksüdandi N-atsetüültsüsteiiniga töötlemisega [58].

Viimaste aastate geeniuuringute pideva süvenemisega on inimestel sügavam arusaam geenide ja mälu seostest. Igaühel meist on teatud määral geneetiline mõju meie mälule.

Mõned inimesed sünnivad suurepäraste mälestustega, samas kui teised võivad kergemini unustada või neil on raskusi mäletamisega. Võtmetegur seisneb meie keha erinevates geenides ja nende avaldumises. Mõnda neist geenidest peetakse "olulisteks geenideks" ja neil on oluline roll meie mälus ja kognitiivsetes võimetes.

Täpsemalt leidsid teadlased, et olulised geenid on olulised tegurid, mis võivad mõjutada meie aju arengut ja funktsiooni. Need geenid võivad mõjutada meie raku funktsiooni erineval viisil, mõjutades meie tunnetust ja käitumist.

Lisaks arvatakse, et olulised geenid muudavad meie sünapse ja kiirendavad aju ainevahetust, suurendavad neuronite arvu ning parandavad mälu ja õppimisvõimet. Seetõttu võivad geeniuuringud aidata meil paremini mõista mälu ja kognitiivse arengu protsesse ning õppimis- ja mäluhäiretega toimetulekut.

Väärib märkimist, et olulised geenid hõivavad inimese genoomis teatud positsioonid. Arvatakse, et need asukohad on kognitiivse ja neuroloogilise arenguga seotud valdkonnad, mis illustreerivad nende geenide tähtsust inimese intelligentsuse ja mälu jaoks.

Seetõttu võime öelda, et olulised geenid on inimese mälu lahutamatu osa ja neil on meie kognitiivses ja intellektuaalses arengus ülioluline roll. Nende geenide paremaks mõistmisel saame parema ülevaate mäluvõimete olemusest, aidates meil uurida, kuidas parandada mälu ja kognitiivseid võimeid. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola omab antioksüdantset, põletikuvastast ja vananemisvastast toimet, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervis. Lisaks võib Cistanche deserticola soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning takistada ka kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Töömälu parandamiseks klõpsake kohe

Hiljuti leidis sama rühm tõendeid selle kohta, et mikrogliia düsregulatsioon aitab kaasa FIP{0}}null-NSC-de FIP200;p53hGFAP 2cKO hiirte neurogeneesi kahjustamisele [59].

Mehhaaniliselt näitab uuring, et FIP200 ablatsioon põhjustab mikrogliia suurenenud infiltratsiooni subventrikulaarsesse tsooni ja sellele järgneva mikrogliia aktivatsiooni FIP200-s; p53hGFAP 2cKO hiired [59].

Mikrogliia infiltratsiooni ja aktiveerimise pärssimine võib nende 2cKO hiirte defektse neurogeneesi päästa [59]. Need leiud näitavad, et FIP200-vahendatud autofagia mängib kriitilist rolli postnataalsete NSC-de neurogeneesi reguleerimisel mikrogliamigratsiooni ja aktivatsiooni kontrollimise kaudu. Lisaks embrüonaalsele neurogeneesile saab täiskasvanute neurogeneesi reguleerida ka autofagiaga [60].

Notchi signaalirajal on oluline roll täiskasvanueas neurogeneesis [61]. Varasemad uuringud on näidanud, et Notchi signaaliülekande aktiveerimine pärsib NSC-de proliferatsiooni ja diferentseerumist täiskasvanu ajus [62, 63].

Rubinszteini rühm teatas hiljuti, et Notch1, plasmamembraani resident retseptor Notchi signaaliülekandes, laguneb autofagia toimel läbi ATG16L1, olulise autofagia valgu [64] Nad näitasid, et ATG16L1 valgu tase vähenes, samas kui Notchi signaalvalkude Notch1, NICD ja Hes1 on ATG16L{10}}hüpomorfsete hiirte ajus oluliselt suurenenud [64]. Nadlisaks näitas NSC-de ja väiksemate kortiplatsaatide diferentseerumise vähenemist ATG16L1-hüpomorfis võrreldes kontrollhiirtega[64]. BrdU märgistust kasutades näitasid nad, et BrdU-positiivsete rakkude arv vähenes ATG16L1-hüpomorfsete hiirte puhul oluliselt võrreldes 9–11 kuu vanuste kontrollidega [64]. Thetulemused näitavad, et ATG16L1-vahendatud autofagia kontrollib nii embrüonaalset kui ka täiskasvanu neurogeneesi, reguleerides valkude lagunemist Notchi signaalirajal.

Forkhead Box O (FOXO) valgud on konserveerunud transkriptsioonifaktorite klass, mis kontrollivad geeniekspressiooniprogramme, mis on seotud mitmete raku signaaliradadega [65]. Varasemad uuringud on teatanud FOXO valkude rollist täiskasvanute NSC homöostaasi ja autofagia induktsiooni reguleerimisel [66–68].

Hiljutine uuring on näidanud, et FOXO3 reguleerib otseselt autofagia rada, et säilitada proteostaas täiskasvanutel NSC-des [69]. Wurst et al. hiljuti teatati, et FOXO1/3/4 tingimuslik väljalülitamine täiskasvanute NSC-des GLAST::CreERT2 abil kahjustab autofagiavoolu nii in vitro kui ka in vivo [70]. FOXO1/3 defitsiit põhjustab täiskasvanute loodud neuronite dendriidi ja lülisamba arengut ning pikaajalist ellujäämise halvenemist [70].

Täiendavad tõendid näitavad, et autofagia indutseerija rapamütsiin mitte ainult ei päästa kahjustatud autofagia voogu NSC-des, vaid muudab ka FOXO1/3/4 puudulikkusega täiskasvanute loodud neuronite dendriidi ja selgroo kahjustatud fenotüüpe[70]. Leiud näitavad, et FOXO valgud reguleerivad neuronaalset morfogeneesi autofagia voo säilitamise kaudu täiskasvanute neurogeneesi ajal.

Autofagia reguleerib presünaptilist ja postsünaptilist arengut ning sünaptilist aktiivsust
Neuronid on postmitootilised rakud, mis säilivad kogu organismi eluea jooksul. Kuid neuronite sünapsid on väga dünaamilised, eriti varases elueas, kuna sünapside kasvav kiirus kogeb esialgset suurenemist ja järgnevat langust enne sünapsi arengu lõplikku stabiliseerumist.

Sünapside arengu käigus saab sünapside omadusi muuta ja ümber kujundada, samas kui uued närviahelad tekivad sellistes tingimustes nagu õppimine ja stress.

Olemasolevad tõendid näitasid, et autofagia mängib rolli sünapsi moodustumisel ja pügamisel – protsessis, mis hõlbustab rikkalike neuronaalsete ühenduste eemaldamist [71]. Lisaks võib autofagia reguleerida ka sünaptilist aktiivsust, mille funktsioon sõltub sünapsi ülekandest ja plastilisusest.

Autofagia reguleerib presünaptilist ja postsünaptilist arengut

Varase arengu ajal on autofagia vajalik tee leidmiseks ja sünaptiliste vesiikulite klastrite moodustamiseks varase sünaptogeneesi ajal [72–74]. Varasemad uuringud näitasid, et autofaagilise karkassvalgu ALFY kadumine põhjustab aksonite juhtimise ebaõnnestumise ja hiire aju arengust väljakasvu [75].

ATG9 närvispetsiifiline ammendumine põhjustab aksonitraktide ebanormaalset arengut hiire aju piirkondades, sealhulgas corpuscallosumis ja eesmises komissioonis [73]. C. elegansinterneuroni puhul kontrollib autofagia presünaptilist koosnemist ja aksonite väljakasvu dünaamikat, mida ruumiliselt reguleeritakse ATG9 ja sünaptiliste vesiikulite kinesiini KIF1A/UNC-104 koordineerimise kaudu [76].

Kooskõlas selle arusaamaga näitas Drosophilainis läbi viidud eelmine uuring, et Atg1 (ULK1 ortoloog S. cerevisiae's) mutant põhjustab neuromuskulaarse ristmiku (NMJ) pindala vähenemist ja sünapside arvu vähenemist [77].

Metsiktüüpi Atg1 üleekspressioon suurendab aga NMJ-sünaptiliste boutonite arvu autofagiast sõltuval viisil [77]. Postsünaptilises kohas näidati, et autofagia on seotud sünaptilise pruniga. ]. Näiteks näitasid vähenenud Atg7 ekspressiooniga primaarsed hipokampuse neuronikultuurid suurenenud PSD95 tihedust, mis on postsünaptilise arvukuse marker [33] Sarnaseid tulemusi näidati Atg7 knockdowniga hiiremudelites [33].

Teine uuring näitas, et autofaagiapuudulike neuronite NMJ-d näitasid postsünaptilisi voldid ilma presünaptiliste aksoniterminalideta, vastupidiselt neile, mis viitab ebanormaalsele postsünaptilisele pügamisele [78]. Need tulemused näitavad, et basaalautofagia võib mängida olulist rolli spetsiifilises postsünaptilise retseptori lagunemises ja postnataalses selgroo pügamises.

Autofagia reguleerib sünaptilist aktiivsust

Mitmed tõendid näitavad, et autofagia moduleerib neurotransmitterite vabanemist ja neuraalset plastilisust. Marijn Kuijpers et al. leidis hiljuti, et neurotransmissioon ja kaltsiumitundlikkus suurenesid ER-i käibe dereguleerimise tõttu märkimisväärselt hipokampuse primaarsetes ergastavates neuronites Atg5knock-hiirtel [79].

Veelgi enam, eelmises uuringus leiti, et autofagia kadumine dopamiinergilise neuroni-spetsiifilise Atg7knock-out hiire kasutamisega mõjutab oluliselt dopamiini vabanemist ja tagasihaaret [80] Lisaks näitas uuring, et Atg7 DAT::Cre hiirte striataalsetel lõikudel oli eksperimendis suurenenud tsüklilise dopamiini vabanemine. suurenenud presünaptiline taastumine pärast paaris-impulssi stimulatsiooni.

Lisaks vähendas rapamütsiinravi Atg7 DAT::Cre hiirte stiimuli poolt esile kutsutud dopamiini vabanemise lõike [80] Need uuringud annavad tõendeid presünaptilise autofagia rolli kohta neurotransmissiooni reguleerimisel.

Hiljutine uuring näitas, et autofagia reguleerib arenguga seotud sünaptilist plastilisust ja mälu[81]. NMDA retseptorist sõltuv pikaajaline depressioon (NMDAR-LTD) on sünaptilise plastilisuse pikaajaline vorm [82]. NMDAR-LTD indutseerimist vahendab AMPA retseptorite eemaldamine postsünaptilistest membraanidest hilistesse endosoomidesse lagunemiseks [83]. See indutseeritakse neuronite arengu varases staadiumis, samas kui täiskasvanueas kesknärvisüsteemi arengu ajal see oluliselt väheneb.

NMDAR-LTD alareguleerimine täiskasvanutel on mälu kujunemisel füsioloogiliselt oluline. Shen jt. näitas, et autofagiline voog CA1 neuronites vähenes NMDAR-LTD induktsioonifaasis ajutiselt. Autofagia inhibeerimine põhjustas endotsüütide ringlussevõtu vähenemise ja on vajalik AMPA retseptori internaliseerimiseks ja sünaptiliseks depressiooniks hiire CA1 neuronites.

Täiskasvanueas on autofagia ülesreguleeritud, et vähendada LTD indutseeritavust, hoides sellega ära liigse LTD kahjuliku mõju mälu konsolideerimisele[81]. Lisaks Compans et al. leidis, et autofagia on vajalik PSD95 T19-fosforüülitud vormi lagunemiseks NMDAR-LTD induktsioonis, mis käivitab PSD95 ammendumise sünapsitest ja suurendab lõpuks lühiajalist plastilisust, et parandada depressioonis sünapside neuronaalset reageerimisvõimet [84].

Värskeim uuring on näidanud, et mTOR-sõltuva autofagia konstitutiivne indutseerimine päästab NMDAR-LTD ennetamise, mis on põhjustatud CREB ja CRTC1 sünergilise toime katkestamisest. Need on kaks olulist transkriptsioonifaktorit hilise faasi pikaajalise sünaptilise võimendamise jaoks [85]. Need leiud näitavad varem tundmatut. autofagia funktsioonid sünaptilise plastilisuse ja mälu reguleerimisel (joonis 1).

Lõplikud märkused

Kasvavad tõendid on rõhutanud autofagia olulist rolli neurodearengu ja sünaptilise plastilisuse reguleerimisel.

Autofagia muutumine võib põhjustada aju sünapsiini ebanormaalset neuroarengut ja talitlushäireid. Hiljutised inimese geneetilised ja kliinilised uuringud on tuvastanud võtmeautofagiaga seotud geenide kaasasündinud mutatsioonide seose neurodevelopmentaalsete häiretega (tabel 1).

Kuid haiguse autofagia puudulikkuse põhjuslik seos ootab täiendavat selgitust paljude autofagiaga seotud geenidega seotud mitte-autofagia funktsioonide tõttu. Samuti on äärmiselt keeruline käsitleda autofagia spetsiifilist rolli, kuna autofagia funktsiooni on otseselt inimajus raske jälgida. Kuigi näriliste mudelid on väärtuslikud vahendid autofagia katuse lahtilõikamiseks neuroloogilises arengus ja diferentseerumises (nt autofagia geenide deletsiooni projekteerimine kesknärvisüsteemis), märgati autofagiahomoloogiliste geenide võimalikke diferentsiaalseid funktsioone inimese vahel ja see võib raskendada tulemuste tõlgendamist] [{{2}.

Viimases uuringus on tuvastatud retsessiivsed ja funktsiooni kaduvad mutatsioonid mõlemas ATG7 alleelis neuroarenguhäiretega patsientidel viies mitteseotud perekonnas [15]. Vaatamata ATG7 valgu täielikule puudumisele oli ATG7 missense variante kandvate patsientide oodatav eluiga lähenenud [15, 87]. Seevastu hiired, kellel puudub Atg7 geen, surevad varakult postnataalselt.

Andmed näitavad, et inimesed on ATG7 või ATG7-vahendatud autofagia kadumise suhtes palju tolerantsemad. Alternatiivne seletus on see, et rakufunktsioonid, mis suudavad kompenseerida ATG7 funktsiooni kadumist ellujäämisel, on inimestel tugevamad kui närilistel. ATG7-vahendatud autofagia otseseks lahkamiseks närvisüsteemi arenguga mitteinimlastel tuleks tulevastes katsetes kasutada vastavaid mutante kandvaid inimese neuroneid. TheIndutseeritud pluripotentsetest tüvirakkudest (iPSC) saadud inimese neuronid annaksid olulise mudeli mehhanismi uurimiseks, mille kohaselt autofagia puudulikkus põhjustab neurodevelopmentaalseid haigusi, ja terapeutilise strateegia testimiseks, taastades autofagia funktsiooni.

Tänuavaldused

Täname Yue labori ja Lu labori liikmeid nende soovituste eest.

Autorite kaastööd

ZY, JL ja ZD lõid projekti välja. ZD ja XZ otsisid kirjandust ja koostasid käsikirja. ZY, JL, ZD ja XZ redigeerisid ja muutsid käsikirja. Kõik autorid lugesid finantskäsikirja ja kiitsid selle heaks.

Rahastamine

Seda uuringut toetasid Hiina teaduse ja tehnoloogia minister grantMoST-2017YFE0120100, teaduse ja tehnoloogia arendamise fond, Macau SAR (nr 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, Hiina), Macaugrantsi ülikool ( No. MYRG2019-00129-ICMS, Hiina) sai Jia-Hong Lu ning NIH/R01NS060123 ja R01 R01AG072520 Zhenyu Yue.

Andmete ja materjalide kättesaadavus

Ei kohaldata.

Eetiline kinnitus ja nõusolek osaleda

Ei kohaldata.

Nõusolek avaldamiseks

Ei kohaldata.

Konkureerivad huvid

Autorid kinnitavad, et neil puuduvad konkureerivad huvid.

AuthoDetailsls

Hiina meditsiini kvaliteediuuringute riiklik võtmelabor, Hiina meditsiiniteaduste instituut, Macau Ülikool, Macao SAR 999078, Hiina. 2 Neuroloogia osakond, Friedmani ajuinstituut, Icahni meditsiinikool Mount Sinai's, New York, NY 10029, USA. 3 Geriaatria osakond, Xiangya haigla, Central South University, Changsha 410008, Hunan, Hiina.

Viited

1. Nixon RA. Autofagia roll neurodegeneratiivses haiguses. Nat Med.2013;19:983–97.

2. Levine B, Kroemer G. Autofagia geenide bioloogilised funktsioonid: haiguse perspektiiv. Kamber. 2019;176:11–42.

3. Klionsky DJ, Cregg JM, Dunn WA Jr, Emr SD, Sakai Y, Sandoval IV, Sibirny A, Subramani S, Thumm M, Veenhuis M, Ohsumi Y. Ühtne nomenklatuur pärmi autofagiaga seotud geenidele. Dev Cell. 2003;5:539–45.

4. Suzuki H, Kaizuka T, Mizushima N, Noda NN. Atg101Atg13 kompleksi struktuur näitab Atg101 olulisi rolle autofagia initsiatsioonis.Nat Struct Mol Biol. 2015;22:572–80.

5. Egan D, Kim J, Shaw RJ, Guan KL. autofaagiat initsieerivat kinaasi ULK1 reguleerib AMPK ja mTOR vastandlik fosforüülimine. Autofagia.2011;7:643–4.

6. Russell RC, Tian Y, Yuan H, Park HW, Chang YY, Kim J, Kim H, Neufeld TP, Dillin A, Guan KL. ULK1 indutseerib autofagiat, fosforüülides Beclin{2}} ja aktiveerides VPS34 lipiidkinaasi. Nat Cell Biol. 2013;15:741–50.

7. Wold MS, Lim J, Lachance V, Deng Z, Yue Z. ULK1-vahendatud ATG14 fosforüülimine soodustab autofagiat ja on Huntingtoni tõve mudelites kahjustatud. Mol Neurodegener. 2016;11:76.

8. Xie Z, Klionsky DJ. Autofagosoomide moodustumine: tuumamasinate andadaptatsioonid. Nat Cell Biol. 2007;9:1102–9.

9. Mizushima N, Noda T, Yoshimori T, Tanaka Y, Ishii T, George MD, KlionskyDJ, Ohsumi M, Ohsumi Y. Valkude konjugatsioonisüsteem, mis on oluline autofagia jaoks. Loodus. 1998;395:395–8.

10. Ichimura Y, Kirisako T, Takao T, Satomi Y, Shimonishi Y, Ishihara N, Mizush-ima N, Tanida I, Kominami E, Ohsumi M, Noda T, Ohsumi Y. A ubikvitiinilaadne süsteem vahendab valkude lipidatsiooni. Loodus. 2000;408:488–92.

For more information:1950477648nn@gmail.com