Nivolumabi saanud metastaatilise neerurakulise kartsinoomiga patsientide prognostiliste tegurite hindamine
Mar 22, 2022
lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com
TOSHIKI ITO, KOSUKE MIZUTANI JA ET AL.
Abstraktne.
Käesoleva uuringu eesmärk oli hinnata Jaapani patsientide prognoosimetastaatilineneerurakuline kartsinoom(mRCC) vastuvõttnivolumabja teha kindlaks tegurid, mis ennustavad selle patsientide rühma üldist elulemust (OS). Selles uuringus hinnati tagasiulatuvalt 77 järjestikuse mRCC-ga Jaapani patsiendi tulemusi.metastaatilineneerurakuline kartsinoom), keda raviti 1 või 2 molekulaarse sihtmärgiga ainega, millele järgnesnivolumabrutiinses kliinilises praktikas. Parimad vastusednivolumabTäielik ravivastus 3 patsiendil, osaline ravivastus 27-l, stabiilne haigus 33-l ja progresseeruv haigus 14-l; seetõttu oli objektiivne ravivastus 77 patsiendil 39.0 protsenti. Keskmise jälgimisperioodi jooksul 11 kuud pärast kasutuselevõttunivolumab, oli keskmine progressioonivaba elulemus ja OS vastavalt 7 kuud ja seda ei saavutatud. Mitme parameetri mitmemõõtmelisel analüüsil näidati, et vanus, Karnofsky jõudlusstatus (KPS) ja neutrofiilide arv on 77 patsiendil OS-ga sõltumatult seotud. Jagades need patsiendid 3 rühma vastavalt 3 riskitegurile, oli võimalik OS stratifitseerida; aga rahvusvaheline metastaseerunudNeerurakuline kartsinoomDatabase Consortium mudel ei suutnud OS-i klassifitseerida. Need tulemused näitasid, et vanus, KPS ja neutrofiilide arv olid kasulikud OS-i ennustajad varem ravitud mRCC-ga patsientidel.(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)kes saidnivolumab.
Klõpsake kõrvaltoimete ja neerudele kasulike mõjude vaatamiseks
Sissejuhatus
Molekulaarselt suunatud ainete kasutuselevõtt parandab märkimisväärselt patsientide prognoosimetastaatilineneerurakuline kartsinoom(mRCC)(1). Lisaks tõestati, et immuunkontrollpunkti inhibiitorid (ICI), nagu programmeeritud rakusurma valk-1, programmeeritud surma ligand 1 ja tsütotoksilised T-lümfotsüüdi antigeen 4 antikehad, on mRCC vastu tõhusad(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)ainulaadse toimemehhanismi kaudu, mis taastab T-rakkude poolt vahendatud immuunvastused ja on muutunud mRCC jaoks uuteks ravivõimalusteks(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)(2). Nende hulgasnivolumabalgselt põhjustas varem ravitud mRCC-ga patsientide operatsioonisüsteemi märkimisväärne paranemine võrreldes everoliimusega(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)(3), mille tulemusel kiideti heaks ICl-l põhinevad kombineeritud ravid varem ravimata mRCC-ga patsientidele.(metastaatilineneerurakuline kartsinoom),kaasa arvatudnivolumabpluss ipilimumab, avelumab pluss aksitiniib ja pembrolizumab pluss aksitiniib (4-6).
Praeguseks on hästi kujundatud mudelid, nagu Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) ja International MetastaatilineNeerurakuline kartsinoomAndmebaaside konsortsiumi (IMDC) riskide klassifitseerimise süsteemid on laialdaselt tunnustatud prognoosivahenditena nii varem ravitud kui ka varem ravimata mRCC-ga patsientide jaoks.(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)(7-10). Kuid MSKCC ja IMDC süsteemid töötati välja patsientide põhjal, kes said vastavalt tsütokiini- ja molekulaarset sihtravi (7-10); Seetõttu jääb ebaselgeks, kas neid kahte tavapärast prognoosimudelit saab rakendada mRCC-ga patsientidele(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)ravitakse ICI-dega. Lisaks tuvastati mRCC-ga patsientide jaoks kasulike prognostiliste teguritena mitmeid parameetreid, mis erinevad MSKCC ja IMDC mudelites vastuvõetud parameetritest.(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)ICI-de vastuvõtmine (11-16). Näiteks Suzuki jt (11) teatasid, et kõrge C-reaktiivse valgu tase ja neutrofiilide ja lümfotsüütide suhe (NLR) on mRCC-ga patsientidel oluliselt seotud kehva üldise elulemusega (OS).(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)töödeldud kasutadesnivolumab.
Sellisena kasutati mitmekeskuselist retrospektiivset uuringut, et tuvastada varem ravitud mRCC-ga patsientide usaldusväärsed ennustajad.(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)kes saidnivolumab.
Patsiendid ja meetodid
Patsiendid.
Ajavahemikus 2016. aasta oktoobrist 2019. aasta novembrini 114 mRCC-ga patsienti(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)saanudnivolumabpärast ravi molekulaarselt suunatud ainetega ühes järgmises neljast Tokai uroloogilise onkoloogia uurimisseminari asutusest: Hamamatsu ülikooli meditsiinikool (Hamatsu, Jaapan), Gifu ülikooli meditsiinikool (Gifu, Jaapan), Fujita terviseülikool Meditsiinikool (Toyoake, Jaapan) ja Nagoya linna ülikooli meditsiiniteaduste kõrgkool (Nagoya, Jaapan). Pärast 37 patsiendi väljajätmist, kellel diagnoositi ebaselge raku mRCC(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)ja/või kätte saanudnivolumabHilisem kui neljanda rea ravi, hõlmas käesolev uuring 77 patsienti, kellel oli selge rakuline mRCC(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)kes sai 1 või 2 molekulaarset sihtainet, millele järgnesnivolumabteise või kolmanda rea teraapiana Hamamatsu ülikooli meditsiinikoolis (n=23), Fujita terviseülikooli meditsiinikoolis (n=23), Nagoya linna ülikooli meditsiinikoolis (n{{4) }})ja Gifu ülikooli meditsiinikooli (n=14).
Kõik käesolevas uuringus läbiviidud protseduurid viidi läbi kooskõlas kõigi institutsionaalsete ja/või riiklike uurimiskomisjonide eetikastandarditega (kinnitusnr.{0}}) ning juhistega, mida on kirjeldatud 1964. aasta Helsingi deklaratsioonis ja selle hilisemates muudatustes või võrreldavad eetilised standardid(17). Vajadus saada teadlik nõusolek kõigi selles uuringus osalevate patsientide seotud andmete ja kaasnevate piltide avaldamiseks vabastati selle tagasiulatuva disaini tõttu pärast kõigi nelja asutuse eetikakomiteede heakskiitu.
Ravi.
Aastal värvatud patsientidel, enne kasutuselevõttunivolumab, raviti kõiki patsiente kas 1 või 2 Jaapanis heakskiidetud molekulaarse sihtmärgiga ainega ja reeglina manustati iga ainet standardse annustamisskeemi alusel. Pärast molekulaarse sihtmärgiga ainete ebaõnnestumistnivolumab(3 mg/kg või lame annus 240 mg) manustati tavaliselt intravenoosselt iga 2 nädala järel, kuni patsientidel ilmnes vastuvõetamatu toksilisus, haigus progresseerus või patsiendi seisund halvenes. Annust oli võimalik muuta või edasi lükatanivolumabravi, võttes arvesse raviga seotud kõrvaltoimete ulatust. Sõltuvalt iga patsiendi üldisest seisundist ja eelistustest lisati pärast ravi katkestamist molekulaarselt suunatud aine.nivolumab.
Hindamine.
Kliinilised patoloogilised andmed, sealhulgas raviprofiilid, saadi tagasiulatuvalt iga patsiendi haiguslugudest. Enne manustamistnivolumab, saadi standardsed laboratoorsed andmed ning kõikidele patsientidele viidi rutiinsete protseduuridena läbi aju, rindkere ja kõhupiirkonna kompuutertomograafia (CT) radioloogilised uuringud ja/või radionukliidne luustsintigraafia. Lisaks hinnati eelnevalt kirjeldatud arvutuste põhjal immuunpõletikuga seotud markereid, sealhulgas NLR, trombotsüütide ja lümfotsüütide suhet (PLR) ja süsteemset immuunpõletiku indeksit (SII) (13, 18). Reeglina viidi kasvaja mõõtmised läbi CT-ga iga 2-3 kuuri järel pärastnivolumabja haiguse progresseerumist hinnati tahkete kasvajate vastuse hindamiskriteeriumide versiooni 1.1 (19) abil. Progressioonivaba elulemus (PFS) defineeriti kui aeg alates aasta algusestnivolumabhaiguse progresseerumiseni või surmani, samas kui OS määratleti kui aeg alates selle algusestnivolumabravi kuni surmani mis tahes põhjusest või viimasest järelkontrollist.
Statistiline analüüs.
Kõik statistilised analüüsid viidi läbi, kasutades R versiooni 4.0.0(r-project. org)(20) ja P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="" difference.="" pfs="" and="" os="" rates="" were="" calculated="" using="" the="" kaplan-meier="" method,="" and="" the="" prognostic="" significance="" of="" factors="" were="" analyzed="" employing="" univariate="" and="" multivariate="" cox="" proportional="" hazards="" models.="" the="" factors="" with="" p-values=""><0.15 in="" the="" univariate="" analysis="" were="" included="" in="" the="" multivariate="" analysis="" using="" backward="" stepwise="" selection,="" as="" previously="" reported="" (8).="" in="" the="" assessment="" of="" prognostic="" factors,="" reference="" values="" at="" each="" institution="" were="" used="" as="" cut-off="" values="" for="" laboratory="" data,="" whereas="" for="" those="" without="" reference="" values,="" cut-off="" values="" were="" set="" according="" to="" the="" youden="" index="" obtained="" from="" receiver="" operating="" characteristic="" curves="" plotted="" for="" the="" value="" of="" each="" parameter="" to="" predict="" os.="" patients="" were="" then="" categorized="" according="" to="" the="" positive="" number="" of="" independent="" risk="" factors="" for="" os="" identified="" by="" multivariate="" analysis="" as="" follows:group="" a,="" no="" risk="" factors;="" group="" b,="" single="" risk="" factor;="" and="" group="" c,="" multiple="" risk="">
Tulemused
Sellesse uuringusse kaasatud 77 patsiendi kliinilised patoloogilised omadusednivolumabravi on kokku võetud tabelis 1. 77 patsiendist 60 olid mehed (77,9 protsenti) ja 17 naised (22,1 protsenti), kelle keskmine vanus oli 72 aastat (vahemik, 44-83 aastat). Keskmine tsüklite arvnivolumabravi oli 12 (vahemik, 1-67) ja ravi keskmine kestus oli 6 kuud (vahemik, 1-35 kuud). Parimad vastusednivolumabolid järgmised: täielik ravivastus 3 patsiendil, osaline ravivastus 27 patsiendil, stabiilne haigus 33 patsiendil ja progresseeruv haigus 14 patsiendil; seetõttu oli objektiivne ravivastuse määr (ORR) 77 patsiendil 39.0 protsenti. Järelkontrolli perioodil pärast kasutuselevõttunivolumab(mediaan, 11 kuud; vahemik, 1-38 kuud), 14 (18,2 protsenti) patsiendil ilmnes haiguse progresseerumine ja 21 (27,3 protsenti) suri. Nagu on näidatud joonisel 1, oli PFS ja OS mediaan vastavalt 7 kuud ja seda ei saavutatud; nelja asutuse PFS-is ega operatsioonisüsteemis olulisi erinevusi ei olnud (andmeid pole näidatud). Nagu on näidatud tabelis 1, näitas ühemõõtmeline analüüs, et OS oli märkimisväärselt seotud vanuse, KPS-i, neutrofiilide arvu, albumiini taseme ja NLR-iga. Nendest olulistest teguritest ainult kolm, vanus (271 aastat), KPS (<80%) and="" neutrophil="" count="" (="" upper="" limit="" of="" normal="" detection),="" independently="" affected="" os="" based="" on="" the="" multivariate="" analysis.="" to="" further="" clarify="" the="" effects="" of="" these="" three="" factors="" on="" os,="" the="" 77="" patients="" were="" stratified="" into="" 3="" groups="" based="" as="" follows:="" group="" a="" (n="20)," no="" risk="" factors;group="" b="" (n="48)," single="" risk="" factor;="" and="" group="" c(n="9)," multiple="" risk="" factors.="" the="" median="" os="" in="" groups="" a,="" b="" and="" c="" was="" not="" reached;25="" and="" 8="" months,respectively,and="" there="" were="" significant="" differences="" in="" os="" amongst="" these="" 3="" risk="" groups="" (fig.2a).="" however,="" the="" imdc="" system="" was="" unable="" to="" significantly="" stratify="" os="" after="" the="" initiation="" of="">nivolumabnendel 77 patsiendil (joonis 2B). IMDC ja praeguste mudelisüsteemide poolt kihistatud kolme riskirühma prognoositulemused on kokku võetud tabelis III.
Tabel 1. Patsiendi omadused ravi algusesnivolumabpatsientidel, kellel on selge rakuline neerukartsinoom (n=77). | Joonis 1. Kaplan-Meieri graafikud 77 patsiendil, kellel oli varem ravitud metastaasid renaalse raku kartsinoomkes saidnivolumabkas teise või kolmanda rea toimeainena: (A) progresseerumisvaba ja (B) üldine elulemus. |
 |  |
Arutelu
On näidatud, et mitut tüüpi ICI-d, kas üksi või kombinatsioonis mõne teise ainega pikendavad oluliselt varem ravi mittesaanud või varem ravitud mRCC-ga patsientide elulemust.(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)(2-6). Arvestades mRCC-ga patsientide ravivõimaluste suurenemist(metastaatilineneerurakuline kartsinoom), sealhulgas mitmeid ICI-sid sisaldavaid raviskeeme, on muutunud oluliseks tuvastada parameetrid, mis võivad aidata mRCC-ga patsiente valida(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)kes saavad IClI-de kasutamisest suurema tõenäosusega kasu (1,2). Kuid andmed on seotud mRCC-ga patsientide tulemustega(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)ICI-dega ravitud rutiinses kliinilises praktikas on piiratud, mistõttu puuduvad selle patsientide rühma jaoks väljakujunenud prognoosimisvahendid. Sellisena ravis 77 Jaapani patsienti eelnevalt selge raku mRCC-ga(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)kes saidnivolumabvärvati nende kliiniliste andmete analüüsimiseks, et töötada välja süsteem nende prognoosi stratifitseerimiseks.
Tabel Ⅱ.Prognoosiliste tegurite ühe- ja mitmemõõtmelised analüüsid üldise ellujäämise kohta pärast haiguse algustnivolumab.
Hiljuti teatasid Hinata jt (21) paljude mRCC-ga Jaapani patsientide tegelikest prognostilistest tulemustest.(metastaatilineneerurakuline kartsinoom) saaminenivolumab,and they were shown to be slightly poorer compared with those in the present study. The present study excluded patients who were diagnosed with non-clear cell RCC and/or received>3 molekulaarse sihtmärgiga ainet enne selle kasutuselevõttunivolumabet minimeerida kaasatud patsientide heterogeensetest omadustest tingitud eelarvamuste riski. Selle tulemusel olid selle seeria ORR, PFS ja OS vastavalt 39 protsenti ,7 kuud ja neid ei saavutatud, mis olid sarnased Jaapani alarühma analüüsi tulemustega CheckMate 025 uuringust, mis teatas 43 protsenti, 5,6 kuud ja mitte. jõudis vastavalt (22). Sellest tulenevalt võib olla optimaalne kasutada käesolevasse uuringusse kaasatud 77 patsiendi prognostilisi andmeid mRCC-ga patsientide prognoosisüsteemi väljatöötamiseks.(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)saaminenivolumabkas teise või kolmanda rea agentina.
Praeguseks on hästi aktsepteeritud mudelid, mis ennustavad mRCC-ga patsientide prognoosi(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)mRCC-ga patsientide klassifitseerimiseks on kasutatud täpsemalt MSKCC ja IMDC mudeleid(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)3 prognostiliseks rühmaks (7-10); neid mudeleid ei loodud aga ICI-de saajate andmete põhjal. Seetõttu on endiselt vaieldav, kas neid mudeleid saab ICI-ravi ajastul kasutada. Näiteks Yip jt (23) viisid läbi retrospektiivse analüüsi, kasutades IMDC andmebaasi, mis analüüsis mRCC-ga patsiente.(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)kes said rohkem kui 1 rida IC-d ja kinnitasid, et IMDC kriteeriumid jagasid need patsiendid sobivalt soodsa riskiga, keskmise riskiga ja madala riskiga rühmadesse, samas kui Martini jt (12) ei teatanud olulistest erinevustest 100 mRCC-ga patsiendi operatsioonisüsteemi(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)keda raviti IMDC mudeli järgi klassifitseeritud ICI-dega. Mõlemad uuringud hõlmasid patsiente, kes said esmavaliku ravina kas ICI monoteraapiat või ICI kombinatsioonravi; järeldus on siiski vastuoluline ja seda võib seletada patsientide tausta erinevustega, näiteks selge rakulise RCC-ga patsientide osakaaluga. Käesolevas uuringus liigitati IMDC mudeli põhjal 6, 53 ja 18 patsienti vastavalt soodsasse, keskmise ja madala riskiga rühma, samas kui 16, 58 ja 3 klassifitseeriti sarnaselt MSKCC mudeli järgi. Siiski ei täheldatud olulisi erinevusi operatsioonisüsteemis kummagi mudeli klassifikatsiooni järgi. See viitab sellele, et mRCC-ga patsientidel on uudne prognoosimissüsteem(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)ravida ICI-dega.
Viimastel aastatel on tehtud mitmeid uuringuid, mis on teatanud põletikuliste biomarkerite (nt NLR, PLR, monotsüütide ja lümfotsüütide suhe (MLR) ja SI) olulisest mõjust mRCC-ga patsientide prognoosile.(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)ICI-de vastuvõtmine (11-15). Näiteks De Giorgi jt (13) teatasid, et mRCC-ga patsiendid(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)töödeldud kasutadesnivolumabkõrge SII ja madala kehamassiindeksiga (KMI) oli märkimisväärselt kehv OS, samas kui Martini jt (12) näitasid riskiskoori väärtust, kasutades MLR-i, BMI-d ning metastaaside arvu ja asukohti m RCC-ga patsientide prognoosimiseks. ICI-d. Seetõttu hinnati käesolevas uuringus seoseid operatsioonisüsteemi ja mitmete parameetrite, sealhulgas põletikuliste biomarkerite vahel, et tuvastada potentsiaalsed prognostilised tegurid varem ravitud mRCC-ga patsientide jaoks.(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)saaminenivolumabja näitas, et OS-i mõjutasid sõltumatult vanus, KPS ja neutrofiilide arv. ja seda oli võimalik stratifitseerida, jagades need 3 rühma vastavalt nendele 3 sõltumatule riskitegurile. Kõigil laboriandmetel, välja arvatud neutrofiilide arv, ei olnud aga OS-ile olulist mõju, mis võib olla seletatav järgmisega: Varasemate süsteemsete ravimeetodite või haiguse agressiivsus nivolumabi kasutuselevõtul hädavajalikud mõjud laboriandmetele ja tihe seos ICI-de ja peremeesraku vahendatud immuunsüsteemi efektiivsust. Kokkuvõttes hinnates mitmesuguste parameetrite mõju mRCC-ga patsientide prognoosile(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)ICl-de saamine võib aidata selle patsientide rühma jaoks välja töötada kasulikke alternatiive tavapärastele prognoosimudelitele.
Tabel Ⅲ. Riski stratifitseerimine iga prognostilise mudeli abil pärast käivitamistnivolumab.
Käesoleval uuringul on mitmeid piiranguid. Esiteks oli see retrospektiivne uuring, mis hõlmas väikest arvu patsiente ja erinevatel populatsioonidel võib olla erinev reaktsioon molekulaarsele sihtmärgiga ainetele võinivolumab, seega tuleb praeguseid tulemusi kinnitada prospektiivses uuringus, mille valim on suurem ja millel on mitu erinevat etnilist päritolu. Teiseks hõlmas käesolev uuring kõiki patsiente, keda raviti kasutadesnivolumabvähemalt ühe tsükli jooksul, mille tulemuseks on kasutustsüklite ja annuste arvestamata jätmine, mis võib mõjutada prognostilisi tulemusi. Kolmandaks keskenduti ainult varem ravitud mRCC-ga patsientidele(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)saaminenivolumab; arvestades siiski mRCC praegust ravisuunda(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)(4-6), varem ravimata mRCC-ga patsientide prognoos(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)tuleks ka uurida. Neljandaks, kuigi mRCC-ga patsientide jaotus on tasakaalustamata(metastaatilineneerurakuline kartsinoom) MSKCC ja IMDC mudelite põhjal peetakse puuduseks (24), käesolevas uuringus kasutatud mudeli järgi keskmisesse riskirühma liigitatud patsientide osakaal oli rühmade seas kõrgeim. Lõpuks võib olla ka teisi parameetreid, mida pole hästi iseloomustatud, kuid mis on tihedalt seotud mRCC-ga patsientide prognoosiga.(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)ICI-sid, mida ei võetud arvesse.
Kokkuvõtteks võib öelda, et retrospektiivne mitut institutsiooni hõlmav uuring 77 varem ravitud mRCC-ga patsiendiga(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)kes saidnivolumabteise või kolmanda rea toimeainena ja näitas suhteliselt soodsat prognoosi. Lisaks tuvastati erinevalt IMDC mudelist OS-i sõltumatute riskiteguritena ainult 3 sõltumatut riskitegurit, vanus, KPS ja neutrofiilide arv, mis võimaldas nende patsientide operatsioonisüsteemi stratifitseerida 3 rühma.
Joonis 2.Kaplan-Meieri graafikud 77 patsiendist, kellel oli varem ravitud mRCC(metastaatilineneerurakuline kartsinoom)kes saidnivolumabkas teise või kolmanda rea agensina: (A) Üldine elulemus vastavalt kolme riskifaktori (eakas vanus, kehv Karnofsky sooritusvõime ja kõrge neutrofiilide arv) summale järgmiselt: rühm A (n=20 ), riskifaktoriteta patsiendid; rühm B (n=48), need, kellel on üks riskitegur; ja rühm C (n=9), need, millel on mitu riskifaktorit. (B) Üldine elulemus rahvusvahelise metastaatilise neerurakulise kartsinoomi järgi
