Abstraktne: Ringlev osteoprotegeriin (OPG) on kroonilise neeruhaigusega (CKD) tihedalt seotud kardiovaskulaarsete tüsistuste biomarker. Et uurida seost ringleva OPG taseme ja pikaajalise visiidi-visiidini vererõhu varieeruvuse (BPV) vahel dialüüsieelse kroonilise neeruhaigusega patsientidel, uuriti kokku 1855 isikul, kellel oli krooniline neeruhaigus 1. staadiumist kuni dialüüsieelse 5. staadiumini. kohordi analüüsiti. Pikaajaline visiidi-visiidi BPV määrati süstoolse ja diastoolse vererõhu (SBP ja DBP) keskmise tegeliku varieeruvuse (ARV), standardhälbe (SD) ja variatsioonikordaja (CoV) alusel. SBP ARV (korrigeeritud koefitsient 0,143, 95-protsendiline usaldusvahemik 0.021 kuni 0,264) oli märkimisväärselt seotud seerumi OPG tasemega. Kuigi SBP SD ja CoV ei olnud mitme muutujaga lineaarses regressioonianalüüsis märkimisväärselt seotud seerumi OPG tasemega, visualiseeris piiratud kuubiline spline seerumi OPG taseme lineaarset korrelatsiooni kõigi ARV, SD ja CoV-ga. Seos seerumi OPG taseme ja DBP varieeruvuse vahel ei olnud oluline. Alarühmade analüüsid näitasid, et seerumi OPG seos BPV-ga on silmatorkavam isikutel, kelle Charlsoni komorbiidsusindeks on alla 3 või sellega võrdne, ja isikutel, kellel ei ole anamneesis suhkurtõbi. Kokkuvõtteks võib öelda, et tsirkuleeriv OPG tase on potentsiaalselt seotud pikaajalise BPV-ga külastuseni dialüüsieelse kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Asjakohaste uuringute kohaselt on tsistanche traditsiooniline Hiina ravimtaim, mida on sajandeid kasutatud erinevate haiguste raviks. Teaduslikult on tõestatud, et sellel on põletikuvastased, vananemisvastased ja antioksüdantsed omadused. Uuringud on näidanud, et tsistanche on kasulik neeruhaigusega patsientidele. Tistanche toimeained vähendavad teadaolevalt põletikku, parandavad neerufunktsiooni ja taastavad kahjustatud neerurakke. Seega võib cistanche'i integreerimine neeruhaiguste raviplaani pakkuda patsientidele oma seisundi juhtimisel suurt kasu. Cistanche aitab vähendada proteinuuriat, alandab BUN-i ja kreatiniini taset ning vähendab edasise neerukahjustuse riski. Lisaks aitab tsistanche vähendada kolesterooli ja triglütseriidide taset, mis võib olla ohtlik neeruhaigusega patsientidele.

Klõpsake valikul Cistanche Tubulosa Supplement

【Lisateabe saamiseks: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. Sissejuhatus

Vererõhu varieeruvus (BPV) on kardiovaskulaarsete (CV) tulemuste esilekerkiv surrogaat, kuna see ennustab CV-juhtumite riski ja üldpopulatsiooni üldsuremust [1–3], sõltumata keskmisest vererõhust (BP). Kroonilise neeruhaigusega (CKD) patsientide seas seostatakse pikaajalist BPV-visiidi-visiiti ka ebasoodsate CV tulemustega [4]. Lisaks suurendab BPV-visiidi-visiidi korral kroonilise neeruhaiguse tekkeriski hüpertensiivsetel inimestel [5] ja kiirendab neerufunktsiooni langust kroonilise neeruhaigusega patsientidel [6–8]. Eeldusel, et CV sündmused on vähenenud neerufunktsiooniga patsientide peamine surmapõhjus [9], muutub pikaajalise BPV prognoosimine kroonilise neeruhaigusega patsientide ravis üha olulisemaks.

Osteoprotegeriin (OPG) on tuumafaktori kappa-B ligandi (RANKL) [10] retseptori aktivaatori peibutusretseptor, mis kuulub lahustuva tuumorinekroosifaktori superperekonna retseptorite hulka [11]. OPG inhibeerib RANKL-i vahendatud osteoklastide diferentseerumist, samuti küpsete osteoklastide aktivatsiooni ja ellujäämist [11], mängides keskset rolli luude ringluse reguleerimisel. Tsirkuleeriva OPG tase tõuseb aterogeense dieedi alustamisel, samas kui eksogeenne OPG süstimine pärsib veresoonte lupjumist [12–14], mis näitab, et tsirkuleeriv OPG on ateroskleroosi biomarker, kuid mitte vahendaja, mis on samuti tihedalt seotud kroonilise neeruhaigusega. Varasemad uuringud näitasid, et kõrge seerumi OPG tase on seotud kroonilise neeruhaigusega patsientidel koronaararterite lupjumise [15] ja raskusastmega [16]. Sellega seoses on pakutud kõrgenenud tsirkuleeriva OPG taset kardiovaskulaarse [17, 18] ja kõigi põhjuste [19, 20] suremuse ennustajana kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Seerumi OPG tase on lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel positiivselt seotud perifeersete arterite haiguse, arterite jäikuse ja arterite lupjumisega [21–24]. Veelgi enam, neerusiirdamine vähendab tsirkuleeriva OPG taset [25] ja varane siirdamisjärgne tsirkuleeriv OPG tase seerumis ennustab patsiendi pikaajalist elulemust kuni 8 aastat [26], mis viitab ühiselt tsirkuleeriva OPG taseme prognostilisele mõjule patsientidel, kellel on neerupuudulikkus. Sellegipoolest ei ole seos ringleva OPG taseme ja BPV vahel veel kinnitatud, eriti kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Uurisime siin seost ringlevate OPG tasemete ja pikaajalise BPV külastuse vahel dialüüsieelse kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Kasutades ära erinevaid BPV indekseid, uurisime intensiivselt seerumi OPG taseme ja BPV vahelist lineaarset korrelatsiooni. Samuti viisime läbi alarühmade analüüse, et selgitada välja, kas seerumi OPG taseme seost BPV-ga muutis kliiniline kontekst.

2. Materjalid ja meetodid

2.1. Uuringu ülesehitus

Korea kohordiuuring kroonilise neeruhaigusega patsientide tulemuste kohta (KNOW-CKD) on üleriigiline prospektiivne kohordiuuring, mis hõlmab 9 Korea kolmanda taseme haiglat [27]. Uuringusse kaasati Korea kroonilise neeruhaigusega patsiendid 1. staadiumist kuni dialüüsieelse faasini 5, kes andsid vabatahtlikult teadliku nõusoleku. Uuring viidi läbi Helsingi deklaratsiooni põhimõtetel ning uuringuprotokolli kiitsid heaks osalevate keskuste institutsionaalsed hindamisnõukogud. Kokku jälgiti pikisuunas 2238 isikut. (Joonis 1). Pärast nende väljajätmist, kellel puudus BP algtaseme mõõtmine, need, kellel oli mitu vererõhu mõõtmist jälgimisperioodi jooksul vähem kui kolm korda, ja need, kellel puudus seerumi OPG taseme algtaseme mõõtmine, kaasati analüüsidesse lõpuks kokku 1855 katsealust. Jälgimisperioodi keskmine kestus oli 6,124 aastat.

2.2. Andmete kogumine osalejatelt

Demograafiline teave koguti kõigilt sobivatelt osalejatelt, sealhulgas vanus, sugu, kaasuvad haigused ja ravi ajalugu (angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitor / angiotensiin II retseptori blokaatorid (ACEi / ARB-d), diureetikumid, antihüpertensiivsete ravimite koguarv, statiinid). Koolitatud töötajad mõõtsid uuringus osalejate pikkust ja kaalu. Kehamassiindeks (BMI) arvutati kaalu jagamisel pikkuse ruuduga. Veeniproovid koguti pärast üleöö paastumist hemoglobiini, albumiini, üldkolesterooli, madala tihedusega lipoproteiini kolesterooli (LDL-C), kõrge tihedusega lipoproteiini kolesterooli (HDL-C), triglütseriidide (TG), tühja kõhuga glükoosi, kõrge tundlikkusega C määramiseks. -reaktiivne valk (hs-CRP), 25-hüdroksüvitamiin D (25(OH)-vitamiin D) ja kreatiniini tase algtasemel. Hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) arvutati kroonilise neeruhaiguse epidemioloogia koostöö (CKD-EPI) võrrandi [28] abil. Uriini albumiini ja kreatiniini suhet mõõdeti juhuslike, eelistatavalt teise tühjenemise punkt uriiniproovides. Samuti määrati 24-tunnine valgu eritumine uriinist.

2.3. Seerumi OPG kontsentratsiooni mõõtmine

Seerumi OPG taset mõõdeti kesklaboris (Lab Genomics, Seongnam, Korea) ensüümiga seotud immunosorbentanalüüsi komplekti (BioVendor R&D, Brno, Tšehhi Vabariik) abil [29]. Testisisesed variatsioonide koefitsiendid olid<4.9% and inter-assay coefficients of variations were <9.0%. Mean values of the duplicated assay were used for reporting results.

2.4. Pikaajalise külastusest külastuseni BPV määramine

Vererõhku mõõdeti elektroonilise sfügmomanomeetriga pärast 5-minutilist istumisaega, 0, 6 ja 12 kuud ning seejärel igal aastal kuni 8 aasta jooksul. Pikaajaline visiidi-visiidi BPV määrati süstoolse ja diastoolse BP (SBP ja DBP) keskmise tegeliku varieeruvuse (ARV), standardhälbe (SD) ja variatsioonikoefitsiendi (CoV) põhjal külastuste lõikes. Uuringus osalejate BP mõõtmiste keskmine arv oli 7 korda.

2.5. Õpitulemused

Analüüsiti SBP ja DBP ARV (mmHg), SD (mmHg) ja CoV muutusi seerumi OPG taseme järgi (pmol/L). Esmases analüüsis kasutati SBP ARV-d, kuna selle korrelatsioon seerumi OPG tasemega oli tugevaim (Pearson r {{0}},195, p < 0,001), samas kui teisi kasutati sekundaarsetes analüüsides.

2.6. Statistiline analüüs

Pidevad muutujad väljendati keskmisena ± standardhälbe või mediaanina [kvartiilidevaheline vahemik]. Kategoorilisi muutujaid väljendati osalejate arvu ja protsendina. Kirjeldavate analüüside jaoks kasutati pidevate ja kategooriliste variatsioonide jaoks vastavalt Studenti t-testi või ühesuunalist dispersioonanalüüsi ja χ2-testi. Katsealused, kellel puudusid andmed, jäeti edasistest analüüsidest välja. Seerumi OPG taseme ja BPV vahelise seose määratlemiseks kasutati mitme muutujaga lineaarset regressioonianalüüsi. Mudelid kohandati vanuse, soo, Charlsoni kaasuvate haiguste indeksi, suitsetamisajaloo, KMI, SBP, DBP, ravimite (ACEi/ARB, diureetikumide kasutamine, antihüpertensiivsete ravimite arvu, statiinide), hemoglobiini, albumiini, HDL-C, tühja kõhuga glükoosi, 25(OH) D-vitamiin, hs-CRP tase, eGFR ja 24 h uriini valk. Mitme muutujaga lineaarse regressioonimudelite tulemused esitati beetakoefitsiendi ja 95 protsendi CI-dena. Seerumi OPG taseme kui pideva muutuja ja BPV indeksite kohandatud beetakoefitsientide vahelise seose visualiseerimiseks kasutati piiratud kuupseid splaine. Kahepoolsed p väärtused<0.05 were considered statistically significant. Statistical analysis was performed using SPSS for Windows version 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA) and R (version 4.1.1; R Project for Statistical Computing, Vienna, Austria).

3. Tulemused

3.1. Algtaseme omadused

Algtaseme karakteristikute käsitlemiseks jagati uuringus osalejad seerumi OPG taseme järgi kvartiiliks (tabel 1). Keskmine vanus oli madalaim ja kõrgeim vastavalt 1. (Q1) ja 4. (Q4) kvartiilis. Vastupidi, meessoost seksi sagedus oli kõrgeim I kvartalis. Enamik I kvartali uuritavaid (94,8 protsenti) kuulus Charlsoni kaubaindeksisse Less kui 3 või sellega võrdne, samas kui Charlsoni kaubaindeksiga 4 või suurem oli nende isikute sagedus neljandas kvartalis suhteliselt kõrgem. Varasema DM-i ja koronaartõvega katsealuste esinemissagedus oli neljandas kvartalis oluliselt kõrgem, samas kui arütmia ja pideva suitsetamise esinemissageduses kvartiilrühmade vahel olulist erinevust ei olnud. DM-iga patsientide osakaal suurenes seerumi OPG taseme tõustes, samas kui glomerulonefriidi või polütsüstilise neeruhaigusega isikute osakaal vähenes, kui seerumi OPG suurenes. Kuigi ACEi/ARB kasutamise sagedus rühmade lõikes oluliselt ei erinenud, täheldati neljandas kvartalis sagedamini diureetikumide, vähemalt kolme antihüpertensiivse ravimi ja statiiniravi kasutamist. Ka KMI ei erinenud rühmade vahel oluliselt. SBP suureneb järk-järgult Q1-lt Q4-le, samas kui DBP ei näidanud, hoolimata rühmade olulisest erinevusest, selget korrelatsiooni seerumi OPG tasemega. Hemoglobiini ja albumiini tase oli kõrgeim ja madalaim vastavalt Q1 ja Q4. Üldkolesterooli, LDL-C ja TG tase oli kõrgeim neljandas kvartalis, samas kui HDL-C tase oli madalaim neljandas kvartalis. Tühja kõhu glükoosi ja hs-CRP tase oli kõrgeim Q4-s, samas kui 25(OH) D-vitamiini tase oli madalaim Q4-s. Nii proteinuuria 24 tunni uriinis kui ka albumiini ja kreatiniini suhe uriinipunktis olid kõrgeimad neljandas kvartalis. eGFR oli ka IV kvartalis oluliselt madalam. Seega täheldati neljandas kvartalis sagedamini kroonilise neeruhaiguse kaugelearenenud staadiumiga isikuid. Kokkuvõttes seostati kõrge seerumi OPG tase kroonilise neeruhaigusega patsientidel kahjulike kliiniliste tunnustega.

3.2. Seerumi OPG taseme seos BPV-ga kroonilise neeruhaigusega patsientidel

SBP varieeruvuse võrdlemiseks kvartiilrühma vahel seerumi OPG taseme järgi viidi läbi ühesuunaline dispersioonanalüüs (joonis 2). Kõik SBP ARV, SD ja CoV suurenesid märkimisväärselt, kui seerumi OPG suurenes. DBP ARV ja CoV olid samuti kõrgeimad neljandas kvartalis (joonis S1). Seerumi OPG taseme ja süstoolse BPV vahelise sõltumatu seose määramiseks analüüsiti mitme muutujaga lineaarse regressiooni mudeleid (tabel 2). Kõigi katsealuste analüüsides oli SBP ARV (korrigeeritud koefitsient 0,143, 95 protsendi usaldusvahemik (CI) 0.{{10}}21 kuni {{21} }.264, p=0.021) oli märkimisväärselt seotud seerumi OPG tasemega. Seos seerumi OPG taseme ja DBP varieeruvuse vahel ei olnud oluline (tabel S1), sõltumata BPV indeksitest. Seerumi OPG taseme ja SBP varieeruvuse vahelise seose visualiseerimiseks konstrueeriti piiratud kuupjooned, mis näitasid ranget lineaarset korrelatsiooni seerumi OPG taseme ja SBP ARV vahel (joonis 3). Kuigi SD (kohandatud koefitsient 0.074, 95 protsenti CI -0,018 kuni 0,165, p=0.113) või SBP CoV (korrigeeritud koefitsient 0.{101} {26}}, 95 protsenti CI 0.000 kuni 0.000, p=0.203) ei olnud mitme muutujaga lineaarse regressioonimudeli korral oluliselt seotud seerumi OPG tasemega (tabel 2). ), näitasid piiratud kuupkujulised splainid lineaarset korrelatsiooni (joonis S2).

3.3. Tundlikkuse analüüs

Oma leidude põhjendamiseks viisime läbi tundlikkusanalüüsid, jättes välja 1. staadiumis kroonilise neeruhaigusega (n=312) isikud, keda peetakse normaalsele neerufunktsioonile lähedaseks (tabel 3). Mitmemõõtmelised lineaarsed regressioonianalüüsid näitasid, et seerumi OPG tase oli tugevalt ja märkimisväärselt seotud SBP ARV-ga (kohandatud koefitsient 0,143, 95 protsenti CI 0).008 kuni 0.277, lk {{10}}.038). Lisaks sellele, et välistada need, kellel on harvema BP mõõtmise tõttu võimalik ülemäärase BPV risk, kaasasime ainult need katsealused, kellel oli vererõhu mõõtmine vähemalt 5 korda (n=1502), ning analüüsisime seerumi OPG taseme seost ja BPV. Vaatamata analüüsitavate isikute arvu vähenemisele oli seerumi OPG tase tugevalt ja märkimisväärselt seotud SD-ga (kohandatud koefitsient 0,149, 95 protsenti CI 0).034 kuni {{37} }.264, p=0.011) ja CoV (korrigeeritud koefitsient 0.001, 95 protsenti CI 0 .000 kuni 0.002, p=0,025), kuid mitte ARV-ga (kohandatud koefitsient 0,096, 95 protsenti CI -0,022 kuni 0,264, p=0,096), SBP-st (tabel S2). Katsealustel, kellel mõõdeti vererõhku vähemalt 5 korda, ei olnud seerumi OPG tase oluliselt seotud ühegi ARV-ga (kohandatud koefitsient 0,071, 95 protsenti CI -0,036 kuni 0,178, p=0,196) , SD (korrigeeritud koefitsient 0,072, 95 protsenti CI -0,010 kuni 0,155, p=0,086) ja CoV (kohandatud koefitsient 0,001, 95 protsenti CI 0,{65}} kuni 0,002, p=0.055) DBP-st (tabel S3). Üldiselt kinnitasid tundlikkuse analüüsid, et seerumi OPG tase on dialüüsieelse kroonilise neeruhaigusega patsientidel märkimisväärselt seotud BPV-ga.

3.4. Alarühma analüüs

Et uurida, kas seerumi OPG taseme seost BPV-ga muudab kliiniline kontekst, viisime läbi alarühmade analüüsid. Alarühmad kihistati vanuse järgi (<60 or ≥60 years), gender (male or female), Charlson comorbidity index (≤3 or ≥4), BMI (<23 or ≥23 kg/m2 ), history of DM (without or with), eGFR (≥45 or <45 mL/min/1.73m2 ), 24 h  urine protein (<200 or ≥200 mg/g). Although the association between serum OPG level and ARV of SBP was not significantly modified in any subgroups (Table 4), the association of serum OPG level with SD (Table 5) and CoV of SBP (Table S4) was significantly modified by Charlson comorbidity index and history of DM, suggesting that the association of serum OPG with BPV is more prominent in the subjects with Charlson comorbidity index ≤3 and in the subjects without a history of DM. The association between serum OPG level and ARV, SD, or CoV of DBP was not significantly modified in any subgroups (Tables S5–S7).

4. Arutelu

Käesolevas uuringus leidsime dialüüsieelse kroonilise neeruhaigusega patsientidel märkimisväärse seose ringleva OPG taseme ja pikaajalise BPV-külastuse vahel. Seos ringleva OPG taseme ja BPV vahel oli eriti silmatorkav isikutel, kelle Charlsoni komorbiidsuse indeks oli alla 3 või sellega võrdne, ja isikutel, kellel ei olnud anamneesis DM.

Varem on teatatud seerumi OPG taseme tõusust vähenenud eGFR-iga isikutel [30]. Vaatamata arutelule tsirkuleeriva OPG rolli üle aterosklerootilises haiguses [31], teatas eksperimentaalne uuring, et eksogeenne OPG-ravi põhjustab endoteeli ja veresoonte silerakkude düsfunktsiooni, soodustades reaktiivsete hapnikuliikide tootmist, mis võib põhjustada veresoonte kahjustamist sellistes tingimustes nagu. Hüpertensioonina [32] viitab OPG-knockout hiirte fenotüüp lõpuks tsirkuleerivale OPG-le kui ateroskleroosi biomarkerile, mitte vahendajale, kuna OPG-puudulikkusega hiirtel areneb varakult arteriaalne lupjumine [33]. Selles kontekstis on soovitatud kõrge seerumi OPG taseme seost koronaararterite lupjumisega [15, 16] ning kroonilise neeruhaigusega patsientide kardiovaskulaarse [17, 18] ja mis tahes põhjusega suremusega [19, 20]. Selles uuringus esitatud seos seerumi OPG taseme ja pikaajalise visiidi-külastuseni BPV vahel toob esile tsirkuleeriva OPG uudse rolli biomarkerina, mis ennustab CV sündmuste asendust. Täiendavalt tuleks selgitada, kas seos kehtib ka üldpopulatsioonis või lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel.

Me ei suutnud esitada täpset mehhanismi tsirkuleeriva OPG taseme ja BPV vahelise seose kohta, kuigi võimalik seletus on arteriaalse jäikuse poolt vahendatud mõju. Tõendid näitavad, et seerumi OPG tase on seotud veresoonte lupjumise ja arterite jäikusega ning koronaararterite lupjumisega [10, 34, 35]. Kuna arteriaalne jäikus korreleerub oluliselt BPV suurenemisega [36], siis oletatakse, et arteriaalne jäikus võib vahendada seost ringleva OPG taseme ja BPV vahel.

Visiit-visiidi BPV hindamise meetodid on erinevad. SD on suhteliselt lihtsam ja tõenäoliselt praktilisem, kuid kipub korreleeruma vererõhu mõõtmise keskmisega. Seetõttu on külastusest külastuseni BPV määramiseks kasutatud ka CoV-d, mis arvutatakse keskmise väärtuse jagamisel SD-ga [37]. ARV, mis on defineeritud kui järjestikuste mõõtmiste absoluutsete erinevuste keskmine, on aegridade varieeruvuse usaldusväärsem ja tundlikum esitus, hoolimata suhteliselt madalast diskreetimissagedusest kui SD [38], mis on põhjus, miks ARV-d kasutati esmase mõõtmisena. analüüs käesolevas uuringus. Teine BPV indeks on keskmisest sõltumatu variatsioon (VIM), mis arvutatakse mittelineaarse regressiooni põhjal [39]. Kuigi VIM-i peetakse BP varieeruvuse paremaks indeksiks kui teised indeksid, kuna VIM-i ei seostata keskmise vererõhuga. Kuid VIM-i selles uuringus ei hinnatud, kuna VIM-i ja teiste BPV-indeksite (SD, CoV ja ARV) vahel on oluline erinevus ning kuna see on kliinilisest vaatenurgast vähem praktiline [37].

Sellel uuringul on mitmeid piiranguid. Esiteks ei analüüsinud me, kas põhjuslikku seost kõrge ringleva OPG ja varem teadaolevate kahjulike CV tulemuste vahel vahendab kõrge BPV. Teiseks, vaatamata suure tsirkulatsiooniga OPG selgele seosele BPV-ga, tuleks täpset mehhanismi täiendavalt käsitleda. Kolmandaks, kuigi tulemused näitavad sõltumatut seost seerumi OPG taseme ja BPV vahel, ei saa siiski välistada võimalust, et muud tegurid peale BPV võivad seerumi OPG taset mõjutada, kuna algtaseme omadused erinesid seerumi OPG tasemest silmatorkavalt. Neljandaks, kuna selles kohortuuringus osalesid ainult etnilised korealased, on vaja ettevaatusabinõusid käesoleva uuringu andmete ekstrapoleerimiseks teistele populatsioonidele.

5. Kokkuvõtted

Kokkuvõtteks teatame potentsiaalsest seosest ringleva OPG taseme ja pikaajalise BPV külastuse vahel dialüüsieelse kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Seos ringleva OPG taseme ja BPV vahel on eriti silmatorkav isikutel, kelle Charlsoni komorbiidsuse indeks on väiksem kui 3 või sellega võrdne, ja isikutel, kellel pole anamneesis DM.

Täiendavad materjalid:Järgmised on veebis saadaval aadressil https://www.mdpi.com/article/ 10.3390/jcm11010178/s1, joonis S1: seerumi OPG piiratud kuupne spline SD ja SBP CoV korral, tabel S1: seerumi OPG mitme muutujaga lineaarne regressioonanalüüs tase (pmol/l) DBPV jaoks, tabel S2: seerumi OPG taseme (pmol/l) mitme muutujaga lineaarne regressioonianalüüs SBPV jaoks isikutel, kelle vererõhku mõõdeti jälgimisperioodide jooksul vähemalt 5 korda, tabel S3: mitme muutujaga lineaarne analüüs. seerumi OPG taseme (pmol/l) regressioonianalüüsid DBPV suhtes isikutel, kelle vererõhku mõõdeti jälgimisperioodide jooksul vähemalt 5 korda, tabel S4: seerumi OPG taseme (pmol/l) mitme muutujaga lineaarne regressioonanalüüs ARV jaoks SBP erinevates alarühmades, tabel S5: seerumi OPG taseme (pmol/l) mitme muutujaga lineaarne regressioonianalüüs SBP CoV kohta erinevates alarühmades, tabel S6: seerumi OPG taseme (pmol/l) mitme muutujaga lineaarne regressioonianalüüs ARV kohta DBP erinevates alarühmades.

Autori kaastööd:Kontseptualiseerimine, SHS; metoodika, SHS, TRO ja HSC; valideerimine, CSK; formaalne analüüs, SHS; ressursid, K.-HO, JL, YKO, JYJ ja KHC; kirjutamine – algse eelnõu ettevalmistamine, SHS; kirjutamine – läbivaatamine ja toimetamine, SHS; visualiseerimine, SHS; järelevalve, EHB ja SWK; projektihaldus, SKM ja SWK; rahastamise omandamine, K.-HO, HSC ja SWK Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine:Seda tööd toetas uurimisprogramm, mida rahastasid Korea haiguste tõrje ja ennetamise keskused (toetuse numbrid 2011E3300300, 2012E3301100, 2013E3301600, 2013E3301601, 2013E3301601, 2013E33206102, 3320610 00201, 2016E3300202 ja 2019E320100) ning Korea riikliku uurimisfondi poolt ( NRF), mida rahastab Korea valitsus (MSIT) (NRF-2019R1A2C2086276).

Institutsioonilise ülevaatenõukogu avaldus:Uuringuprotokolli kiitis heaks iga osaleva kliinilise keskuse (Souli riiklik ülikoolihaigla (1104-089-359), Souli riiklik ülikooli Bundangi haigla (B-1106/129–008), Yonsei ülikooli lahkumishaigla. (4-2011-0163), Kangbuk Sam-sungi meditsiinikeskus (2011-01-076), Souli St. Mary haigla (KC11OIMI0441), Gili haigla (GIRBA2553), Eulji üldhaigla (201105-01), Chonnam National Ülikooli haigla (CNUH-2011-092) ja Busan Paiki haigla (11-091)).

Teadliku nõusoleku avaldus:Kõigilt uuringusse kaasatud isikutelt saadi teadlik nõusolek.

Andmete kättesaadavuse avaldus:Selle artikli järeldusi toetavad algandmed teevad autorid ilma liigsete reservatsioonideta kättesaadavaks.

Tänuavaldused:KNOW-CKD: uuringurühma kliinilised keskused. Souli riiklik ülikool, Curie Ahn, Kook-Hwan Oh, Dong Wan Chae, Ho Jun Chin, Hayne Cho Park, Seungmi Lee, Hyun Hwa Jang ja Hyun Jin Cho. Yonsei ülikool, Severance'i haigla, Kyu Hun Choi, Seung Hyeok Han, Tae Hyun Yoo ja Mi Hyun Yu. Kangbuk Samsungi meditsiinikeskus, Kyubeck Lee ja Sooyeon Jin. Korea katoliku ülikool, Souli St. Mary haigla, Yong-Soo Kim ja Sol Ji Kim. Gachoni ülikool, Gili haigla, Wookyung Chung, Youkyoung Jang ja Ji Hye Park. Eulji ülikool, Eulji üldhaigla. Young-Hwan Hwang, Su-Ah Sung ja Jeong Ok So. Chonnam University, Soo Wan Kim ja Ji Seon Lee. Inje ülikool, Pusan ​​Paik haigla, Yeong Hoon Kim, Sun Woo Kang ja Yun Jin Kim. Epidemioloogia ja biostatistika. Ennetava meditsiini osakond, Souli Riiklik Meditsiinikolledž, Byung-Joo Park, Sue Kyung Park ja Juyeon Lee. Koordineerimiskeskus. Meditsiiniuuringute koostöökeskus, Souli riiklik ülikoolihaigla ja Souli riikliku ülikooli meditsiinikolledž, Joongyub Lee, Dayeon Nam, Soohee Kang ja Heejung Ahn. Central Laboratory, Donghee Seo, Lab Genomics, Korea ja Dae Yeon Cho, Lab Genomics, Korea. Biopank. Korea Biobank, Korea haiguste tõrje ja ennetamise keskused, Osong, Korea. Korea haiguste tõrje ja ennetamise keskus, Dukhyoung Lee, Hyekyung Park (projektiametnik), Eunkyeong Jung (projektiametnik), Suyeon Jeong, Eunmi Ahn ja Sil-Hea Sung.

Viited

1. Eguchi, K.; Hoshide, S.; Schwartz, JE; Shimada, K.; Kario, K. Visiit-to-visit ja ambulatoorne vererõhu varieeruvus kui kardiovaskulaarsete sündmuste ennustajad hüpertensiooniga patsientidel. Olen. J. Hüpertensioon. 2012, 25, 962–968. [CrossRef] [PubMed]

2. Muntner, P.; Shimbo, D.; Tonelli, M.; Reynolds, K.; Arnett, DK; Oparil, S. Süstoolse vererõhu külastusest külastuse varieeruvuse ja üldpopulatsiooni kõigi põhjuste suremuse vaheline seos: NHANES III, 1988–1994 järeldused. Hüpertensioon 2011, 57, 160–166. [CrossRef] [PubMed]

3. Suchy-Dicey, AM; Wallace, ER; Mitchell, SV; Aguilar, M.; Gottesman, RF; Riis, K.; Kronmal, R.; Psaty, BM; Longstreth, WT, Jr. Vererõhu varieeruvus ja igasuguste põhjuste suremuse, juhtunud müokardiinfarkti ja insuldi risk kardiovaskulaarse tervise uuringus. Olen. J. Hüpertensioon. 2013, 26, 1210–1217. [CrossRef] [PubMed]

4. Mallamaci, F.; Minutolo, R.; Leonardis, D.; D'Arrigo, G.; Tripepi, G.; Rapisarda, F.; Cicchetti, T.; Maimone, I.; Enia, G.; Postorino, M.; et al. Pikaajaline vererõhu varieeruvus kontorisse visiidi juurde suurendab kroonilise neeruhaigusega patsientidel kardiovaskulaarsete tagajärgede riski. Kidney Int. 2013, 84, 381–389. [CrossRef] [PubMed]

5. Li, Y.; Li, D.; Song, Y.; Gao, L.; Fan, F.; Wang, B.; Liang, M.; Wang, G.; Li, J.; Zhang, Y.; et al. Vererõhu varieeruvus külastuse vahel ja kroonilise neeruhaiguse areng ravitud üldhüpertensiivsetel patsientidel. Nephrol. Helista. Siirdamine. 2020, 35, 1739–1746. [CrossRef] [PubMed]

6. Whittle, J.; Lynch, AI; Tanner, RM; Simpson, LM; Davis, BR; Rahman, M.; Whelton, PK; Oparil, S.; Muntner, P. Vererõhu ja kroonilise neeruhaiguse tulemuste varieeruvus külastusest külastuseni: ALLHATi tulemused. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2016, 11, 471–480. [CrossRef] [PubMed]

7. Yokota, K.; Fukuda, M.; Matsui, Y.; Hoshide, S.; Shimada, K.; Kario, K. Vererõhu visiidi-visiidi varieeruvuse mõju neerufunktsiooni halvenemisele mittediabeetilise kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Hüpertensioon. Res. 2013, 36, 151–157. [CrossRef] [PubMed]

8. Yokota, K.; Fukuda, M.; Matsui, Y.; Kario, K.; Kimura, K. Vererõhu ja neerufunktsiooni languse varieeruvus külastusest külastuseni diabeetilise kroonilise neeruhaigusega patsientidel. J. Clin. Hüpertensioon. 2014, 16, 362–366. [CrossRef]

9. Thompson, S.; James, M.; Wiebe, N.; Hemmelgarn, B.; Manns, B.; Klarenbach, S.; Tonelli, M.; Alberta neeruhaigus, N. Vähenenud neerufunktsiooniga patsientide surmapõhjus. J. Am. Soc. Nephrol. 2015, 26, 2504–2511. [CrossRef]

10. Montañez-Barragán, A.; Gómez-Barrera, I.; Sanchez-Niño, MD; Ucero, AC; González-Espinoza, L.; Ortiz, A. Osteoprotegeriin ja neeruhaigus. J. Nephrol. 2014, 27, 607–617. [CrossRef]

11. Simonet, WS; Lacey, DL; Dunstan, CR; Kelley, M.; Chang, MS; Lüthy, R.; Nguyen, peakorter; Puidust, S.; Bennett, L.; Boone, T.; et al. Osteoprotegeriin: uudne sekreteeritav valk, mis osaleb luutiheduse reguleerimises. Cell 1997, 89, 309–319. [CrossRef]

12. Morony, S.; Tintut, Y.; Zhang, Z.; Cattley, RC; Van, G.; Dwyer, D.; Stolina, M.; Kostenuik, PJ; Demer, LL Osteoprotegeriin pärsib veresoonte lupjumist, mõjutamata vanemate (-/-) hiirte ateroskleroosi. Tiraaž 2008, 117, 411–420. [CrossRef]

13. Bennett, BJ; Scatena, M.; Kirk, EA; Rattazzi, M.; Varon, RM; Averill, M.; Schwartz, SM; Giachelli, CM; Rosenfeld, ME Osteoprotegeriini inaktiveerimine kiirendab kaugelearenenud aterosklerootilise kahjustuse progresseerumist ja kaltsifikatsiooni vanematel ApoE-/- hiirtel. Arterioskleer. Tromb. Vasc. Biol. 2006, 26, 2117–2124. [CrossRef]

14. Weiss, RM; Lund, DD; Chu, Y.; Brooks, RM; Zimmerman, KA; El Accaoui, R.; Davis, MK; Hajj, perearst; Zimmerman, MB; Heistad, DD Osteoprotegeriin pärsib aordiklapi lupjumist ja säilitab klapi funktsiooni hüperkolesteroleemilistel hiirtel. PLoS ONE 2013, 8, e65201. [CrossRef]

15. Morena, M.; Dupuy, AM; Jaussent, I.; Vernhet, H.; Gahide, G.; Klouche, K.; Bargnoux, AS; Delcourt, C.; Canaud, B.; Cristol, JP Plasma osteoprotegeriini taseme piirväärtus võib ennustada koronaararterite lupjumise esinemist kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Nephrol. Helista. Siirdamine. 2009, 24, 3389–3397. [CrossRef]

16. Mikami, S.; Hamano, T.; Fujii, N.; Nagasawa, Y.; Isaka, Y.; Moriyama, T.; Matsuhisa, M.; Ito, T.; Imai, E.; Hori, M. Seerumi osteoprotegeriin kui pärgarterite lupjumise skoori skriinimisvahend diabeetikutel, dialüüsieelsetel patsientidel. Hüpertensioon. Res. 2008, 31, 1163–1170. [CrossRef]

17. Marques, GL; Hayashi, S.; Bjalmark, A.; Larsson, M.; Riella, M.; Olandoski, M.; Lindholm, B.; Nascimento, MM Osteoprotegeriin on kardiovaskulaarse suremuse marker patsientidel, kellel on kroonilise neeruhaiguse staadium 3-5. Sci. Vabariik 2021, 11, 2473. [CrossRef]

18. Huang, QX; Li, JB; Huang, N.; Huang, XW; Li, YL; Huang, FX Osteoprotegeriini suurenenud kontsentratsioon ennustab kroonilise neeruhaigusega patsientide kardiovaskulaarse suremuse riski suurenemist: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. Neerude vererõhk. Res. 2020, 45, 565–575. [CrossRef]

19. Kami ´nska, J.; Stopi ´nski, M.; Mucha, K.; Pac, M.; Goł ˛ebiowski, M.; Niewczas, MA; P ˛aczek, L.; Foroncewicz, B. Ringlev osteoprotegeriin kroonilise neeruhaiguse ja kõigi põhjuste suremuse korral. Int. J. Gen. Med. 2021, 14, 2413–2420. [CrossRef]

20. Huang, QX; Li, JB; Huang, XW; Jiang, LP; Huang, L.; An, HW; Yang, WQ; Pang, J.; Li, YL; Huang, FX tsirkuleerivad osteoprotegeriini tasemed ennustavad sõltumatult kroonilise neeruhaigusega patsientide suremust kõigist põhjustest: metaanalüüs. Int. J. Med. Sci. 2019, 16, 1328–1337. [CrossRef]

21. Lin, WC; Tsai, JP; Lai, YH; Lin, YL; Kuo, CH; Wang, CH; Hsu, BG Seerumi osteoprotegeriini tase on peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel perifeersete arterite haigusega positiivselt seotud. Ren. Ebaõnnestumine. 2020, 42, 131–136. [CrossRef]

22. Hou, JS; Lin, YL; Wang, CH; Lai, YH; Kuo, CH; Subeq, YM; Hsu, BG Seerumi osteoprotegeriin on tsentraalse arteriaalse jäikuse sõltumatu marker, mida hinnati unearteri-reieluu pulsilaine kiiruse järgi hemodialüüsi saavatel patsientidel: ristlõike uuring. BMC Nephrol. 2019, 20, 184. [CrossRef]

23. Csiky, B.; Sági, B.; Peti, A.; Lakatos, O.; Prémusz, V.; Sulyok, E. Osteokaltsiini, osteoprotegeriini ja osteopontiini mõju arteriaalsele jäikusele kroonilise neerupuudulikkusega patsientidel hemodialüüsil. Neerude vererõhk. Res. 2017, 42, 1312–1321. [CrossRef]

24. Avila, M.; Mora, C.; Prado, MDC; Zavala, M.; Paniagua, R. Osteoprotegeriin on peritoneaaldialüüsipatsientide arteriaalse lupjumise progresseerumise tugevaim ennustaja. Olen. J. Nephrol. 2017, 46, 39–46. [CrossRef]

25. Bargnoux, AS; Dupuy, AM; Garrigue, V.; Deleuze, S.; Cristol, JP; Mourad, G. Neeru siirdamine vähendab osteoprotegeriini taset. Siirdamine. Proc. 2006, 38, 2317–2318. [CrossRef]

26. Hjelmesaeth, J.; Ueland, T.; Flyvbjerg, A.; Bollerslev, J.; Leivestad, T.; Jenssen, T.; Hansen, TK; Thiel, S.; Sagedal, S.; Røislien, J.; et al. Varajane siirdamisjärgne seerumi osteoprotegeriini tase ennustab neerutransplantaadiga patsientide pikaajalist (8- aastat) ellujäämist ja kardiovaskulaarset surma. J. Am. Soc. Nephrol. 2006, 17, 1746–1754. [CrossRef]

27. Oh, KH; Park, SK; Park, HC; Chin, HJ; Chae, DW; Choi, KH; Han, SH; Joo, TH; Lee, K.; Kim, YS; et al. KNOW-CKD (Korea kohordiuuring kroonilise neeruhaigusega patsientide tulemuste kohta): disain ja meetodid. BMC Nephrol. 2014, 15, 80. [CrossRef]

28. Levey, AS; Stevens, LA; Schmid, CH; Zhang, YL; Castro, AF, 3.; Feldman, HI; Kusek, JW; Eggers, P.; Van Lente, F.; Greene, T.; et al. Uus võrrand glomerulaarfiltratsiooni kiiruse hindamiseks. Ann. Intern. Med. 2009, 150, 604–612. [CrossRef] [PubMed]

29. Kim, CS; Bae, EH; Ma, SK; Han, SH; Choi, KH; Lee, J.; Chae, DW; Oh, KH; Ahn, C.; Kim, SW; et al. Seerumi osteoprotegeriini tasemete seos luuhõrenemisega kroonilise neeruhaiguse korral: KNOW-CKD uuringu ülevaated. PLoS ONE 2016, 11, e0166792. [CrossRef] [PubMed]

30. Rymarz, A.; Romejko, K.; Matyjek, A.; Bartoszewicz, Z.; Niemczyk, S. Seerumi osteoprotegeriin on metaboolsete tüsistuste sõltumatu marker mittedialüüsist sõltuvatel kroonilise neeruhaigusega patsientidel. Nutrients 2021, 13, 3609. [CrossRef] [PubMed]

31. Del Toro, R.; Cavallari, I.; Tramontana, F.; Park, K.; Strrollo, R.; Valente, L.; De Pascalis, M.; Grigioni, F.; Pozzilli, P.; Buzzetti, R.; et al. Luu biomarkerite seos kaugelearenenud aterosklerootilise haigusega ülekaalulistel/rasvunud inimestel. Endokriin 2021, 73, 339–346. [CrossRef]

32. Alves-Lopes, R.; Neves, KB; Strembitska, A.; Harvey, AP; Harvey, KY; Yusuf, H.; Haniford, S.; Hepburn, RT; Dyet, J.; Beattie, W.; et al. Osteoprotegeriin reguleerib veresoonte funktsiooni syndekaani-1 ja NADPH oksüdaasist pärinevate reaktiivsete hapnikuliikide kaudu. Clin. Sci. 2021, 135, 2429–2444. [CrossRef]

33. Bucay, N.; Sarosi, I.; Dunstan, CR; Morony, S.; Tarpley, J.; Capparelli, C.; Scully, S.; Tan, HL; Xu, W.; Lacey, DL; et al. osteoprotegeriini puudulikkusega hiirtel areneb varakult osteoporoos ja arterite lupjumine. Genes Dev. 1998, 12, 1260–1268. [CrossRef]

34. Chae, SY; Chung, W.; Kim, YH; Oh, YK; Lee, J.; Choi, KH; Ahn, C.; Kim, YS Seerumi osteoprotegeriini korrelatsioon mittetraditsiooniliste kardiovaskulaarsete riskifaktoritega ja arterite jäikus dialüüsieelse kroonilise neeruhaigusega patsientidel: KNOW-CKD uuringu tulemused. J. korealane. Med. Sci. 2018, 33, e322. [CrossRef]

35. Sigrist, MK; Levin, A.; Er, L.; McIntyre, CW Kõrgenenud osteoprotegeriini taset seostatakse lisaks veresoonte lupjumisele ka kõigi põhjuste suremusega kroonilise neeruhaiguse 4. ja 5. staadiumis patsientidel. Nephrol. Helista. Siirdamine. 2009, 24, 3157–3162. [CrossRef]

36. Boardman, H.; Lewandowski, AJ; Lazdam, M.; Kenworthy, Y.; Whitworth, P.; Zwager, CL; Francis, JM; Jah, CY; Williamson, W.; Neubauer, S.; et al. Aordi jäikus ja vererõhu varieeruvus noortel: tsentraalse ja perifeerse veresoonkonna multimodaalne uurimine. J. Hüpertensioon. 2017, 35, 513–522. [CrossRef]

37. Hoshide, S. Visiidi ja külastuse vahel tekkiva vererõhu varieeruvuse kliiniline mõju. Hüpertensioon. Res. 2018, 41, 993–999. [CrossRef]

38. Mena, L.; Pintos, S.; Queipo, NV; Aizpúrua, JA; Maestre, G.; Sulbarán, T. Usaldusväärne indeks vererõhu varieeruvuse prognostilise tähtsuse kohta. J. Hüpertensioon. 2005, 23, 505–511. [CrossRef]

39. Rothwell, PM; Howard, SC; Dolan, E.; O'Brien, E.; Dobson, JE; Dahlöf, B.; Sever, PS; Poulter, NR Visiit-külastuse varieeruvuse, maksimaalse süstoolse vererõhu ja episoodilise hüpertensiooni prognoosiline tähtsus. Lancet 2010, 375, 895–905. [CrossRef]

【Lisateabe saamiseks: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】