Neerutransplantaadi elujõulisuse ja selle rakkude metabolismi hindamine masinperfusiooni ajal
Mar 14, 2022
Lisateabe saamiseks:ali.ma@wecistanche.com
Maria Irene Bellini1,2,*, Francesco Tortorici3,4, Maria Ida Amabile2ja Vito D'Andrea2
1Azienda Ospedaliera San Camillo Forlanini haigla, 00152 Roma, Itaalia2Sapienza ülikooli kirurgiateaduste osakond, 00152 Rooma, Itaalia; mariaida.amabile@uniroma1.it (MIA); vito.dandrea@uniroma1.it (VD)3National Nuclear Physics Institute, INFN, 95123 Catania, Itaalia; francesco.tortorici@ct.infn.it4Catania ülikooli füüsikaosakond, 95123 Catania, Itaalia*Kirjavahetus: m.irene.bellini@gmail.com
Abstraktne:Neersiirdamine on lõppstaadiumis neeruhaiguse kuldne ravi. Staatilist külmhoonet peetakse praegu standardseks konserveerimismeetodiks, kuid dünaamilisi tehnikaid, nagu ntmasina perfusioon(MP) on näidanud, et need parandavad transplantaadi funktsiooni, eritineerudannetatud laiendatud kriteeriumide alusel doonoritelt ja annetamine pärast vereringeelundite surma. Selle peamiseks põhjuseks on halb elundite kvaliteetneerudKui seda ei siirdata, võib täpne, objektiivne ja usaldusväärne kvaliteedihindamine säilitamise ajal lisada väärtust ja toetada arstide otsuseid. Parlamendiliikmed on esilekerkivad tehnoloogiad, mida on võimalik hinnataneerudsiiriku elujõulisus ja kvaliteet nii hüpotermilise kui ka normotermilise stsenaariumi korral. Selle ülevaate eesmärk on võtta kokku praegused vahendid transplantaadi elujõulisuse hindamiseks, kasutades MP-d enne implanteerimist, seoses isheemilise kahjustusega.
Märksõnad: isheemiline reperfusioonikahjustus;neerudsiirdamine; elundite säilitamine
1. Sissejuhatus
Neersiirdamine kujutab endast lõppstaadiumis neeruhaiguse (ESRD) kuldset ravi, millel on pikem eluiga ja parem elukvaliteet, võrreldes praeguste neeruasendusravi alternatiividega. Üks peamisi piiranguid on aga sobivate elundidoonorite puudumine, mille tulemuseks on suremus ravijärjekorras [1].
Sobivate elundite hulga laiendamiseks on siirdamiskogukond järk-järgult avanenud doonorite kasutamiseks pärast vereringeelundite surma (DCD), mille korral on muutuva ajaga sooja isheemia (WIT), st madala hapnikusisalduse ja vere perfusiooni periood kehatemperatuuril. mõjutab elundit enne jahtumist elundi otsimise ajal [2,3]. Teised üha enam kasutatavad elundiallikad on laiendatud kriteeriumidoonorid (ECD), mis on määratletud kui iga doonor, kes on üle 60-aastane või võrdne või üle 50-aastane ja kellel on vähemalt 2 järgmistest seisunditest: hüpertensioon, terminaalne seerumi kreatiniinisisaldus 1,5 või suurem. mg/dl või intrakraniaalsest hemorraagiast põhjustatud surm [4].
Kuigi potentsiaalne lahendus elundite puudusele, on märkimisväärne osa neist muudest kui standardsedneerudpärast siirdamist tekib siiriku hilinenud funktsioon (DGF) või, kui kahjustus on püsivam, esmane mittefunktsioon (PNF), millega kaasneb märkimisväärne haigestumuse ja suremuse risk retsipientide jaoks [5].
Selle ülevaate eesmärk on anda ülevaade kahjustuste põhjustest kliinilise isheemia-reperfusioonikahjustuse ägedas faasis, mõista mehhanisme, mis neid protsesse kliinilises stsenaariumis juhivad. See võimaldab ennetavat hindamist, mis on potentsiaalselt kasulik ennustadaneerudfunktsioon ja võimaliku siirdamise kandidaadi valimine [6], võttes arvesse sobivat doonori ja retsipiendi vastavust ning suurendades elundi kasutamise määra [7].
Klõpsake sellekscistanche deserticola ma ja Cistanche kroonilise neeruhaiguse korral
2. Isheemilise vigastuse patogenees
Alates kliinilise siirdamise algusest on hapniku- ja verevarustuse puudumisest tingitud isheemilist perioodi pärast elundi väljavõtmist peetud peamiseks piiravaks teguriks, mis mõjutab lühi- ja pikaajalisi tulemusi [8]. Seega esialgne lähenemine Joseph Murray'lt, esimese eduka esinejaltneerudsiirdamine, pidi lühendama isheemilist perioodi miinimumini, tegutsedes kahes kõrvuti asuvas teatris. Sel viisil siirdati see pärast elundi väljavõtmist kohe retsipiendi kehasse, doonori kehasse [9]
Isheemilisest perioodist tuleneva elundikahjustuse ja võimaliku elujõulisuse kahjustuse selgitamiseks on oluline vaadata isheemilise-reperfusioonikahjustuse (IRI) patofüsioloogiat.
Kamberainevahetuson otseselt seotud elutähtsa keha hapniku- ja verevarustusega: doonori surmaga kaasnev perfusiooni puudumine ja väljavõte muudab elektronide transpordiahelat mitokondrites, raku energiakeskustes (joonis 1).
Joonis 1. Lahterainevahetus. Glükolüüs toodab tsütoplasmas püruvaati ja NADH-d. Hapniku puudumisel redutseeritakse püruvaat laktaadiks (või muuks käärimissaaduseks nagu etanool), mis elimineeritakse ja NAD plus kasutatakse glükolüüsi jätkamiseks uuesti. Hapniku juuresolekul püruvaat dekarboksüülitakse ja seotakse A-koensüümiga (CoA), et tekitada NADH. NADH loovutab oma elektronid mitokondritele kuni viimase ahela elemendini, see on hapnik. NADH poolt elektronide transpordi käigus vabanevat energiat kasutatakse ATP tootmiseks.
Paratamatult väheneb adenosiintrifosfaadi (ATP) tootmine, millega kaasneb otseselt ATP-st sõltuvate naatrium-kaalium- ja kaltsiumipumpade talitlushäire. Na plus -K pluss -ATPaasi pumpade rike põhjustab naatriumi peetust rakkudes, vähendades naatrium-vesinikvaheti pumpade (Na pluss -H pluss pumbad) aktiivsust. Samamoodi muutuvad endoplasmaatilisel retikulumil olevad kaltsiumipumbad (Ca2 pluss -ATPaasi pumbad) düsfunktsionaalseks, piirates kaltsiumi tagasihaaret. Rakkudes põhjustab vesiniku, naatriumi ja kaltsiumiioonide akumuleerumine hüperosmolaarsust, mis põhjustab vee voolamist tsütoplasmasse ja rakkude turset koos organite tursega. Vesiniku peetus vähendab rakkude pH-d, mis põhjustab ensüümide aktiivsuse halvenemist ja tuumakromatiini kokkukleepumist, millega kaasneb DNA kahjustus, atsidoos ja valgu süntees [10].
Need tõendid metaboolse düsfunktsiooni kohta IRI käivitajana viitavad ATP kriitilisele rollile elundite säilitamisel. Isheemiline seisund kutsub esile anaeroobseainevahetus, mis viib ATP tootmise madalama tasemeni ja ioonivahetuskanalite rikkeni paralleelselt suktsinaadi akumuleerumisega [11]. Nende muutustega kaasneb mitokondriaalse läbilaskvuse ülemineku (MPT) pooride avanemine, mis hajutab mitokondriaalse membraanipotentsiaali ja kahjustab veelgi ATP tootmist [12].
Kuna ATP on rakkude energiavaluuta, põhjustab elujõulisuse halvenemine ja kahjustused ATP ammendumist. Seda saab kaudselt mõõta rakuvälise hüpoksantiini suurenenud kontsentratsioonist, mis on keskne vaheühendainevahetusATP; seega saab ATP ammendumisest tingitud rakukahjustusi mõõta ka rakuvälise hüpoksantiini puhul, mis võib kergesti läbida rakumembraane.
Võttes arvesse ülaltoodut, aeglustav rakkainevahetushüpotermilistes tingimustes võib päästa rakukahjustusi ja surmavaid tagajärgi. Vähendades temperatuuri ja rakuainevahetusParalleelselt väheneb hapniku kasutamine ja energiasubstraatide (nt ATP) kahanemise kiirus. Hüpotermilisel temperatuuril (4 ◦C) on ainevahetuse kiirus 10 protsenti normaalsest füsioloogilisest temperatuurist ja huvipakkuvate keemiliste reaktsioonide kiirus 40 protsenti kehatemperatuuril (37 ◦C) perfuseeritud organite omast. t Hoffi võrrand. Lisaks väidab Arrheniuse seos, et temperatuuri langedes väheneb ka molekulide termiline ergastus ja nende keemiline interaktsioon [12].
Isheemia ajal esinevad muud biokeemilised sündmused, mis ei soodusta kohe isheemilist kahjustust, kuid mis hiljem aktiveerivad toksiliste sündmuste kaskaadi reoksüdatsiooni ajal koos vere reperfusiooniga ja süvendavad sel viisil eelmist koekahjustust.
Reperfusiooni ajal määrab verevarustuse taastamine hapniku struktuuri modifikatsiooni koos ühe elektroni pealdisega; see tekitab "superoksiidi aniooni", esimese reaktiivse hapniku liigi (ROS). Kui ROS-i tootmine suureneb, järgneb paralleelselt oksüdatiivne kahjustus ja kui raku paranemismehhanismid on ebapiisavad, st antioksüdantsüsteemid reaktiivse vaheühendi puudumise kõrvaldamiseks või neid ei rakendata uuesti, arenevad sellest tulenevad kahjustused glomerulaarskleroosiks, mis määrab funktsiooni pöördumatu kaotuse. et rakk jääb ellu.
Võimalike ROS-i algallikate, peamiselt oksidoreduktaaside hulgas tuleks erilist tähelepanu pöörata mitokondriaalsele nikotiinamiidadeniindinukleotiidhüdriidile (NADH) ja nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaadi (NADPH) oksüdaasile. Huvitav on see, et erinevalt teistest ensüümidest, mis toodavad ROS-i sekundaarselt nende spetsiifilise katalüütilise protsessi tõttu, on NADPHoksidaas tegelikult ainus ensüüm, mille põhifunktsioon on ROS-i tootmine [13]. Lisaks, eritineerud, on ROS-i esmane päritolu neerukoores NADPH oksüdaas ise [14,15].
Üksikasjalikumalt annetab NADPH vesinikke glutatioonile ja tioredoksiinidele, mida glutaredoksiinid, peroksiredoksiinid ja glutatiooni peroksidaasid kasutavad ROS-i neutraliseerimiseks, omandades redutseeriva potentsiaali. Seega võib NADPH-d pidada antioksüdantide süsteemide redutseeriva jõu lõplikuks doonoriks ja toksiliste reaktiivsete vaheühendite kogunemise püüduriks.
NADPH-d saab tekitada mitmel viisil, sealhulgas tsükkel, mida katalüüsivad temaatilised ensüümid, isotsitraatdehüdrogenaasid ja folaatdehüdrogenaasid; kuid peamiseks allikaks on kaks pentoosfosfaadi raja (PPP) oksüdatiivse haru ensüümi: 6-fosfoglükonaatdehüdrogenaas (6PG) ja PPP kiirust piirav ensüüm glükoosi 6-fosfaatdehüdrogenaas (G6PD) [16 ].
3. Isheemilise reperfusioonikahjustuse tagajärjed
Isheemia-reperfusioonikahjustuse kliinilised ilmingud on mitmekesised. Patoloogiliselt äge isheemilineneerudvigastust (AKI) iseloomustavad neerutuubulite subletaalsed ja surmavad kahjustused, eriti proksimaalsetes tuubulites. Podotsüüdid, glomerulaarfiltratsiooni barjääri välimises kihis asuvad väga diferentseerunud glomerulaarsed epiteelirakud, tunduvad olevat kahjustusele vastuvõtlikumad. Podotsüütide interdigitatsioonid põimuvad ümbritsevate rakkude omadega, moodustades pilu diafragma, mis on ülim kaitse, et vältida liigset valgukadu glomerulaarfiltraadist [17].
Nagu eespool mainitud, võib oksüdatiivne stress põhjustada rakusurma; see on tegelikult näidatud AKI patsientide neerutuubulitesneerud; kui kahjustus on püsiv, kuid mitte surmav, on neerutuubulitel taastumisvõime ja vastavalt nende reservuaari mahutavusele on see peamiselt seotud neeru enda kvaliteediga, st elusdoonor versus ECD või DCD, noored ja vanad doonorid, toimiv parenhüüm asendub fibrootilise koega, progresseerudes kroonilise puudulikkuse [18,19] ja filtreerimisvõime kadumisega.
Cistanche-neeruhaigus
3.1. Siiriku hilinenud funktsioon
Neerutransplantaadi funktsioon pärast siirdamist määratletakse tavaliselt kui kohene, hiline (DGF) või esmane mittefunktsioon (PNF). Enamik keskusi määratleb DGF-i kui dialüüsi nõuet esimese nädala jooksul pärast siirdamist.
Diagnoos põhineb vähesel uriinieritusel, seerumi kreatiniinitaseme aeglasel langusel ja metaboolse ebastabiilsuse suurenemisel. Funktsionaalse DGF-i (f-DGF) määratlus seisneb selles, et seerumi kreatiniinisisaldus ei vähene iga päev vähemalt 10% võrra kolmel järjestikusel päeval esimesel siirdamisjärgsel nädalal, kuid ei hõlma patsiente, kellel on äge äratõukereaktsioon või kaltsineuriini inhibiitori toksilisus. on tõestatud biopsiaga [20].
Tubulite podotsüütide kahjustust, mida tuntakse ka ägeda tubulaarse nekroosina (ATN), mida peamiselt põhjustab IRI, peetakse DGF-i peamiseks põhjuseks pärast siirdamist [21]. DGF mõjutab nii lühi- kui ka pikaajalisi tulemusi, suurendades ägeda äratõukereaktsiooni (AR), parenhüümi armistumise riski ning vähendades transplantaadi funktsiooni ja elulemust. Sellel on ka märkimisväärne haiglaravikulu, suurem üldine retsipientide haigestumus [6]. DGF-i määrad mõjutavad tavaliselt ühte kolmandikku surnud doonoritestneerudsiirdamised [22] ja sõltuvad elundi sisemisest kvaliteedist ning üldiselt on kvaliteetsete elundite puhul vähem esinemissagedust, näiteks elusdoonoritelt saadud elundeid [23].
3.2. Äge tagasilükkamine
Elundite isheemia tagajärjed, nimelt ATP kadu ja anaeroobse sekundaarse ROS-i tootmise suurenemineainevahetus,põhjustada piimhappe kuhjumist, Na plus /K pluss ATPaaside talitlushäireid ja oksüdatiivseid kahjustusi. Lisaks võib vigastatud koe vere reperfusioonist tulenev stress paradoksaalselt süvendada ROS-i teket ja rakusiseste kahjustuste koguhulka, mistõttu võib IRI suurendada rakusurma põhjustatud põletikulise reaktsiooni kiirust, vabastades kemokiinid ja muud toksilised molekulid. See intratsellulaarne vabanemine on suunatud organismile ohuna kaasasündinud immuunsüsteemi retseptorite poolt, mis aktiveerivad põletikurakke ja vahendajaid. Seega ründab immuunsüsteem ka püsiva isheemilise kahjustusega organeid, millel on sünergiline negatiivne mõju transplantaadi taastumisele. Tegelikult on tõendeid selle kohta, et IRI kahjustuse tagajärjel tekkinud põletik võib halvendada funktsionaalset taastumist ja stimuleerida enddriitrakke küpseks saama, haarates kinni transplantaadi koe antigeeni ja migreerudes lümfisüsteemi. Sellises olukorras hõlmab tavaline tee tavaliselt antigeeni esitlemist T-rakkudele koos adaptiivse immuunsüsteemi aktiveerimisega ja püsiva immuunreaktiivsusega, mida nimetatakse AR-iks siirdatud rakkude vastu.neerud, nii huumoraalsete ja/või rakuliste komponentide kujul [24].
4. Säilitustehnikad
4.1. Staatiline külmhoone
Elundite säilitamine on tuginenud külmstaatilisele säilitamisele (SCS), et minimeerida kehaväliseid kahjustusi alates väljavõtmisest ja kuni siirdamiseni, mil revaskulariseerimine retsipiendi verega viib elundi tagasi normaalsetesse metaboolsetesse tingimustesse [8]. See säilitusviis on olnud kõige tõhusam. maailmas levinud meetod selle lihtsuse ja suhteliselt madalate kulude tõttu [25]. Praktiliselt otsimiskohasneerudloputatakse vere eemaldamiseks külma säilituslahusega ja jahutatakse maha; seejärel hoitakse seda lahuses, mis on ümbritsetud purustatud jääga.
Kaubanduses on saadaval mitu säilituslahendust, millel kõigil on sama ühine põhimõte, et piirata ja potentsiaalselt ära hoida ülalkirjeldatud isheemilisest vigastusest tingitud koekahjustusi. Põhivalem on tursete vastu võitlemiseks ja rakuskeleti stabiilsuse tagamiseks, samuti tasakaalustatud elektrolüütide koostisega puhvri olemasolu, et vältida rakusisese atsidoosi kuhjumist ja minimeerida veelgi rakkude turset. Naatriumi ja kaaliumi kontsentratsioonid on varieeruvad ning vastavalt sellele, kumb elektrolüütide tase on kõrgem, liigitatakse need vastavalt rakuvälisteks või intratsellulaarseteks [26].
Külmkonserveerimisel lähtutakse põhimõttest, et organi jahutamine pärsib ensümaatilisi protsesse ja anaeroobse faasi kahjulikke mõjusid; alandades temperatuuri 10 ◦C võrra, väheneb rakk 2–3- kordaainevahetustoimub paralleelselt, mis viib ATP aeglasema ammendumiseni [27] ja laseb seetõttu rakul ellu jääda pikema aja jooksul väljaspool inimkeha. Elundite ATP varud ammenduvad külmhoiustamise tõttu ja hoolimata asjaolust, et hüpotermia kaotab mõned ATP ammendumise kahjulikud mõjud [14], paranevad siiriku endoteeli kahjustused ja põletikulised reaktsioonid, mille määr on seotud külmhoiustamisaja pikkusega [9] .
Cistanche-neeru funktsioon
4.2. Dünaamiline säilitamine
Dünaamilise säilitamise kontseptsioon seisneb elundi aktiivse perfusiooni mehhanismis võrreldes purustatud jääga säilitatava staatilise säilituslahusega. Temperatuuri seadistuse järgi eristasime peamiselt kahte erinevat stsenaariumi: hüpotermiline või normotermilinemasina perfusioon. Neid võetakse üha enam kasutusele, eriti DCD-dest ja ECD-dest saadud elundite puhul. Hiljutine metaanalüüs vaatas süstemaatiliselt läbi tõendid elujõulisuse ja reperfusioonikahjustuse esinemissageduse kohtaneerudsäilinud MP-ga võrreldes SCS-iga [25], mis näitab paremaid tulemusi võrreldes SCS-iga, nimelt vähenenud DGF-i ja PNF-i ning suurenenud 1-aastast transplantaadi elulemust.
MP-ga dünaamilise säilitamise eesmärk on hõlbustada raku taastamistainevahetus, vastupidi, SCS kahjustas. Lisaks on võimalus perfusioonivedelikku otseselt modifitseerida elundipõhise taastava raviga. Selle ainulaadse stsenaariumi kohaselt saaks ametaboolselt aktiivse elundiga isoleeritud ex vivo platvormi loomisel reaalajas isheemia-reperfusioonikahjustusele suunatud ravid otse elundisse toimetada ja piirata retsipiendi süsteemset kokkupuudet. Sellega seoses on hiljutises prekliinilises uuringus [28] peale hapniku kasutamise [28] kirjeldatud ka teisi ravimeid, nagu prostaglandiini, antibiootikume, vesinikkarbonaati ja hepariini, samuti mesenhümaalrakke.
4.2.1. HüpotermilineMasina perfusioon
HüpotermilineMasina perfusioon(HMP) põhineb säilituslahuse pideval voolul, mida tsirkuleeritakse steriilses ringluses hüpotermilisel temperatuuril, st vahemikus 4–7 ◦C [6]. Perfusioon pumbatakse otseneerudsoodustab vere ja trombide täielikku väljapesemist, parandades sel viisil perfusioonilahuse komponentide tungimist parenhüümi. Lisaks võimaldab voolu dünaamika reaalajas hinnata elujõulisust ja pakkuda substraate, näiteks farmakoloogilisi aineid või toitaineid, et säilitada temaatiline metaboolne aktiivsus.
Säilituslahuse aktiivne pump on vastuolus külmhoone staatilise olemusega. See toetab ka arsti aktiivsemat sekkumist elundikahjustuse jälgimisse isheemilise faasi ajal ja lõpuks sekkub vigastuse taastamiseks, kui see tuvastatakse [8]. Mis puutub SCS-i, siis HMP aeglustab rakkeainevahetus, vähendades hapnikuvajadust ja ATP ammendumist. Täiendavad uuringud keskenduvad HMP vasoprotektiivsele toimele, säilitades potentsiaalselt endoteeli hemodünaamilise stimulatsiooni, vähendades vasospasmi, hõlbustades kaitsvate voolust sõltuvate geenide ekspressiooni ja säilitades veresoonte sängi läbilaskvuse [30–32]. Sellega seoses näib pulseeriva voolu kasutamine HMP-s olevat HMP mõju ja mittepulseeriva voolu oluline tegur, et tagada HMP eelised võrreldes SCS-iga [6]. Perfusiooni dünaamika parameetrid, mis on seotud perfusaadi läbivooluganeerudKliinilises praktikas kasutatakse tavaliselt pulsipumba kiirust, perfusaadi temperatuuri, perfusioonirõhku (süstoolne, diastoolne ja keskmine rõhk), perfusioonivoolu indeksit (PFI) ja intraparenhümaalset veresoonte resistentsust.
Tõendid HMP perfusaadi analüüsi kohtaneerudvõrreldes SCS-i säilitatud neerude lahuse loputamisega näitasid, et pärast HMP-d on neerud oluliselt vähendanud põletikueelset tsütokiini ekspressiooni võrreldes SCS-i kontrollidega, pakkudes HMP-le potentsiaalset mehhanismi, mis võimaldab vähendada leukotsüütide aktivatsiooni ja IRI-ga aktiveeritud põletikku reperfusiooni ajal [33] . Siiski tuleb veel kindlaks teha HMP üldine mõju, kuna täiendava võimaliku kasu saamiseks võib uurida täiendavaid komponente. Näiteks hiljutine randomiseeritud kontrollitud uuring [28] on näidanud, et aktiivse hapniku lisamine perfusaadile avaldab kasulikku mõju ainult HMP-le 50-aastastelt või vanematelt doonoritelt saadud neerudele või pärast vereringeelundite surma. 12-kuu jooksul täheldatud eGFR-i paranemine siirdatud neerudes, mis läbivad HMP ajal hapnikku, suurendab tõelisi võimalusi enne siirdamist taastuda, vastandades aktiivselt anaeroobse raku põhjustatud isheemilisi kahjustusi.ainevahetus.
Lisaks perfusiooni dünaamika jälgimise võimalusele saab ringlevast perfusaadist võtta proove kahjustuste ja vigastuste biomarkerite määramiseks. Mõlemal juhul on elundi elujõulisuse ja elundi siirdamiseks sobivuse hindamisel kirjeldatud perfusiooni dünaamikat ja biokeemilist perfusaadi analüüsi [34].
4.2.2. NormotermilineMasina perfusioon
NormotermilineMasina perfusioon(NMP) eesmärk on hoida elundit füsioloogilisel temperatuuril, et võimaldada rakule omaste biokeemiliste protsesside jätkumist.ainevahetus, väljaspool inimkeha. Ex vivo NMP-d tuleb eristada in situ normotermilisest piirkondlikust perfusioonist, mis seisneb kehavälise membraanioksügeenimise kasutamises doonoritel pärast vereringeelundite surma, kuid elundid on endiselt doonorkehas.
Pidev perfusioonneerudsoojematel temperatuuridel (34–37 ◦C) on toitainete ja hapniku kohaletoimetamisega eeliseks hüpotermilise vigastuse ja hüpoksia vältimine, seega näib NMP loovat füsioloogilisema keskkonna, säilitades samal ajal neere. Lisaks võib see aidata kaasa taastumisele ja vältida edasiste vigastuste tekkimist enne inimverega reperfusiooni [35]. Mis puutub HMP-sse, siis dünaamiline säilitamine NMP-ga näitab otseselt selle paremust võrreldes SCS-iga nii kliinilistes kui ka eksperimentaalsetes seadetes [36, 37].
Cistanche-neerufunktsioon
Rakkude metabolismi täielikuks taastamiseks säilitamise ajal ja enne siirdamist ja retsipiendi verega perfundeerimist on vaja elundit varustada toitainete ja hapnikuga, seega on vaja hapniku kandjat, tavaliselt punaseid vereliblesid. Üha rohkem on tõendeid ka rakuliste perfusaatide kohta, näiteks hemoglobiinipõhiseid hapnikukandjaid kasutavad perfusaadid, mis võiksid olla kulutõhus alternatiiv [38].
Normotermia korral ja hapniku juuresolekul rakulineainevahetusjätkub, mis tähendab suuremat tõenäosust hinnata nii organi vigastust kui ka jääkfunktsiooni [27]. Näiteks üldine makroskoopiline aspekt, samuti perfusioonivool ja uriini tootmine moodustavad üha enam kasutatava skoori transplantaadi funktsionaalsuse ennustamiseks pärast siirdamist [36]. .
Praegu uurib enamik olemasolevaid tõendeid normotermilistneerudperfusioon lühikese aja jooksul (tavaliselt 1 h) enne siirdamist, kuna jätkuv vajadus on lahust toitainete ja lisanditega laadida ning lõpuks asendada eritusproduktid.ainevahetusrakkudest. Samuti on kirjeldatud inimese neerusid, mida ei peeta siirdatavateks ja mida on 24 tundi normotermiliselt perfuseeritud uriiniringluse kaudu [39].
Praktiliselt pärast väljavõtmist loputatakse neeru külma perfusioonilahusega ja perfundeeritakse kohe kaasaskantavale seadmele.masina perfusioonseadmega või transporditakse ajutiselt SCS-iga tagasi retsipienthaiglasse kohapeal perfusiooniks. Ex vivo NMP-ga alustati [40] pediaatrilise kardiopulmonaalse möödaviigu ja membraani hapnikuga varustatud seadme kaudu, et tagadaneerudhapnikuga rikastatud punaste verelibledega, mis on suspendeeritud kristalloidis temperatuuril 37 ◦C. Mis puudutab HMP juhtumit, siis perfusiooni dünaamika parameetrid võimaldavad hinnata elujõulisust ning perfusiooni ja uriinierituse makroskoopiline välimus annab teavet parenhüümi funktsionaalse seisundi kohta [41]. Lisaks võimalusele jälgida perfusiooni dünaamikat, saab ringlevast perfusaadist (või uriinist) võtta proove kahjustuste ja vigastuste biomarkerite tasemete tuvastamiseks.
5. Elujõulisuse hindamine masinperfusiooni abil
Seoses ravijärjekorra kandidaate [42] mõjutavate kaasuvate haiguste (diabeet, metaboolne sündroom, südame isheemiatõbi) progresseeruv sagenemine ja nendega seotud üldised operatsioonijärgsete tüsistuste tekkeriskid ning ESRD populatsiooni vananemine, on haigestumuse kahjulikud tagajärjed. siirdatud siiriku kehval funktsionaalsusel võivad erinevate retsipientide jaoks olla erinevad riskide aktsepteerimise künnised [43]. Teisisõnu annaks siiriku halva funktsiooni väljakujunemise ohu teadmine säilitusprotsessi ajal reaalajas koos võimalusega mõõta kahjustatud üksust ja selle taastumise võimalikkust koos taastamisega või ilma selleta, mis annaks täiendavat objektiivset teavet siiriku valimiseks. konkreetne saaja konkreetse jaoksneerudja seega parema doonori ja retsipiendi suhte otsimine, püüdes elundidoonori kogumit jätkuvalt laiendada. Tabelis 1 on ülevaade kõige laialdasemalt kasutatavatest neerude elujõulisuse hindamismeetoditest MP kaudu säilitamise ajal (uusimast kuni vanemani kuni 2000. aastani).
Tabel 1. Elujõulisuse hindamise parameetrid ex-situMasina perfusioon. Legend: AAP: alaniini aminopeptidaas; ATP: adenosiintrifosfaat; DBD: doonor pärast ajusurma; COR: kontrollitud hapnikuga soojendamine; DCD: doonor pärast südamesurma; ECD: laiendatud kriteeriumide doonor; FABP: rasvhappeid siduv valk; FMN: flaviini mononukleotiid; GFR: glomerulaarfiltratsiooni kiirus; GST: glutatioon-S-transferaas; HMP: hüpotermiline masinperfusioon; H-FABP: südametüüpi rasvhappeid siduv valk; IL: interleukiin; LPOP: lipiidide peroksüdatsiooniproduktid; LDH: laktaatdehüdrogenaas; KIM-1:neerudvigastusmolekul-1;MDA: malondialdehüüd; mRNA: messenger RNA; miRNA: mikroRNA; NAD: Nikotiinamiidadeniini dinukleotiid; NAG:N-atsetüül-D-glükosaminidaas; NGAL: neutrofiilide želatinaasiga seotud lipokaliin; NMP: normotermiline masinperfusioon; SNM: subnormotermilinemasina perfusioon; TBARS: tiobarbituurhappega reageerivad ained.
Saadaolevate tööriistade tõendite loend on esitatud allpool:
(1) NMP ajal on saadaval perfuseeritud transplantaadi makroskoopiline välimus: kvaliteedihindamise skoor (QAS) põhineb makroskoopilisel välimusel, neerude keskmisel verevoolul ja kogu uriinieritusel [41].Neerudon hinded 1–5, 1–3 skooriga loetakse siirdamiseks sobivaks: skoor 1 näitab vähimat vigastust ja 5 on kõige raskem. Täpsemalt koostatakse skoor perfusiooni hindamise parameetrite kombinatsiooniga 60 minuti jooksul algusest. : I aste, suurepärane perfusioon või üldine roosa välimus; II aste, mõõdukas perfusioon laigulise roosa/lilla välimusega, mis püsib või paraneb NMP ajal; III aste, halb perfusioon, mis koosneb globaalsest laigutusest ja lilla/musta välimusest pidevalt kogu NMP ulatuses. Lisaks on neerude verevoolu künnised (<50 ml="" per="" min="" per="" 100="" g)="" and="" total="" urine="" output=""><43 ml="" per="" min="" per="" 100="" g)="" give="" additional="" single="" points="" each="" to="" be="" combined="" with="" the="" macroscopic="" grades="" (i-iii)="" for="" the="" final="" assessment="">
(2) MP ajal mõõdetud rõhu, voolu ja takistuse näitu kasutatakse elujõulisuse hindajatena, kuigi neid ei saa pidada eraldiseisvateks kriteeriumiteks, kuna nende suhteline ennustusväärtus on madal. Perfusiooniparameetrite kasutamise põhjendus seisneb neeruveresoonkonna enda struktuuris, mis on väga rikas filtreerimisfunktsiooniga kapillaarvõrguga [77]. Vasokonstriktorite vabanemine sellest kapillaarvõrgust (ühekihiline endoteel) pärast isheemilisi ja põletikulisi rünnakuid määrab erütrotsüütide akumuleerumise ja mikrotromboosi, mis viib lõpuks voolu vähenemiseni ja transplantaadi resistentsuse suurenemiseni [26]. Lisaks on hüpoksia otseselt vastutav endoteelirakkude aktivatsiooni eest, soodustades sünergiliselt neeruveresoonkonna koagulandi ja põletikueelset fenotüüpi, millega kaasneb verevoolu häire ja leukotsüütide suurenenud infiltratsioon, millega kaasneb edasine vähenemineneerudfunktsiooni. Selle põhjal on suurenenud neerude veresoonte resistentsus ja madal intraparenhümaalne vool koekahjustuse väljendused.
(3) Glükoosi tarbimine: arteriaalse sissevoolu ja venoosse väljavoolu kontsentratsiooni erinevus võib hinnata keha aeroobset hingamist ja energiaaktiivsust.neerudrakud. Glükoositarbimise mõõtmiseks on kirjeldatud mitmeid viise, sealhulgas metaboolseid profiile mitteinvasiivse MR-spektroskoopia abil [78]. Põhjendus seisneb rakkude elujõulisuse hindamises, pidades silmas nende süsivesikute energiaallikate metaboolset kasutamist, kuna see toimub füsioloogiliselt, kui elund on inimkehas. Metaboolse seiskumise muster on omane oksüdatiivse stressi all kannatavatele neerudele, mis nihkuvad anaeroobse energia tootmise suunas, samal ajal kui neeruperfusioon väheneb.
(4) Hapniku tarbimine: hapniku kontsentratsiooni veres mõõdetakse mitokondriaalse aktiivsuse kaudseks hindamiseks: Na pluss reabsorptsiooni ja hapniku tarbimise vahel on lineaarne seos, tegelikult vahendab Na pluss reabsorptsiooni energiast sõltuv (Na plus /K plus ATP-pump) protsess [12]. Hiljutised uuringud on näidanud, et HMP ajal hapniku manustamine suurendab rakkude hapnikutarbimist ja parandabneerudfunktsioon (GFR) siirdatud neerudes [28]. Praegu kasutatakse mitmesuguseid valemeid, mis erinevad arvessevõetavate parameetrite poolest [55]. Eraldi märkusena on see oluline arvutuse hindamisel vastavalt temperatuurivahemikule, nagu tegelikult varem mainitud, rakkainevahetustemperatuuri langus aeglustab, seetõttu on hapnikuvajadus hüpotermilistes tingimustes erinev kehatemperatuuri omast; Lisaks sõltub hapnikutarbimine NMP ajal neerudele pakutavast hapniku kontsentratsioonist [79].
(5) Glükolüüsi lõppproduktide mõõtmised. Hapnikupuudus põhjustab omapäraste metaboliitide [80] kuhjumist: suktsinaat/püruvaat, NADH, laktaat (joonis 1). Koekahjustuse ja hinnangulise anaeroobse metabolismi mõõtmine on isheemiliste organite peamine omadus, mis on seotud sooja isheemiaaja ulatusega, näiteks DVD-de puhul.
(6) ATP ammendumise või ATP/ADP suhte mõõtmine kui põhifunktsioon, et määrata, kas rakkainevahetuson valdavalt oksüdatiivne või glükolüütiline. Na plus /K pluss ATPaasi blokeerimisega on vaba Ca2 plussi sissevool rakkudesse ja fosfolipaaside aktiveerimine ATP tootmise vähenemise otsesed tagajärjed [12]. Teiseks kaudseks mõjuks on ka siirdemetallide kui vaba raua kontsentratsiooni suurenemine, kuna selle seondumine kandevalkudega (transferriin, ferritiin) on samuti pärsitud energia ammendumise tõttu. Sellises olukorras aktiveerub ka hapniku vabade radikaalide kaskaad, tekitades nõiaringi, mille käigus suureneb ka lämmastikoksiidi (NO) tootmine, teine tavaliselt kasutatav rakkude elujõulisuse mõõtmise näitaja [81]. NO-l on ka otsene mõju vasokonstriktsioonile, mis on seega seotud perfusiooni dünaamikaga.
(7) Elujõulisusneerudajalmasina perfusioonsaab mõõta ka rakukahjustuse biomarkerite tuvastamiseks perfusaadist [82]. Hüpotermilises keskkonnas on kõige sagedamini kasutatav glutatioon-S-transferaas (GST), kogu-GST (t-GST) või selle isovormid (alfa-GST ja pi-GST), rasvhappeid siduv valk (FABP), laktaatdehüdrogenaas. (LDH) ja laktaadi taset. Normotermilise stsenaariumi korral on enim kasutatud neutrofilgelatinaasiga seotud lipokaliini (NGAL) ja endoteliin-1 [39,83].
(8) Mikrodialüüs: koeproovide võtmise meetod, milles kasutatakse väikest (tavaliselt 600 µm läbimõõduga) sondi, mille otsas on poolläbilaskev membraan. Membraani sisemus on perfuseeritud, et säilitada rakuvälise vedeliku ja sondi vaheline kontsentratsioonigradient läbi membraani. See loob dialüsaadivoo, mis vastab analüütide, näiteks glükoosi ja laktaadi kontsentratsioonidele kudedes. Kirjanduses on tõendeid reaalajas in vivo jälgimise kohta, mis näitab, et veebipõhise mikrodialüüsi abil saab teavet elundite metaboolse seisundi kohta säilitamise ajal [84].
(9) mRNA profiili koostamine: defektne reperfusioonijärgne metaboolne taastumine on otseselt seotud juhusliku hilinenud transplantaadi funktsiooniga ja on tõendeid mõne isheemia indutseerimise kohta, mida võiks kasutada koekahjustuse ennustajatena [85]. Mitme glükolüütilise ja glükoneogeense ensüümi spetsiifiline mRNA ekspressioon võib hinnata neerude glükoosisisaldustainevahetusvõi põletiku aste ja tsütokiinide tootmine, mis on sekundaarne isheemilise insuldi tõttu.
(10) Flaviini mononukleotiidi (FMN) tase atsellulaarses perfusaadis pärast 30-minutilist hüpotermilist perfusiooni, kuna kahjustatud mitokondrid vabastavad oma sisu tsütoplasmasse [44]. Füsioloogiliselt on FMN mittekovalentselt seotud nendetokondriaalse kompleksi I subühikuga ja selle dissotsiatsioon tsütoplasmaatilisel tasemel vabanemisega on isheemilise kahjustuse mõju, mille korral MPT on kahjustatud, koos ROS-i tootmise ja suurenenud toksilisusega [86] .
Cistanche-neerupuudulikkuse sümptomid
6. Järeldused
Dünaamilise elundi perfusioonitehnoloogia areng on oluliselt suurendanud parenhüümirakkude hindamise võimalustainevahetussäilitamise ajal, pakkudes seega täiendavat vahendit elundite elujõulisuse kaalumiseks, eriti nende elundite puhul, mis on saadud laiemate aktsepteerimiskriteeriumide alusel, st ECD-d ja DCD-d. Sel viisil on tõendeid konkreetse võimaluse kohta elundite kogumit laiendada, kasutades erinevaid MP lähenemisviise, kohandades iga säilitusparameetrit (temperatuur, hapniku ja/või toitainete kohaletoimetamine, asukoht) igale erinevale elundile, lähtudes oletatav isheemiline vigastus.
Dünaamilise säilitamise kontseptsioon ise on juba elundile kasulikainevahetus, mõjutades otseselt neerude mikroveresoonkonda ja aeglustades seeläbi tekkivat isheemilist vasokonstriktsiooni. Seda saab hinnata suurenenud neeruresistentsuse ja kahjustatud intraparenhümaalse voolu perfusiooniparameetrite kaudu. Lisaks võivad mitmed kaudsed meetodid, nagu hapniku ja glükoosi tarbimine, ATP ammendumine/tootmine, laktaadi ja biomarkerite kontsentratsioon, anda ülevaate sellest, milline on praegune elundi energiaseisund, et parandada taastamissekkumisi. Kuid siiani puudub täielik arusaam isheemiliste rakkude kahjustust reguleerivate mehhanismide kohta, mistõttu ei ole dünaamilise elundi perfusiooni ajal täielik elujõulisuse hindamine saadaval.
Kokkuvõtlikult võib öelda, et seda rohkem teavet elujõulisuse hindamise kohta elundi säilitamise ajal, nagu MP puhul võrreldes SCS-iga, on kõrgeim täpsus, mis ennustab antud siiriku tulevast funktsiooni. Täiendavad uuringud on õigustatud, et vähendada ebasobivate elundite pakkumise vähenemist, võimalusel integreerida multidistsiplinaarne lähenemisviis kliiniliste või oomikaandmete täiendamiseks MP-tehnoloogia abil uuritud muutujatega.
Autori kaastööd: Conceptualization, MIB ja VD; metoodika, MIB; ressursid, MIB, FT ja MIA; andmete kureerimine, MIB ja FT; kirjutamine – algse eelnõu ettevalmistamine, MIB; kirjutamine – läbivaatamine ja toimetamine, FT, MIA ja VD; järelevalve, VD; rahastamise omandamine, VD Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.
Rahastamine: seda uurimistööd toetas Rooma Sapienza ülikool.
Institutsioonilise järelevalvenõukogu avaldus: Uuring kuulub teadusuuringute kategooriasse, kasutades olemasolevate andmebaaside avaldatud andmeid, mis Terviseuuringute Ameti kriteeriumide alusel ei nõua proportsionaalset või täielikku eetikakontrolli ja heakskiitu.
Teavitatud nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.
Andmete kättesaadavuse avaldus: seda ülevaadet toetavad andmed on esitatud kogu tekstis.
Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.
Lühendid
AR äge äratõukereaktsioon
AKI ägeneerudvigastus
ATN äge tubulaarnekroos
ATNATP adenosiintrifosfaat
DCD annetamine pärast vereringe surmaDGF lükkas siiriku funktsiooni edasi
ECD laiendatud kriteeriumide doonor
ESRD lõppstaadiumis neeruhaigus
G6PD 6-fosfaatdehüdrogenaas
MPmasina perfusioon
HMP hüpotermilise masina perfusioon
MPT mitokondriaalse läbilaskvuse üleminek
NADH nikotiinamiidadeniindinukleotiidhüdriid
NADPH adeniindinukleotiidfosfaat
NMP normotermilinemasina perfusioon
MITTE lämmastikoksiidi
6PG 6-fosfoglükonaatdehüdrogenaas
PFI perfusioonivoolu indeks
PNF primaarne mittefunktsionaalne PPP pentoosfosfaadi rada
QAS kvaliteedi hindamise skoor
ROS reaktiivsed hapniku liigid
SCS staatiline külmhoone
WIT soe isheemiline aeg
Viited
1. Wolfe, RA; Ashby, VB; Milford, EL; Ojo, AO; Ettenger, RE; Agodoa, LY; Held, PJ; Port, FK Kõigi dialüüsi saavate patsientide, siirdamist ootavate dialüüsi saavate patsientide ja esimese surnukeha siirdamise saajate suremuse võrdlus. N. Ingl. J. Med. 1999, 341, 1725–1730. [CrossRef] [PubMed]
2. Kami ´nska, D.; Ko´scielska-Kasprzak, K.; Chudoba, P.; Hało ´n, A.; Mazanowska, O.; Gomółkiewicz, A.; Dzi ˛egiel, P.; Drulis-Fajdasz, D.; Myszka, M.; Lepiesza, A.; et al. Sooja isheemia eliminatsiooni mõjuneerudvigastus siirdamise ajal - kliiniline ja molekulaarne uuring. Sci. Rep. 2016, 6, 36118. [CrossRef] [PubMed]
3. Peters-Sengers, H.; Houtzager, JHE; Heemskerk, MBA; Idu, MM; Minnee, RC; Klaasen, RW; Joor, SE; Hagenaars, JAM;Rebers, PM; Van Der Heide, JJH; et al. DCD doonori hemodünaamika kui neerusiirdamise järgse tulemuse ennustaja. araablane.Arheol. Epigr. 2018, 18, 1966–1976. [CrossRef] [PubMed]
4. Port, FK; Bragg-Gresham, JL; Metzger, RA; Dykstra, DM; Gillespie, BW; Young, EW; Delmonico, FL; Wynn, JJ; Merion, RM; Wolfe, RA; et al. Siiriku vähenenud ellujäämisega seotud doonori omadused: lähenemisviis neerudoonorite hulga laiendamiseks1. Siirdamine 2002, 74, 1281–1286. [CrossRef] [PubMed]
5. Lam, NN; Boyne, DJ; Quinn, RR; Austin, arvuti; Hemmelgarn, BR; Campbell, P.; Knoll, GA; Tibbles, LA; Yilmaz, S.; Quan, H. et al. Suremus ja haigestumus aastalNeerEbaõnnestunud transplantaadiga siirdamise retsipiendid: sobitatud kohortiuuring. Saab. J. KidneyHealth Dis. 2020, 7, 2054358120908677. [CrossRef]
6. Bellini, MI; Charalampidis, S.; Herbert, PE; Bonatsos, V.; Crane, J.; Muthusamy, A.; Dor, FJMF; Papalois, V. Külm pulseerivMasina perfusioonversus staatiline külmhoone neerusiirdamisel: ühe keskuse kogemus. BioMed Res. Int. 2019, 2019, 7435248. [CrossRef]
7. Sung, RS; Christensen, LL; Leichtman, AB; Greenstein, SM; Kauge, DA; Wynn, JJ; Stegall, MD; Delmonico, FL; Port, FK Laiendatud kriteeriumidega doonorneerude äraviskamise määrajad: biopsia ja masinperfusiooni mõju. araablane. Archaeol. Epigr.2008, 8, 783–792. [CrossRef]
8. Bellini, MI; D'Andrea, V. Organite säilitamine: milline temperatuur millise elundi jaoks? J. Int. Med Res. 2019, 47, 2323–2325.[CrossRef]
9. Murray, JE Mõtisklused esimese eduka neerusiirdamise kohta. Maailma J. Surg. 1982, 6, 372–376. [CrossRef]
10. Wu, M.-Y.; Yiang, G.-T.; Liao, W.-T.; Tsai, AP-Y.; Cheng, Y.-L.; Cheng, P.-W.; Li, C.-Y. Isheemia ja reperfusioonikahjustuse praegused mehaanilised kontseptsioonid. Kamber. Physiol. Biochem. 2018, 46, 1650–1667. [CrossRef]
11. Chouchani, ET; Pell, VR; Gaude, E.; Aksentijevi´c, D.; Sunder, SY; Robb, EL; Logan, A.; Nadtochiy, SM; Ord, EN; Smith, AC; et al. Suktsinaadi isheemiline akumuleerumine kontrollib reperfusioonikahjustusi mitokondriaalse ROS-i kaudu. Nature 2014, 515, 431–435.[CrossRef] [PubMed]
12. Bellini, MI; Yiu, J.; Nozdrin, M.; Papalois, V. Säilitustemperatuuri mõju maksa-, neeru- ja kõhunäärmekoe ATPin looma- ja prekliinilistele inimmudelitele. J. Clin. Med. 2019, 8, 1421. [CrossRef] [PubMed]
13. Chen, S.; Meng, X.-F.; Zhang, C. NADPH oksüdaasi vahendatud reaktiivsete hapnikuliikide roll podotsüütide vigastuses. BioMed Res. Int.2013, 2013, 1–7. [CrossRef] [PubMed]
14. Wang, D.; Chen, Y.; Tšabrašvili, T.; Aslam, S.; Conde, LJB; Umans, JG; Wilcox, CS Oksüdatiivse stressi roll endoteeli düsfunktsioonis ja angiotensiin II-ga infundeeritud küülikute aferentsete arterioolide angiotensiin II tugevdatud vastused. J. Am.Soc. Nephrol. 2003, 14, 2783–2789. [CrossRef] [PubMed]
15. Wang, Y.; Branicky, R.; Noë, A.; Hekimi, S. Superoksiidi dismutaasid: kaks rolli ROS-i kahjustuste kontrollimisel ja ROS-signaalide reguleerimisel. J. Cell Biol. 2018, 217, 1915–1928. [CrossRef]
16. Fernández-Marcos, PJ; Nóbrega-Pereira, S. NADPH: Uus hapnik ROS-i vananemisteooria jaoks. Oncotarget 2016, 7, 50814–50815.[CrossRef]
17. Shankland, SJ Podotsüüdi reaktsioon vigastusele: roll proteinuurias ja glomeruloskleroosis.NeerInt. 2006, 69, 2131–2147.[CrossRef]
18. Chawla, LS; Kimmel, PL Äge neerukahjustus ja krooniline neeruhaigus: integreeritud kliiniline sündroom. Kidney Int. 2012, 82 516–524. [CrossRef]
19. Venkatachalam, MA; Griffin, KA; Lan, R.; Geng, H.; Saikumar, P.; Bidani, AK Äge neerukahjustus: hüppelaud kroonilise neeruhaiguse progresseerumiseks. Olen. J. Physiol. Physiol. 2010, 298, F1078–F1094. [CrossRef]
20. Yarlagadda, SG; Coca, SG; Garg, AX; Doshi, M.; Poggio, E.; Marcus, RJ; Parikh, CR Märkimisväärne erinevus siiriku hilinenud funktsiooni määratluses ja diagnoosis: süstemaatiline ülevaade. Nephrol. Helista. Siirdamine. 2008, 23, 2995–3003. [CrossRef]
21. De Oliveira, BD; Xu, K.; Shen, TH; Callahan, M.; Kiryluk, K.; D'Agati, VD; Tatonetti, NP; Barasch, J.; Devarajan, P. Molekulaarnefroloogia: ägeda torukujulise vigastuse tüübid. Nat. Rev. Nephrol. 2019, 15, 599–612. [CrossRef] [PubMed]
22. Perico, N.; Cattaneo, D.; Sayegh, MH; Remuzzi, G. Siiriku hilinenud funktsioon neerusiirdamisel. Lancet 2004, 364, 1814–1827.[CrossRef]
23. Bellini, MI; Courtney, AE; McCaughan, JA Elusdoonori neerusiirdamine parandab transplantaadi ja retsipientide ellujäämist mitme neerusiirdamisega patsientidel. J. Clin. Med. 2020, 9, 2118. [CrossRef] [PubMed]
24. Ponticelli, C. Külma isheemia aja mõju neerusiirdamise tulemusele. Kidney Int. 2015, 87, 272–275. [CrossRef]
25. Bellini, MI; Nozdrin, M.; Yiu, J.; Papalois, V. Masinperfusioon kõhuorganite säilitamiseks: süstemaatiline ülevaade neeru- ja maksatransplantaatidest. J. Clin. Med. 2019, 8, 1221. [CrossRef]
26. Chen, Y.; Shi, J.; Xia, TC; Xu, R.; Tema, X.; Xia, Y. Säilituslahendused neerusiirdamiseks: ajalugu, edusammud ja mehhanismid. Rakkude siirdamine. 2019, 28, 1472–1489. [CrossRef]
27. Hosgood, SA; Hunter, JP; Nicholson, ML Külma isheemiline vigastus neerusiirdamisel; IntechOpen: London, Ühendkuningriik, 2012.
28. Jochmans, I.; Brat, A.; Davies, L.; Hofker, HS; Leemkolk, FEMVD; Leuvenink, HGD; Knight, SR; Pirenne, J.; Ploeg, RJ;Abramowicz, D.; et al. Hapnikuga võrreldes standardne külmperfusiooni säilitamine neerusiirdamisel (VÕRDLUS): juhuslik, topeltpime, paaris, 3. faasi uuring. Lancet 2020, 396, 1653–1662. [CrossRef]
29. Thompson, ER; Bates, L.; Ibrahim, IK; Sewpaul, A.; Stenberg, B.; McNeill, A.; Figueiredo, R.; Girdlestone, T.; Wilkins, GC; Wang, L.; et al. Uudne rakuteraapia manustamine isheemia-reperfusioonikahjustuse vähendamiseksneerudsiirdamine. araablane. Archaeol.Epigr. 2020. [CrossRef]
30. Ravaioli, M.; De Pace, V.; Angeletti, A.; Comai, G.; Vasari, F.; Baldassarre, M.; Maroni, L.; Odaldi, F.; Fallani, G.; Caraceni, P.; et al. Hüpotermiline hapnikuga varustatud uus masinperfusioonisüsteem laiendatud kriteeriumidega doonorite maksa- ja neerusiirdamisel: esimene Itaalia kliiniline uuring. Sci. Vabariik 2020, 10, 6063. [CrossRef]
31. Van Rijn, R.; Karimian, N.; Matton, APM; Burlage, LC; Westerkamp, AC; Berg, APVD; De Kleine, RHJ; De Boer, MT;Lisman, T.; Porte, RJ Kahekordne hüpotermiline hapnikuga varustatud masinperfusioon maksasiirdamisel, mis annetati pärast vereringeelundite surma. BJS2017, 104, 907–917. [CrossRef]
32. Schlegel, A.; Kron, P.; Graf, R.; Dutkowski, P.; Clavien, P.-A. Soe ja külm perfusioonitehnikad näriliste maksatransplantaatide päästmiseks. J. Hepatol. 2014, 61, 1267–1275. [CrossRef] [PubMed]
33. Zhao, D.-F.; Dong, Q.; Zhang, T. Staatilise külmhoiustamise ja hüpotermilise masinaperfusiooni mõju oksüdatiivsetele stressifaktoritele, adhesioonimolekulidele ja tsingi sõrmede transkriptsioonifaktori valkudele enne ja pärast maksa siirdamist. Ann. Siirdamine. 2017,22, 96–100. [CrossRef] [PubMed]
34. De Beule, J.; Jochmans, I. Neeruperfusioon kui elundite kvaliteedi hindamise tööriist – kas me loeme oma kanu enne nende koorumist? J. Clin. Med. 2020, 9, 879. [CrossRef] [PubMed]
35. Dirito, JR; Hosgood, SA; Tietjen, GT; Nicholson, ML Marginaali tulevikneerudremont normotermilise kontekstismasina perfusioon. araablane. Archaeol. Epigr. 2018, 18, 2400–2408. [CrossRef]
36. Hosgood, SA; Thompson, E.; Moore, T.; Wilson, CH; Nicholson, ML Normotermiline masinperfusioon annetatud inimese neerude hindamiseks ja siirdamiseks pärast vereringesurma doonoreid. Br. J. Surg. 2018, 105, 388–394.[CrossRef]
37. Kathy, JM; Echeverri, J.; Chun, YM; Cen, JY; Goldaracena, N.; Linares, I.; Dingwell, LS; Jep, PM; John, R.; Bagli, D.; et al.Continuous Normothermic Ex Vivo Kidney Perfusion Improves Transplant Function in Donation After Circulatory Death Pig Kidney Transplantation. Siirdamine 2017, 101, 754–763. [CrossRef]