Hüpertensiooni lähenemine ja ravi pärast neerusiirdamist

Ekamol Tantisattamo^{1,2,3 *}, Miklos Z. Molnar ^4,5,6, Bing T. Ho⁷, Uttam G. Reddy^1,2et al

Hüpertensioonon üks levinumaid kardiovaskulaarseid kaasuvaid haigusi pärast edukatneerudsiirdamine. Seda esineb sageli teiste ainevahetushaigustega patsientidel, nagu suhkurtõbi, hüperlipideemia ja rasvumine. Siirdamisjärgse hüpertensiooni patogenees on keeruline ja tuleneb immunoloogiliste ja mitteimmunoloogiliste tegurite koosmõjust. Siirdamisjärgse hüpertensiooni võib jagada vahetuks, varaseks ja hiliseks siirdamisjärgseks perioodiks. See klassifikatsioon võib aidata arstidel määrata etioloogiat ja pakkuda neile keerulistele patsientidele sobivat ravi. Intravenoossest vedelike manustamisest tulenev ülekoormus on tavaline vahetult pärast siirdamisjärgset perioodi ja aitab tavaliselt kaasa hüpertensiooni tekkele, mida täheldatakse varakult pärast siirdamist. Immunosupressiivsed ravimid ja doonori neerud on seotud siirdamisjärgsegahüpertensioonmis ilmnevad mis tahes ajahetkel pärast siirdamist. Transplanteeritud neeruarteri stenoos (TRAS) ja obstruktiivne uneapnoe (OSA) on tunnustatud, kuid levinud ja ravitavad siirdamisjärgse resistentse hüpertensiooni põhjused. Hilisel siirdamisjärgsel perioodil kroonilineneeru-allotransplantaadi düsfunktsioonist saab hüpertensiooni täiendav põhjus. Kui need patsiendid arenevad tugevamakskroonilineneerudhaigusmõjutades nende allografte, suureneb fibroblastide kasvufaktor 23 (FGF23) ja seda seostatakse neerutransplantaadi retsipientide suurenenud kardiovaskulaarse ja mis tahes põhjuste suremusega. Täpne seos suurenenud FGF23 ja siirdamisjärgse hüpertensiooni vahel on endiselt halvasti mõistetav. Vererõhu (BP) eesmärgid ja juhtimine hõlmavad nii mittefarmakoloogilist kui ka farmakoloogilist ravi ning need tuleks määrata individuaalselt. Kuni tugevate tõenditenineerudsiirdamineelanikkond on olemas, BP on<130 0="" mmhg="" is="" a="" reasonable="" target.="" similar="" to="" complete="" renal="" denervation="" in="" non-transplant="" patients,="" bilateral="" native="" nephrectomy="" is="" another="" treatment="" option="" for="" resistant="" post-transplant="" hypertension.="" native="" renal="" denervation="" offers="" promising="" outcomes="" for="" controlling="" resistant="" hypertension="" with="" no="" significant="" procedure-related="" complications.="" this="" review="" addresses="" the="" epidemiology,="" pathogenesis,="" and="" specific="" etiologies="" of="" post-transplant="" hypertension="" including="" tras,="" calcineurin="" inhibitor="" effects,="" osa,="" and="" failed="" native="" kidney.="" the="" cardiovascular="" and="" survival="" outcomes="" related="" to="" post-transplant="" hypertension="" and="" the="" utility="" of="" 24-h="" blood="" pressure="" monitoring="" will="" be="" briefly="" discussed.="" antihypertensive="" medications="" and="" their="" mechanism="" of="" action="" relevant="" to="" kidney="" transplantation="" will="" be="" highlighted.="" a="" summary="" of="" guidelines="" from="" different="" professional="" societies="" for="" bp="" targets="" and="" antihypertensive="" medications="" as="" well="" as="" non-pharmacological="" interventions,="" including="" bilateral="" native="" nephrectomy="" and="" native="" renal="" denervation,="" will="" be="">

Märksõnad:antihüpertensiivsed ravimid, kahepoolne natiivne nefrektoomia, vererõhu sihtmärgid, südame-veresoonkonna haigused,neerudsiirdamine, postitus-neerudsiirdaminehüpertensioon, natiivne neeru sümpaatiline denervatsioon, 24-h vererõhu jälgimine

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Cistanche tubulosa hoiab ära neeruhaiguse, proovi saamiseks klõpsake siin

SISSEJUHATUS

Vastunäidustuste keelamine,neerudsiirdamineon valikravi edasijõudnutelekroonilineneerudhaigus(CKD) ja lõppstaadiumis neeruhaigus (ESRD) (1). Pärast edukat neerusiirdamist koos neerutransplantaadi funktsiooniga paranevad ellujäämise eelised ja elukvaliteet märkimisväärselt. Alates kaltsineuriini inhibiitorite (CNI) kasutuselevõtust 1980. aastatel on lühiajaline neerutransplantaadi elulemus oluliselt paranenud, kuid pikaajalisele neerutransplantaadi ellujäämisele ei ole olnud olulist mõju (2, 3). Mitmed immunoloogilised ja mitteimmunoloogilised põhjused aitavad kaasa pikaajaliste neerude ja patsientide ellujäämise tulemustele. Sarnaselt siirdamata patsientidele on südame-veresoonkonna haigused (CVD) endiselt neerutransplantaadi retsipientide haigestumuse ja suremuse peamine põhjus (4). Hüpertensioon (HTN) on selles populatsioonis tavaline leid ja üks levinumaid CVD riskitegureid (5). Selles artiklis käsitletakse siirdamisjärgse HTN-i patogeneesi, sealhulgas siirdatud neeruarteri stenoosi (TRAS) ja erinevaid ravivõimalusi, mis põhinevad hüpertensiooni etioloogial erinevates kliinilistes siirdamise retsipientide stsenaariumides. Arutatakse ka mittefarmakoloogiliste sekkumiste, sealhulgas siirdatud neeruarteri angioplastika ja/või stentimise, kahepoolse natiivse nefrektoomia ja natiivse neerudenervatsiooni (RDN) määramist.

Transplantaadijärgse hüpertensiooni EPIDEMIOLOOGIA

Sõltuvalt kasutatavast vererõhu (BP) mõõtmise määratlusest ja meetoditest on siirdamisjärgse HTN levimust laialdaselt kirjeldatud ja see on üldiselt aja jooksul suurenenud. See siirdamisjärgse hüpertensiooni suurem esinemissagedus võib olla seotud tsüklosporiini (CsA) kasutuselevõtuga (6–8). Hispaanias läbi viidud uuringus vaadeldi patsiente, kellele siirdati kolmel erineval aastal (1990 vs. 1994 vs. 1998), ja täheldati siirdamisjärgse HTN esinemissageduse järkjärgulist suurenemist järgnevatel aastatel kõigil neil kolmel perioodil. Hiljutiste siirdamiste korral suurenes ka antihüpertensiivsete ravimite arv võrreldes varem siirdatud patsientidega (9). Siirdamisjärgse HTN-i üldine levimus on olnud vahemikus 24–90 protsenti (5, 8–19).

SIIRDAMISJÄRGSE HÜPERTENSIOONI MÄÄRATLUS

Neerusiirdamise järgset HTN-i võib määratleda kui püsivalt kõrgenenud vererõhku või normotensiooni antihüpertensiivsete ravimite kasutamisel pärast edukat neerusiirdamist. Kuid põhiküsimus, mis jääb, on see, milline on normaalne BP tase? Erinevad uuringud on määratlenud siirdamisjärgse HTN-i, millel on erinevad süstoolse ja diastoolse vererõhu (SBP ja DBP) piirtasemed ning erinevad nõuded antihüpertensiivsete ravimite kasutamisele. Tabelis 1 on nende uuringute üksikasjad kokku võetud (8, 9, 16–18).

Lisaks normaalsetele BP tasemetele võib HTN olemasolu või puudumine neerusiirdamiseelsel perioodil liigitada neerusiirdamise retsipiendid nelja rühma: püsiv HTN, taastunud HTN, püsiv normotensioon ja siirdamisjärgne HTN. Püsiv HTN esineb HTN-ga patsientidel nii siirdamiseelsel kui ka -järgsel perioodil, samas kui taastunud HTN-iga patsientidel on HTN ainult siirdamiseelsel, kuid mitte pärast siirdamist. Püsivatel normotensiivsetel patsientidel ei ole enne siirdamist HTN-i esinenud ja nad on pärast siirdamist normotensiivsed. Siirdamisjärgne HTN nõuab pärast neerusiirdamist de novo HTN väljatöötamist (joonis 1). Malek-Hosseini jt. (17) teatasid püsiva HTN-i, taastunud HTN-i, püsiva normotensiooni ja siirdamisjärgse HTN-i esinemissagedusteks vastavalt 40, 28, 13 ja 19 protsenti. Selles ülevaates viitab neerusiirdamise järgne HTN püsivale ja siirdamisjärgsele (de novo) HTN-ile, kui pole teisiti täpsustatud.

Nii süstoolse kui ka diastoolse HTN-i isoleeritud vormid esinevad endiselt ka pärast neerusiirdamist. Euroopa Hüpertensiooni Seltsi ja Euroopa Kardioloogide Ühingu juhised määratlesid isoleeritud süstoolse HTN üldpopulatsioonis kui SBP, mis on suurem või võrdne 140 ja DBP<90 mmhg="" (20).="" this="" is="" the="" most="" common="" phenotype="" of="" htn="" in="" elderly="" patients="" (21).="" the="" linear="" increase="" in="" systolic="" and="" diastolic="" bp="" occurs="" with="" age="" until="" the="" fifth="" or="" the="" sixth="" decades="" of="" life="" when="" sbp="" continues="" increasing,="" but="" dbp="" tends="" to="" decrease="" (22).="" pathogenesis="" of="" isolated="" systolic="" htn="" involves="" both="" intrinsic="" alterations="" resulting="" from="" the="" normal="" aging="" process="" accompanied="" by="" the="" development="" of="" modifiable="" risk="" factors="" leading="" to="" increased="" arterial="" stiffness="">

Alternatiivina on diastoolne HTN määratletud kui DBP, mis on suurem või võrdne 90 mmHg, kusjuures SBP<140 mmhg,="" and="" is="" more="" common="" in="" younger,="" sedentary="" individuals="" with="" a="" higher="" body="" mass="" index="" (bmi)="">

A recent large randomized controlled clinical trial of blood pressure management in non-diabetic patients (SPRINT) demonstrated cardiovascular (CV) benefits of tighter BP control (25) leading to new BP guidelines and re-defined HTN for the general population as systolic blood pressure (SBP) >130 or DBP >80 mmHg (26, 27). Kuigi siirdamata populatsioonis on HTN-i määratlus muutunud, on HTN-i määratlus neerutransplantaadi retsipientide puhul endiselt vastuoluline ja BP tasemega seotud rasked tulemused on endiselt piiratud. Hiljutised 2017. aasta Ameerika Kardioloogiakolledži / Ameerika Südameassotsiatsiooni (ACC/AHA) juhised soovitavad BP-d<130 0="" mmhg="" (26,="" 27).="" until="" there="" figure="" 1="" |="" post-kidney="" transplant="" hypertension="" stratified="" by="" presence="" and="" absence="" of="" pre-transplant="" hypertension.="" htn,="" hypertension;="" ktx,="" a="" kidney="" transplant.="" is="" stronger="" evidence="" of="" an="" association="" between="" bp="" level="" and="" outcomes="" in="" kidney="" transplant="" recipients,="" a="" bp="" ≥130/80="" mmhg="" may="" be="" a="" reasonable="" definition="" for="" htn="" in="" this="">

SIIRDAMISJÄRGSTE PATOGENEESHÜPERTENSIOON

Siirdamisjärgse HTN-i levimuse muutus erinevatel siirdamisjärgsetel perioodidel võib aja jooksul kajastada erinevusi siirdamisjärgse HTN-i patogeneesis (joonis 2). Siirdamisjärgse HTN-i esmase esinemise tuvastamine võib kitsendada siirdamisjärgse HTN-i etioloogia dierentsiaaldiagnoosi ja viia kohandatud ravini.

Vahetu siirdamisjärgne periood

Selle aja jooksul on siirdamisjärgne HTN üldiselt tingitud välistest teguritest, nagu siirdamisoperatsioon, IV uidid ja suured steroidide annused.

Transplantaadi eelne hüpervoleemia IV abi, mida antakse operatsiooni ajal ja vahetult operatsioonijärgsel perioodil, võib põhjustada hüpervoleemiat, eriti hilinenud transplantaadi funktsiooniga (DGF) patsientidel. Ühekeskuseline ristlõikeuuring näitas, et hüpervoleemia esinemissagedus, mõõdetuna mitmesagedusliku bioimpedantsi analüüsiga ekstratsellulaarse vedelike jaoks, oli stabiilse neerutransplantaadi retsipientidel 30 protsenti ja kuni 5 protsendil oli raske hüpervoleemia. See uuring näitas, et hüpervoleemia oli olulisel määral seotud kõrgenenud süstoolse, diastoolse ja keskmise arteriaalse rõhuga (28). Kuigi selles uuringus osales 123 neerusiirdamise retsipienti, kelle uuringusse võtmise keskmine kestus oli 5 aastat pärast siirdamist, esines hüpervoleemia kõige sagedamini vahetult siirdamisjärgsel perioodil ja HTN-iga seostati siirdamiseelset hinnangulist kuivkaalu suurem kaalutõus.

Helitugevuse oleku hindamiseks saab kasutada mitmeid indikaatoreid. Nende hulka kuuluvad tavapärased mõõtmised, nagu BP, südame löögisagedus, uriinieritus, tsentraalne venoosne rõhk ja kopsuarteri rõhk, aga ka mittekonventsionaalsed mõõtmised, nagu intraoperatiivne transösofageaalne ehhokardiograafia ja mitteinvasiivne dünaamiline südame väljundtehnoloogia, nt pulsikontuuride analüüs, pulss laine transiidiaeg, rindkere elektriline bioimpedants/bioreaktantsus ja süsinikdioksiidi rebreathing tehnoloogiad (29, 30). Kuigi paljud mittekonventsionaalsed mõõtmised on mahu hindamiseks kasulikud, ei ole need siirdamiseelsel perioodil kergesti kättesaadavad ja tavapärased mõõtmised jäävad kliinilises praktikas standardiks.

Suure annusega steroidid

Suures annuses steroide kasutatakse siirdamise perioodil tavaliselt immunosupressiivsete ravimitena. Steroididest põhjustatud HTN-i esinemissagedus vahetult siirdamisjärgsel perioodil ei ole teada. Steroididest indutseeritud HTN-i mehhanism on ebaselge, kuid see võib tuleneda sisemise rõhuvastuse muutustest, mis põhjustavad arteriaalse vaskulaarse resistentsuse (31). Kuna steroidi annus üle 20 mg prednisooni päevas on HTN (32) esinemise lävi, võivad suurtes annustes IV steroidid soodustada HTN-i teket vahetult pärast siirdamist.

Tagasilöögi hüpertensioon

ESRD patsientidel on tavaliselt kontrollimatu HTN ja nad vajavad oma BP kontrollimiseks mitmeid ravimeid. Vahetult siirdamisjärgsel perioodil on varase hüpotensiooni vältimiseks tavapärane hoida mõnda, kui mitte kõiki siirdamiseelseid BP-ravimeid. See antihüpertensiivse ravi järsk katkestamine võib aga sümpaatilise üliaktiivsuse tagajärjel põhjustada tagasilöögihüpertensiooni ehk ravieelsest tasemest kõrgemat BP-d. Selle nähtusega seostatakse sageli beeta-adrenergiliste agonistide, klonidiini (nii suukaudsete kui ka transdermaalsete vormide) (33) ja beetablokaatorite kasutamist, eriti kui need on järsult lõpetatud. Geyskes et al. näitas, et peaaegu kõigil patsientidel, kes võtsid klonidiini 900 mikrogrammi päevas üle 1 kuu, tekkis pärast ravimi kasutamise katkestamist hüpertensioon. Sümpaatiline üliaktiivsus ilma reniin-angiotensiini süsteemi vahenduseta mängib olulist rolli klonidiinist pärineva HTN-i tagasilöögi mehhanismis (34).

Sarnaselt klonidiiniga põhjustab beetablokaatorite tagasilöögi HTN kõrgenenud vererõhku ja südame löögisagedust. See põhjustab ka südamehaigusi, sealhulgas stenokardiat, müokardiinfarkti või äkksurma südame isheemiatõvega (CAD) patsientidel (35–39). Arvatakse, et beetablokaatorite HTN-i tagasilöögi mehhanismiks on suurenenud sümpaatiline aktiivsus, mis on seotud adrenergiliste retseptorite ülesreguleerimisega inimestel, kes võtavad beetablokaatoreid (36, 38, 40). Arvestades perioperatiivse beetablokaatorite ärajätmisega kaasnevat südameriski (41, 42), annavad 2014. aasta ACC/AHA juhised I klassi soovituse koos B-taseme tõenditega beetablokaatorite kasutamise jätkamiseks perioperatiivsel perioodil patsientidel, kellel on krooniline haigus. kasutage neid (43).

Sobimatu valuravi

Äge valu on seotud kõrgenenud vererõhuga sümpaatilise närvisüsteemi aktiveerimise kaudu, mis põhjustab perifeerse veresoonte resistentsuse, südame löögisageduse ja insuldi mahu suurenemist. Lisaks põhjustab neuroendokriinsüsteemi stimuleerimine hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje kaudu valust põhjustatud HTN-i (44). ebapiisav peri-

operatiivne valukontroll on üks levinumaid HTN-i põhjuseid vahetult pärast siirdamist. Opioidset analgeetikumi kasutatakse tavaliselt valu leevendamiseks vahetult pärast siirdamist. Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAID) võivad tõhusalt leevendada valu, kuid neid tuleks siirdamisjärgsel perioodil vältida nende negatiivsete neerumõjude tõttu, sealhulgas neeruplasma vähenemise tõttu, eriti statsionaarsetel patsientidel, kellel ei ole neeru allotransplantaadi funktsiooni või DGF-iga patsientidel.

Varajane siirdamisjärgne periood

Pärast neerusiirdamist ei ole olnud perioodi, mida oleks klassikaliselt peetud varaseks siirdamisjärgseks perioodiks. Siiski leidsime, et süstoolne HTN (140 mmHg) tekkis keskmiselt 26–50 nädalat pärast neerusiirdamist (45), samas kui neeru allotransplantaadi algväärtus ja immunosupressiivsete säilitusravimite stabiilne annus saavutatakse tavaliselt umbes 3–6 kuud pärast - siirdada. Seetõttu eitame selle ülevaate jaoks varajase siirdamisjärgse perioodi kui aega 24–52 nädalat pärast siirdamist. Selle aja jooksul mõjutavad HTN-i mitmed tegurid.

Kaalutõus

Ajavahemikus 6- kuni 12-kuud pärast siirdamist esineb sageli kehakaalu tõusu (46, 47). Keskmine kaalutõus ja KMI tõus 1 aasta pärast siirdamist on vastavalt 6.{8}}.7 kg ja 2.{11}}.8 kg/m2 (47). Rasvumine (KMI 30 kg/m2) pärast neerusiirdamist on olulisel määral seotud siirdamisjärgse HTN-ga (48). Positiivne vedeliku tarbimine operatsioonisiseselt ja -järgselt intravenoosselt on sagedane kaalutõusu põhjus varasel siirdamisjärgsel perioodil (49). Naatriumi kogus IV uidis võib kaasa aidata HTN-ile. Kuid pärast neerude allotransplantaadi funktsiooni taastamist võib vedeliku eritumine uriiniga mobiliseerida naatriumi ja vett. See võib osaliselt aidata kontrollida BP-d.

Kaltsineuriini inhibiitorid

HTN-i levimus neerutransplantaadi retsipientide seas on 70–90 protsenti (50,51), mis on suurem kui CNI-eelsel perioodil 40–50 protsenti (52,53). CNI-indutseeritud siirdamisjärgsel HTN-il on kaks peamist mehhanismi, mis tulenevad häirivast veresoonte toonusest ja neerude naatriumi transpordi käitlemisest.

Muutunud veresoonte toon

Nii suurenenud vasokonstriktsioon kui ka vasodilatatsiooni halvenemine soodustavad CNI-indutseeritud siirdamisjärgset HTN-i; kuigi viimast peetakse peamiseks mehhanismiks (54).

Neerude vasokonstriktsioon.

Neerude vasokonstriktsiooni vahendab endoteliin, vasokonstriktor, mitte angiotensiin II, kuna kaptopriil ei hoia ära CsA-indutseeritud neeruvasokonstriktsiooni (55). Vasokonstriktiivne mõju neerudele või süsteemsele veresoonkonnale jääb siiski ebaselgeks (56). Angiotensiin II mõju kohta veresoontele on vastuolulisi teateid. CsA põhjustab lokaalset mõju silelihasrakkudele, suurendades angiotensiin II tüüpi 1 retseptorite arvu, mille tulemuseks on vasokonstriktsioon (57).

Neerude vasodilatatsioon. Vasodilatatsiooni halvenemine on CNI-indutseeritud vasodilataatori lämmastikoksiidi redutseerimise tulemus. CNI-d pärsivad indutseeritavat lämmastikoksiidi süntaasi veresoonte silelihasrakkudes (58).

Suurenenud naatriumi transportimine neerude kaudu Sümpaatilise närvisüsteemi aktiveerimine. CSA põhjustab sümpaatilist erutust ja sellele järgnevat naatriumipeetust (59). On olemas seos CNI-indutseeritud HTN ja fosfovalgu sünapsiini vahel, mida leidub neerude sensoorsetes närvilõpmetes asuvates mikrovesiikulites (60).

Koos-No-K(Lys)-STE20/SPS1-seotud proliini/alaniinirikka kinaasiga-naatriumkloriidi kotransporteri (WNK-SPAK-NCC) rada. CNI indutseerib soolatundlikku HTN-i WNK-SPAK-NCC raja aktiveerimise kaudu sarnaselt HTN-i haruldase geneetilise vormiga, mida nimetatakse perekondlikuks hüperkaleemiliseks hüpertensiooniks (FHHt, mida nimetatakse ka Gordoni sündroomiks või 2. tüüpi pseudohüpoaldosteronismiks) (61). FHHt tuleneb WNK kinaaside funktsiooni kadumisest, mis aktiveerivad NCC-d (62) ja avaldub hüperkaleemilise hüpertensioonina koos anioonivaba metaboolse atsidoosi ja hüperkaltsiuuriaga (61). Tavaolukorras inhibeerib kaltsineuriin, fosfataas, mõningaid kinaase, sealhulgas kinaase WNK3, WNK4 ja SPAK distaalses keerdunud tuubulis (DCT), mis interakteeruvad, et fosforüülida ja aktiveerida NCC (54, 63). CNI inhibeerib kaltsineuriini ja põhjustab WNK ja SPAK kinaaside ning NCC fosforüülimist ja aktiveerimist. Seetõttu suureneb naatriumi ja kloriidi reabsorptsioon DCT-s ja tekib soolatundlik HTN. Kloriidi vähene fraktsionaalne eritumine toetab NCC aktiivsuse suurenemist (64) ja plasma aldosterooni taseme langus on kooskõlas mahu suurenemisega (54). Mehhaanilisest vaatenurgast peaksid tiasiiddiureetikumid toimima CNI-indutseeritud HTN-i korral (54,65).

Steroidid

Kuna steroidid võivad põhjustada HTN-i, võib kaaluda steroidide vältimise või ärajätmise (SAW) säilitavaid immunosupressiivseid ravimeid. SAW-i mõju siirdamisjärgsele HTN-ile on aga andnud kokkupõrkeid andmeid. Curtis et al. (10) näitas, et HTN-i levimus vähenes patsientidel, kes said vaheldumisi steroidravi. Süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs näitas, et steroidide vältimine või ärajätmine vähendab märkimisväärselt CV tulemusi, sealhulgas HTN-i, kuid suurendab ägeda äratõukereaktsiooni riski (66). On tavaline, et retsipientidel, keda algselt raviti SAW-režiimiga, hakatakse pärast ägeda äratõukereaktsiooni diagnoosimist uuesti kasutusele võtma steroidid. Randomiseeritud kontrolluuring ei näidanud aga erinevust vererõhu muutustes alternatiivse päeva ja igapäevase prednisooni vahel (67). SAW-protokolle tuleks kaaluda valitud patsientidel, eriti neil, kellel on suurem risk CV tulemuste tekkeks, kuid kellel on immunoloogiliselt väiksem äratõukereaktsiooni risk.

Hüpertensiivne doonorneer

Soola tarbimine võib põhjustada veepeetust ja HTN-i, eriti soolatundlikel inimestel (68). Lisaks on mitmed loomkatsed näidanud neerude rolli HTN-i arengus (69–73). Neeru siirdamine idiopaatiliselt hüpertensiivsetelt rottide doonoritelt geneetiliselt normotensiivsetele retsipientidele põhjustas siirdamisjärgse HTN-i, mis tulenes soolade neerude vähenenud eritumisest. Teisest küljest põhjustas siirdamine geneetiliselt normotensiivsetelt rottide doonoritelt hüpertensiivsetele rottidele, kellel oli siirdamiseelne kahepoolne natiivne nefrektoomia, pärast siirdamist normotensiooni (74).

Uuringus neerutransplantaadi retsipientidega, kes olid enne neerusiirdamist läbinud natiivse nefrektoomia normotensiivsetelt doonoritelt, leiti, et kõik retsipiendid olid pärast siirdamist normotensiivsed, ilma et oleks vaja antihüpertensiivset ravi (75). Teises uuringus normotensiivsete perede neerutransplantaadi retsipientidega leiti, et pärast neerusiirdamist suurenes antihüpertensiivsete ravimite vajadus, kui neerud pärinesid hüpertensiivsete peredega doonoritelt, võrreldes nendega, kes said neerusid normotensiivsete peredega doonoritelt. Perekondliku HTN-iga retsipientide puhul ei mõjutanud neerusiirdamine mis tahes tüüpi neerudest siirdamisjärgse HTN-i levimust (76). Lisaks vajasid neerutransplantaadi retsipientide seas, kelle perekonnas ei ole HTN-i esinenud, neere, kellel on HTN-i perekonnas esinenud doonoritelt neere, 10 korda suurem vajadus antihüpertensiivsete ravimite järele võrreldes patsientidega, kes saavad neerusid doonoritelt, kelle perekonnas ei ole HTN-i esinenud (77). See kõik viitab neerude ja geneetilise neeruhaiguse rollile HTN-i väljatöötamisel.

Neeruarteri siirdamise stenoos (TRAS)

Vaskulaarsed tüsistused on kehvemate siirdamistulemuste üks peamisi põhjuseid. TRAS on hästi tunnustatud ja levinud vaskulaarne tüsistus, mis põhjustab neerude allotransplantaadi funktsiooni halvenemist ja CV tüsistusi, sealhulgas siirdamisjärgset HTN-i. Oluline on seda varakult ära tunda, kuna ravi põhjustab need negatiivsed tulemused. Ligikaudu 1–5 protsenti siirdamisjärgsest HTN-st on TRAS-i suhtes sekundaarne (78, 79). Kuid uuringutes kasutatud taandarengu tõttu suurenes TRAS-i esinemissagedus 1 protsendilt 23 protsendini (80). Wong et al. (81) teatasid, et pärast värvilise Doppleri ultraheliuuringu (CDU) kasutuselevõttu 1985. aastal suurenes TRAS-i levimus 2,4 protsendilt 12,4 protsendile, mis on tõenäoliselt seotud mitteinvasiivsete testide parema tuvastamisega. TRAS võib ilmneda igal ajal pärast neerusiirdamist, kuid tavaliselt diagnoositakse seda 3–24 kuud pärast siirdamist (82–84). Erinevalt neeruarteri stenoosist (RAS) siirdamata patsientidel on TRAS-i patogenees keeruline ja hõlmab mitteimmunoloogilisi ja immunoloogilisi tegureid (81, 85). Mitteimmunoloogilised tegurid hõlmavad veresoonte kahjustusi kirurgilise anastomoosi ajal doonorneeruarteri ja retsipientarteri vahel ning natiivsete vaskulaarhaiguste esinemist nii doonor- kui ka retsipientarterites (86). Kuna retsipient-niudearter, mitte kõhuaort, on doonori neeruarteri anastomoosi kõige levinum vaskulaarne sihtmärk, võib nende väiksemate arterite vaheline ühendus olla eelsoodumus TRAS-i füsioloogia ahenemiseks ja järgnevaks arenguks (87). Fibromuskulaarne düsplaasia ei ole siirdatud patsientide RAS-i tavaline põhjus. Vaskulaarse endoteeli düsfunktsiooni põhjustavad immunoloogilised tegurid võivad põhjustada TRAS-i. Teatatud on ka teistest siirdamisega seotud riskifaktoritest, sealhulgas tsütomegaloviiruse (CMV) infektsioonist (88). Sarnaselt siirdamata patsientidele võib aterosklerootiline haigus põhjustada TRAS-i, kuid aterosklerootilise TRAS-i patogenees võib olla erinev. Aterosklerootilise TRAS-i esinemine varasel siirdamisjärgsel perioodil on ebatõenäoline, välja arvatud juhul, kui on olemas doonori ja/või retsipiendi aterosklerootilised haigused (89). Lisaks traditsioonilistele aterosklerootilise haiguse riskiteguritele võivad aterosklerootilises TRAS-is olla mängus ka mõned immunoloogilised tegurid. Näiteks võib diuse stenoos viidata immuunvahendatud veresoonte endoteeli kahjustusele (90). Veelgi enam, sarnased histoloogilised leiud vaskulaarse äratõukereaktsiooni ja stenootilise siirdamise neeruarterite vahel (82, 91), samuti seos anastomootilise TRAS-i ja de novo II klassi doonor-spetsiifiliste antikehade vahel (92) tõstavad immunoloogilise panuse aterosklerootilise TRAS-i tekke võimaluse.

TRAS-i sümptomid ja tunnused ei ole spetsiifilised; tavalised kliinilised vihjed, mis peaksid viima TRAS-i väljatöötamiseni, on aga seletamatu neerude allotransplantaadi funktsiooni halvenemine või kontrollimatu HTN (79). Kuna neerude hüpoperfusioon põhjustab reniini, angiotensiini ja aldosterooni suurenemist, võib soolapeetus põhjustada perifeerset turset, südame paispuudulikkust ja tuha kopsuturset. Eelkõige võib paradoksaalset normotensiooni või hüpotensiooni täheldada suurtes annustes diureetikumide ja/või angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite (ACEI) või angiotensiin II retseptori blokaatorite (ARB) kasutamisel (93). Verevalumid siirdatud neeru allotransplantaadi kohal on tavalised, kuid mittespetsiifilised. Verevalumid võivad olla seotud muude põhjustega, nagu arteriovenoosne stuula (AVF) neerus pärast biopsiat (94).

TRAS-i diagnoosimiseks saab kasutada mitmeid pildiuuringuid. CDU on sageli kasutatav esialgne pildiuuring, kuna see on mitteinvasiivne, laialdaselt kättesaadav ja suhteliselt odav. Kujutise kvaliteet ja tõlgendus sõltuvad aga ultraheli tehnikast ja kogemusest. TRAS-i raskusastme määramiseks ja hindamiseks kasutatakse peamise neeruarteri süstoolset tippkiirust (PSV) ja poststenoosilist intrarenaalset arteriaalset resistiivset indeksit (RI). Kuna aga CDU diagnostiline väärtus on operaatorist sõltuv, võib diagnoosi kinnitamiseks kasutada muid pildistamismeetodeid. Diagnoosi täpsustamiseks või kinnitamiseks tuleks kasutada neeruarteri kompuutertomograafiat (CT) või magnetresonantsangiograafiat (MRA). Siiski tuleb arvestada kontrastainest põhjustatud nefropaatia (CIN) ja nefrogeense süsteemse fibroosi riskiga ning see võib piirata nende pildiuuringute kasutamist. Neeruarteri angiograafia jääb TRAS-i kuldstandardi diagnostiliseks testiks, kuid see on invasiivne ja võib põhjustada CIN-i. Süsinikdioksiidi (CO2) angiograafia võib CIN-i riski mõnevõrra leevendada, kuid enamikul juhtudel on piisavalt üksikasjalike kujutiste saamiseks siiski vaja väikest kogust IV kontrasti.

TRAS-i kolm ravivõimalust on ainult farmakoloogiline ravi või farmakoloogiline ravi lisaks neeruarteri angioplastikale koos stentimise või kirurgilise revaskulariseerimisega (90).

Farmakoloogilise ravi puhul on TRAS-i patofüsioloogia sarnane kahepoolse RAS-i patofüsioloogiaga siirdamata populatsioonis. Neeruvere vähenemine siirdatud neeru allotransplantaadi tõttu põhjustab RAAS-i suurenenud aktivatsiooni, mille tulemuseks on soola ja vee peetus ning sellele järgnev HTN. ACEI või ARB pluss diureetikumid on tõenäoliselt efektiivne raviskeem BP kontrollimiseks. Seda farmakoloogilist ravi piirab aga neerufunktsiooni langus, mis tuleneb süsteemse BP langusest, mis põhjustab neeruperfusiooni ja intraglomerulaarse rõhu vähenemist alla autoregulatsiooni piiri. See suurendab angiotensiin II poolt vahendatud eferentset arteriooli resistentsust. Angiotensiin II toime blokeerimisega muutub autoregulatsioon nüriks ja GFR väheneb (95). Nendel juhtudel võib diureetikumide põhjustatud vedelikumahu vähenemine aidata kaasa seerumi kreatiniinisisalduse tõusule. Sel põhjusel ei ole RAAS-i ja/või diureetikumide kasutamine varasel siirdamisjärgsel perioodil tavaline. Kui aga neeru allotransplantaadi funktsioon on kindlaks tehtud ja RAAS-i ja/või diureetikumide jaoks pole vastunäidustusi, nagu seerumi kreatiniinisisalduse tõus, hüperkaleemia või vedelikumahu vähenemine, võib vererõhu kontrolli all hoidmiseks kasutada meditsiinilist ravi (79). Statiinid ja atsetüülsalitsüülhape võivad samuti olla osa farmakoloogilisest ravist, kuigi puuduvad selged tõendid nende kasutamise kohta konkreetselt TRAS-is (79).

Patsientidel, kellel on TRAS-ist tingitud kreatiniinisisalduse halvenemine ja/või kontrollimatu HTN, tuleb teha neeruarteri angioplastika koos stentimisega. Puudub randomiseeritud kontrollitud kliiniline uuring (RCT), mis võrdleks angioplastilise stentimise efektiivsust kirurgilise revaskularisatsiooni ja ainult farmakoloogilise ravi efektiivsusega neerusiirdamise populatsioonis. Andmed siirdamata patsientide kohta neljast RCT-st (96–99) ei näidanud angioplastika kasulikkust vererõhu kontrollile ja 4 RCT-d (97, 99–101) ei näidanud paremaid neerutulemusi. Mitmed vaatlusuuringud näitavad aga väga edukaid nii tehnilisi kui ka kliinilisi tulemusi (88–100 ja 65–94 protsenti) koos erinevate protseduuriga seotud tüsistustega (0–25,5 protsenti) neerusiirdamise retsipientidel (102–105). Pikaajaline neerusiirdamine ja patsiendi elulemus kuni 21-aastase jälgimisega ei erine TRAS-iga patsiendil, kellele tehakse perkutaanne angioplastika või stendi paigaldamine, ja patsientide vahel, kes ei saa TRAS-i (105). Üks uuring näitas, et nii vahetu kui ka pikaajaline edukuse määr oli angioplastika puhul madalam võrreldes kirurgilise revaskularisatsiooniga; esimene oli siiski eelistatud protseduur, kui TRAS on hiljutine, lineaarne ja distaalne. Kusjuures kirurgilist revaskularisatsiooni tehakse peamiselt painduva ja proksimaalse TRAS-iga inimestel (106). On mitmeid kirurgilisi tehnikaid, sealhulgas anastomoosi resektsioon ja revisjon, stenoosi segmendi saphenoosse veeni šunteerimine, lokaalne endarterektoomia ja neeruarteri ekstsisioon/reimplantatsioon (90, 107). Üldiselt on kirurgiline revaskularisatsioon ette nähtud ebaõnnestunud angioplastika korral. Pikaajaline neerusiirdamise funktsioon ja elulemus keskmise jälgimisajaga 9.{29}}.1 aastat on näidanud kirurgilise revaskularisatsiooni tõhusust ja ohutust (108).

Hiline siirdamisjärgne periood

Lisaks ülalkirjeldatud teguritele, mis soodustavad HTN-i varajases siirdamisjärgses perioodis, võivad mõned tegurid kaasa aidata HTN-ile hilisel siirdamisjärgsel perioodil.

Neerude allotransplantaadi krooniline düsfunktsioon

Põhjuslikku seost neerude allotransplantaadi kroonilise düsfunktsiooni ja HTN-i vahel ei ole tõestatud, kuid see tuleneb patofüsioloogia loogilisest uurimisest. Neeru allotransplantaadi vigastus - nii äge kui ka krooniline - on seotud HTN-ga. Neeru allotransplantaadi kahjustuse levinumate põhjuste hulka kuuluvad äge allotransplantaadi äratõukereaktsioon (nii ägeda antikeha poolt vahendatud) kui ka äge rakuline äratõukereaktsioon. Neeru allotransplantaadi krooniline kahjustus tuleneb püsivast antikehade poolt vahendatud äratõukereaktsioonist, interstitsiaalsest fibroosist/tuubulaarsest atroofiast, trombootilisest mikroangiopaatiast ja korduvast glomerulaarhaigusest neeru allotransplantaadis (19). Loomkatsed rottidel näitasid, et HTN üksi põhjustas kroonilise allograft-nefropaatia (CAN). Selles uuringus kasutati deoksükortikosteroonatsetaadi ja soolast põhjustatud hüpertensiooniga rotte ning võrreldi neid normotensiivsete rottidega. Hüpertensiivsetel rottidel oli kõrgem proteinuuria, silelihasrakkude kasvufaktorid, trombotsüütidest pärinev kasvufaktor (PDGF), prolifereeruva raku tuumaantigeeni tubulaarsete rakkude ekspressioon, rakuvälise maatriksi ladestumine ning I ja II klassi peamise histocompatibility kompleksi (MHC) esinemine. See viitab sellele, et HTN ja immunoloogilised tegurid mõjutavad kasvufaktorite ekspressiooni neerude allograftides ja võivad olla kroonilise neeru allotransplantaadi düsfunktsiooni põhjuseks (109).

Fibroblasti kasvufaktor (FGF) 23

Pärast neeru siirdamist väheneb FGF23 tase. FGF23 taseme normaliseerumise kiirus pärast siirdamist sõltub lühemast dialüüsist enne neerusiirdamist ja neerutransplantaadi funktsiooni, sealhulgas mineraalide metabolismi normaliseerumise ajast (110, 111). FGF 23 on neerutransplantaadi kaotuse, südame-veresoonkonna ja kõigi põhjuste suremuse teadaolev sõltumatu riskitegur neerusiirdamise retsipientidel (112, 113). FGF 23 taseme seos neerusiirdamiseelsel ja -järgsel perioodil BP tasemega või HTN arenguga pärast neerusiirdamist ei ole teada. Arvestades aga, et FGF23 kõrgem tase on seotud suurenenud SBP ja DBP-ga ning HTN-i juhtumiga 1758 mittehüpertensiivsel noorel täiskasvanul, kellel ei ole kroonilise neeruhaiguse või südame-veresoonkonna haigusi (114), võib see seos kehtida siirdatud populatsiooni puhul. Sellest hoolimata on vaja täiendavaid uuringuid.

Obstruktiivne uneapnoe

Obstruktiivse uneapnoe (OSA) esinemissagedus neerutransplantaadi retsipientidel varieerub sõltuvalt OSA raskusastmest. Kerge, mõõduka ja raske OSA esinemissagedus neerutransplantaadi retsipientidel, kes osalesid unehäirete hindamisel neerusiirdamise (SLEPT) uuringus patsientidel, kelle keskmine eGFR oli 52 19 ml/min/1,73 m2, oli 18, 11, ja vastavalt 14 protsenti. Selles uuringus vajasid OSA-ga neerutransplantaadiga patsiendid oluliselt suuremat arvu antihüpertensiivseid ravimeid ja neil oli kõrgem SBP võrreldes mitte-OSA-ga patsientidega (115).

Sarnaselt siirdamata populatsiooniga on OSA riskifaktoriteks neerutransplantaadi retsipientide puhul meessugu, rasvumine, hüpnootiliste ravimite kasutamine, raskete kaasuvate haiguste esinemine (nt südamehaigus, ajuveresoonkonna haigus, perifeersete veresoonte haigus, suhkurtõbi) ja kahjustus neerufunktsioon (116). HTN, CKD ja OSA vahel on seos ning neil on ühised riskitegurid ja patofüsioloogia, sealhulgas sümpaatilise aktiivsuse suurenemine, endoteeli düsfunktsioon, põletikumarkerite suurenemine, hüperaldosteronism ja krooniline mahu ülekoormus. Lisaks on need kolm tingimust seotud CV riskide, haigestumuse ja suremusega (117). Kui mõni neist kolmest haigusest on kontrollimatu või progresseerub, kipuvad ülejäänud kaks haigusseisundit halvenema või muutuma raskemini juhitavaks. Seetõttu on OSA asjakohane juhtimine selle oluline komponent

antihüpertensiivne ravi neerutransplantaadi retsipientidel, kellel hiljem areneb neerusiirdamise düsfunktsioon, eriti resistentse HTN-i korral. Veelgi enam, neerutransplantaadi retsipiendid, kellel on OSA riskifaktorid, peaksid läbima varajase sõeluuringu (115, 118) ja saama asjakohase ravi.

Kokkuvõttes võib siirdamisjärgse HTN-i patogeneesi liigitada ajaperioodi järgi, mille jooksul pärast neerusiirdamist areneb hüpertensioon. Teine lähenemisviis siirdamisjärgse HTN-i etioloogiate eristamiseks on põhjuste jagamine immunoloogilisteks ja mitteimmunoloogilisteks teguriteks. Immunoloogilised tegurid, nagu arutatud, hõlmavad peamiselt neeru allotransplantaadi düsfunktsiooni ja immunosupressiivseid ravimeid; samas kui mitteimmunoloogilised tegurid hõlmavad doonori, retsipiendi ja kirurgiaga seotud tegureid (joonis 3).

HÜPERTENSIOONI TULEMUSED PÄRAST

NEERESIIRDAMINE

Siirdamiseelne BP on seotud neeru allotransplantaadi ja patsiendi ellujäämise tulemustega pärast neerusiirdamist. Väga madal siirdamiseelne SBP (<110 mmhg)="" and="" dbp=""><50 mmhg)="" are="" associated="" with="" a="" decrease="" in="" renal="" allograft="" loss.="" specifically="" during="" dialysis="" lower="" pre-="" and="" post-dialysis="" dbp="" are="" associated="" with="" better="" patient="" survival="" post-transplantation="">

During the post-transplant period, elevated BP is associated with poorer renal allograft and patient outcomes. However, as discussed above, various forms of renal allograft injury are also associated with post-transplant HTN. Several studies have demonstrated an association between post-transplant HTN and renal allograft failure (120–122). Opelz et al. (120) conducted a retrospective study of 29,751 kidney transplant recipients followed for over 7 years. Increased post-transplant SBP and DBP were associated with progressively decreased renal allograft function and death-censored chronic graft failure. Another study from the same cohort database examined the association between changes in BP levels at 1- and 3-years post-transplantation and long-term graft outcomes up to 10 years following transplantation. They found that patients with an SBP >140 mmHg at 1 year who were controlled to an SBP 140 mmHg at 3 years post-transplantation had improved renal allograft outcomes and reduced CV death compared to those with persistent SBP of >140 mmHg nii 1 kui ka 3 aastat pärast siirdamist (123).

Neerutransplantaadi retsipientide isoleeritud diastoolse HTN-iga seotud CV ja suremuse tulemuste kohta pole piisavalt teavet ning isoleeritud diastoolse HTN-i sobivate sihtmärkide määramiseks selles populatsioonis on vaja rohkem uuringuid.

Südame-veresoonkonna tagajärjed, mis on seotud siirdamisjärgsegaHüpertensioon

HTN on südamepuudulikkuse, eriti säilinud väljutusfraktsiooniga (HFpEF) südamepuudulikkuse üks olulisemaid riskitegureid (124). Vasaku vatsakese hüpertroofia (LVH) või HFpEF-iga neerutransplantaadi retsipientidel on suurenenud haigestumus ja suremus ning neil on suur risk südamega seotud sündmuste tekkeks. Nii rõhu kui ka mahu ülekoormus aitasid kaasa LVH tekkele, mida veelgi süvendavad vanus, geneetilised tegurid, vaskulaarse hemodialüüsi juurdepääs, dialüüsi periood, diabeet ja vererõhk (125).

Neerupuudulikkus on seotud HFpEF (126) patogeneesiga ja põhjustab soolatundlikku HTN-i (126, 127). Oluline on see, et soola ja vedeliku ülekoormus võib põhjustada südame- ja neerufunktsiooni häirete nõiaringi (126). Seetõttu on BP kontroll, neerude allotransplantaadi funktsioon ja südamefunktsioon tihedalt seotud. Kontrollimatu HTN pärast neerusiirdamist põhjustab nii neeru-allografti kui ka südame struktuurseid kahjustusi, mille tulemuseks on neeru- ja südamefunktsiooni langus.

VERERÕHU MÕÕTMINE

BP on üks levinumaid elulisi näitajaid, mida saadakse kõigis kliinilistes tingimustes; Siiski võib see sageli olla ebausaldusväärne füsioloogilise reaktsiooni varieerumise tõttu sisemiste ja väliste stiimulite suhtes ning sobimatute BP mõõtmismeetodite tõttu. Usaldusväärne BP mõõtmine peaks olema kliinilises praktikas kohustuslik ja seda saab standardida järgmiste mõistetega: kolme mitteinvasiivse BP mõõtmise keskmist nimetatakse üheks vererõhuks (OBP); kahe koduse vererõhu näidu registreerimist vähemalt kaks korda päevas keskmiselt vähemalt 4 päeva jooksul nimetatakse koduseks vererõhu jälgimiseks (HBPM) ja 24- h ambulatoorseks vererõhu jälgimiseks (24- h ABPM). ), mis nõuab elektroonilise vererõhu mõõtmise seadme kandmist, et registreerida ja keskmistada mitu näitu 24 tunni jooksul (128). Sobivate BP mõõtmismeetodite valimisel tuleks arvesse võtta eesmärki, kliinilist konteksti ja praktilisust. Erinevad BP mõõtmismeetodid annavad erinevat teavet, mis võib olla kasulik siirdamisjärgse HTN patofüsioloogia väljaselgitamiseks. Oluline on olla teadlik HTN-i erinevatest määratlustest iga meetodi puhul, et pärast neerusiirdamist õigesti juhtida BP-d.

24-h ABPM annab nii päevase kui ka öise vererõhu näitude keskmise. Öise vererõhu füsioloogiline langus klassifitseerib patsiendid veelgi vaevlevateks, mittehüppajateks ja vastupidisteks. Lee et al. (129) näitasid pärast neeru siirdamist SBP (1SBP) öise vähenemise olulist vähenemist.

Lisaks seostati 1SBP vähenemist neerude allografti madalama funktsiooniga. Selles uuringus ei muutunud keskmine OBP ja 24-h ABPM 1-aastal pärast siirdamist võrreldes BP mõõtmistega enne neeru siirdamist. Siiski leidsid nad, et nende patsientide osakaal, kes võtsid antihüpertensiivseid ravimeid, ja vajalike antihüpertensiivsete ravimite arv vähenesid pärast neerusiirdamist oluliselt.

24-h ABPM võib käsitleda ja aidata kaasa HTN-i levinud väärklassifitseerimisele, mida tavapäraselt diagnoositakse OBP või HBPM abil. Võrreldes OBP-ga põhjustas 24-h ABPM diagnoosimisel 61% lahkarvamusi (vastavalt 58% ja 3% maskeeritud ja valge kitliga HTN-i tõttu) (130).

Kuigi 24-h ABPM võib anda kasulikku teavet HTN-i mustrite (nt valge kitli ja maskeeritud HTN) diagnoosimiseks, kasutatakse kliinilises praktikas sagedamini OBP-d ja HBPM-i. Kuna siirdatud neeru allotransplantaadid on BP hemodünaamiliste muutuste suhtes väga tundlikud, näib HBPM olevat sageli kasutatav meetod BP jälgimiseks pärast neeru siirdamist. Ühes uuringus patsientidel, kes olid 1–10 aastat pärast neerusiirdamist, ilmnes suurem korrelatsioon 24-h ABPM ja HBPM kui 24-h ABPM ja OBP vahel (131).

Ehkki 24-h ABPM-ist saadud nii päevase kui ka öise SBP tõus oli seotud neeru allotransplantaadi funktsiooni languse riskiga, ja öine SBP tõus näitas tugevamat seost (132). Kõrgenenud 24-h keskmine SBP oli märkimisväärselt seotud siiriku kadumise, kardiovaskulaarsete sündmuste ja surmaga seotud lõpp-punktiga 5-aastase jälgimisperioodi jooksul neerutransplantaadi retsipientidel, kellel oli diabeet, madalam eGFR, proteinuuria, noores eas ja kes olid naised (133). Keskmine (päeval ja öösel) 24-h DBP vahemikus 65–80 mmHg oli seotud pikema pikaajalise elulemusega 9-aastase jälgimisperioodi jooksul pärast neerusiirdamist, võrreldes nendega, kellel oli keskmine DBP<65 or="">80 mmHg (134).

Kuigi HBPM on laialdaselt saadaval, korrelatsioonis 24-h ABPM-ga paremini ja raskete tulemuste ennustamisel OBP-st parem, kasutasime neerusiirdamisega patsientidel HBPM-i koos OBP-ga, et minimeerida HTN-diagnoosi valesti klassifitseerimist, jälgida võimalikku valget kitlit või maskeeritud HTN-i ja kohandada antihüpertensiivseid ravimeid.

VERERÕHU JUHTIMINE

Mittefarmakoloogilised sekkumised, nagu dieet, treening ja stressi vähendamine, peaksid alati olema HTN-i ravi osa. Kuna enamikul neerutransplantaadi retsipientidest on siirdamiseelne HTN, mis vajab antihüpertensiivseid ravimeid (püsiv HTN) ja ainult vähesel arvul patsientidel muutub normotensiivne vererõhuravimiteta (taastunud HTN), jääb selles populatsioonis BP kontrolli nurgakiviks farmakoloogiline sekkumine. Lisaks tuleks rakendada muid sekkumisi, mis on spetsiifilised resistentse HTN teatud etioloogiatele, näiteks siirdatud neeruarteri angioplastika stentimine ja OSA ravi. Natiivsete neerude renaalne sümpaatiline denervatsioon kas kahepoolse natiivse nefrektoomia või kateetri ablatsiooni teel on samuti resistentse HTN-i ravivõimalus selles populatsioonis (tabel 2). Selles ülevaates keskendume antihüpertensiivsetele ravimitele ja lühiülevaatele looduslike neerude kahepoolsele natiivsele nefrektoomiale ja RDN-ile.

FARMAKOLOOGILINE JUHTIMINE

Antihüpertensiivsete ravimite kasutamine

Hiljutine retrospektiivne ristlõike analüüs ühest Poola siirdamiskeskusest teatas 14-aastastel neerutransplantaadi retsipientidel sageli kasutatavate antihüpertensiivsete ravimite suundumusest. Nad uurisid antihüpertensiivse ravi andmeid siirdamise saajate esimeste ambulatoorsete visiitide kohta aastatel 2001, 2006, 2011 ja 2014 (135). Beeta-blokaatorid olid selles rühmas kõige levinumad antihüpertensiivsed ravimid, millele järgnesid kaltsiumikanali blokaatorid. ACEI, diureetikumide ja alfa-blokaatorite kasutamine oli ligikaudu sama. ARB-ravi kasutati kõige vähem. Teatati, et vajaminevate antihüpertensiivsete ravimite keskmine arv oli 2.24 1.03–2.55 1.25. See on veidi madalam, kui on teatatud kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kes vajavad keskmiselt 3,5 ravimit (136). Väiksem antihüpertensiivsete ravimite arv tuleneb tõenäoliselt neerufunktsiooni taastumisest pärast siirdamist ja paranenud lahustunud ainete kliirensist, sealhulgas soolade ja ruumala eritumisest neerude allograftiga.

VERERÕHU KONTROLL AJAL

SIIRDAMISE PERIOOD

Antihüpertensiivsed ravimid

Enamikul kaugelearenenud CKD ja ESRD patsientidel on HTN. Mahu ülekoormus on kõige sagedasem kontrollimatu vererõhu põhjus ESRD patsientidel (137). Vahetult siirdamiseelsel perioodil, eriti surnud doonori neerusiirdamise korral, kui operatsioone tehakse sageli erakorraliselt (138), võib BP olla kontrollimatu, eriti kui patsient pidi operatsiooni ajal saama dialüüsi. Mahust sõltuvat HTN-i hallatakse dialüüsi ajal vedeliku eemaldamisega. Siiski on tavaline praktika, et siirdamisjärgselt eemaldatakse patsientidelt vähem vedelikku, jättes nende dialüüsijärgse kehamassi veidi kõrgemaks kui kehtestatud kuivkaalust, et vältida operatsioonisisest ja -järgset hüpotensiooni. Lisaks peetakse ACEI ja ARB tavaliselt pärast siirdamist. Alfa2 agonisti nagu klonidiin võib siiski vajada siirdamisjärgsel perioodil jätkamist, et vältida HTN-i tagasilöögi.

Neerutransplantaadi retsipientide eest hoolitsevatel teenuseosutajatel on siirdamisjärgsel ja -järgsel perioodil antihüpertensiivsete ravimite valimisel erinevad arvamused. Nende otsus võib peamiselt tuleneda nende neerusiirdamise keskustes järgitavatest protokollidest või tavapärastest tavadest. Antihüpertensiivsete ravimite valimisel peaks juhinduma neerusiirdamisega seotud spetsiifilisest teabest, kuid nagu ka teiste stsenaariumide puhul, on teatud neerutransplantaadi retsipientide jaoks otstarbekas BP juhtimine individuaalselt kohandada.

Diureetikumid

Diureetikume ei kasutata tavaliselt esmavaliku antihüpertensiivse ravimina neerutransplantaadi retsipientidel. Need võivad põhjustada mahu vähenemist, elektrolüütide tasakaalu häireid ja neerusiirdamise funktsiooni halvenemist. Siiski on need näidustatud ja neid ei tohiks siirdamiseelsel perioodil teatud patsientidel vältida.

Loop-diureetikumid

Vererõhu reguleerimise asemel on näidustus lingudiureetikumide kasutamiseks neerusiirdamise retsipientidel, eriti vahetult ja varajasel siirdamisjärgsel perioodil. Neerutransplantaadi retsipiendid saavad tavaliselt peritransplantatsiooni IV uid, et olla kursis uue toimiva neeru allotransplantaadi suurenenud uriinieritusega. Mahu ülekoormus, millega kaasneb perifeerne turse, kopsukongestus või HTN, võib tekkida siis, kui allografti funktsiooni loomine jääb tagatud mahulisest elustamisest maha. Selle levinud stsenaariumi korral saab kasutada nii mahu kui ka BP kontrollimiseks diureetikume.

Samuti on tõendeid selle kohta, et lingudiureetikumidel on veresooni laiendav toime ja need võivad vähendada turset, ummikuid ja hapnikuvajadust. Teoreetiliselt võivad need vähendada isheemilist neerukahjustust ja DGF-i riski neerutransplantaadi retsipientidel. Vaatamata nende tavalisele kasutamisele kliinilises praktikas, puuduvad järjekindlad andmed, mis toetaksid lingudiureetikumide kasutamist uriinierituse suurendamiseks ja DGF-i vältimiseks. Lisaks puuduvad kindlad tõendid seose kohta lingudiureetikumi ja esialgse või pikaajalise transplantaadi funktsiooni paranemise vahel (139). Teisest küljest on lingudiureetikumide kasutamist seostatud UTI suurenenud riskiga esimese 5 aasta jooksul pärast neerusiirdamist (140). Seda seetõttu, et nende kasutamine kahandab medullaarset NaCl gradienti (140), mis teadaolevalt moduleerib adaptiivset ja kaasasündinud immuunvastust (141). Neeru medullaarsed müeloidsed mononukleaarsed rakufagotsüüdid liigitatakse põletikueelseteks (M1) ja reparatiivseteks/profibrootilisteks (M2) rakkudeks. M1/M2 suhte vähenemine neeru medullaarse NaCl gradiendi muutmisest lingudiureetikumidega kahjustab peremeesorganismi loomulikku antibakteriaalset vastust (142–144).

Furosemiid on kõige sagedamini kasutatav lingudiureetikum. Seda on kasutatud AKI progresseerumise ennustamiseks nn furosemiidi stressitesti (FST) abil siirdamata patsientidel (145 146). Loop-diureetikumid võivad pakkuda ka prognostilist väärtust neeru allotransplantaadi funktsiooni suhtes vahetult pärast siirdamist. Ebapiisav reaktsioon, uriinieritus<350ml within="" 4h,="" to="" a="" single="" iv="" furosemide="" dose="" of="" 1.5="" mg/kg="" given="" 3h="" after="" renal="" allograft="" anastomosis="" predicts="" increased="" risk="" of="" dgf="">

Arvestades lingudiureetikumidega kaasnevaid paljusid riske ja eeliseid, peaksid arstid kohandama nende kasutamist siirdatud retsipientide puhul. Silmusdiureetikumi efektiivsuse ja ohutuse määramiseks neerusiirdamise retsipientidel on vaja täiendavaid RCT-sid.

Tiasiidid

Tiasiiddiureetikumid on üldpopulatsioonis sageli kasutatavad antihüpertensiivsed ravimid. Siiski on need neerutransplantaadi retsipientide ravis haruldased nende metaboolsete kõrvaltoimete tõttu, mille hulka kuuluvad hüperglükeemia, hüperurikeemia, hüperkaltseemia ja hüponatreemia (147, 148).

Tiasiidid võivad aga teoreetiliselt kontrollida CNI-indutseeritud HTN-i. Kuna CNI-indutseeritud HTN on soolatundlik (59, 149) WNK-SPAK-NCC raja aktiveerimise kaudu (63 150), peaksid tiasiidid, mis inhibeerivad Na-Cl kaastransporterit, kontrollima CNI-indutseeritud HTN-i. Randomiseeritud mitte-alaväärtuslikkuse ristuuring, milles võrreldi kloortalidooni ja amlodipiini toimet neerutransplantaadi retsipientidele, kes võtavad takroliimust, näitasid, et kloortalidoon ei olnud vererõhu kontrollimisel amlodipiinist halvem (147). Arvestades kaltsiumikanali blokaatorite vasodilateerivat toimet, on nad tavaliselt kasutanud neerutransplantaadi retsipientide puhul antihüpertensiivseid ravimeid, mille eesmärk on neutraliseerida CNI süsteemset ja renaalset vasokonstriktiivset toimet endoteliini I kaudu (151–153). Kuid nende kõrvaltoimed, sealhulgas perifeerne turse ja proteinuuria, võivad muuta tiasiidid sobivaks alternatiiviks vererõhu kontrollimiseks, eriti perifeerse tursega inimestel (147).

Kuigi lingudiureetikume eelistatakse tavaliselt mahu reguleerimiseks tiasiiddiureetikumidele, võivad need põhjustada täiendavat magneesiumi kadu neerudes. Tiasiidide kasutamist võib kaaluda siirdatud patsientidel, kellel on juba muid hüpomagneseemia põhjuseid ja kellel on sageli probleeme. Kuna aga CNI ja lingudiureetikumid toimivad ühisel mehhanismil, mis vähendab luminaalset elektropositiivsust, vähendades paratsellulaarset magneesiumi reabsorptsiooni, ei pruugi lingudiureetikumi kasutamine koos CNI-ga põhjustada edasist magneesiumi kadu uriiniga (154). Retrospektiivne uuring südametransplantaadi retsipientidega, kes võtsid CNI-d, näitas, et lingudiureetikume saanud rühmal ei olnud seerumi magneesiumitase madalam ega vaja suuremat magneesiumilisandit võrreldes rühmaga, kes ei saanud lingudiureetikume (154). Tiasiiddiureetikumid seevastu suurendavad seerumi magneesiumi, kui neid kasutatakse koos CNI-ga. Siirdamata patsientidel, kellel ei ole CNI-d, põhjustab äge tiasiiddiureetikumide kasutamine magneesiumi reabsorptsiooni suurenemist. Pikaajaline tiasiiddiureetikumide kasutamine võib aga põhjustada magneesiumi kadu uriiniga, kui esineb samaaegne hüpokaleemia (154). CNI-ga siirdatud retsipientidel on tavaliselt hüperkaleemia ja seetõttu ei pruugi tiasiiddiureetikumid CNI-st tingitud hüpomagneseemiat halvendada, vaid hoopis suurendada magneesiumitaset. Eelnevalt mainitud uuring näitas, et tiasiiddiureetikume saavatel südametransplantaadi retsipientidel oli kõrgem seerumi magneesiumisisaldus ja nad vajasid vähem magneesiumi asendusravi võrreldes nendega, kes ei saanud tiasiide (154). Seetõttu võib mahu ülekoormuse ja samaaegse hüpomagneseemia taustal kasutada tiasiiddiureetikumi CNI-ravi hüpomagneseemia mõju leevendamiseks (154).

Tiasiidide kasutamist võib kaaluda neerutransplantaadi retsipientide puhul, kellel on CNI-indutseeritud soolatundlik HTN ja hüpomagneseemia.

Mineralokortikoidi retseptori antagonistid

Mineralokortikoidi retseptori antagonistidel (MCRA) on CV eelised (155, 156) ja antiproteiiniline toime, kuid neid ei kasutata sageli antihüpertensiivsete ravimitena neerutransplantaadi retsipientidel, eriti neil, kellel on neerusiirdamise funktsioon. Hüperkaleemia on MCRA sagedased kõrvaltoimed ja see võib olla halvem neerutransplantaadi retsipientidel, kellel on CNI-indutseeritud hüperkaleemia.

One pilot study evaluating the antiproteinuric effect of spironolactone 25 mg/day given to 11 kidney transplant recipients whose mean proteinuria was 4.4 1.4 g/day on both ACEI and ARB. Proteinuria was decreased more than 50% with a mean reduction of 85% in nine patients after 6 months on spironolactone. Renal allograft function slightly decreased with GFR, changing from 52 12.7 to 48 14.2 mg/dL, and serum potassium did not significantly increase (4.6 0.4–5 0.62 mEq/L) (157). Another study looked at the safety of eplerenone in kidney transplant recipients with eGFR between 30 and 50 mL/min/ 1.73 m2. After 8 weeks of eplerenone 25 mg/d, nine out of 31 patients had serum potassium of >5 mmol/l, and one patient had serum potassium of >5.5 mmol/l. Mean baseline eGFR was 41 (26–59) ml/min/1.73 m2 after 8 weeks of eplerenone therapy and was not significantly different between patients who did and did not develop hyperkalemia (36.0 [95% CI 26.0–53.0] vs. 44.5 [95% CI 26.0–59.0], p = 0.17). Having a baseline serum potassium >4.35 mmol/l was associated with increased serum potassium of >5 mmol/l üks kord alustades eplerenooni (158).

CNI-d võivad silelihastes mineralokortikoidi retseptori aktiveerimise kaudu põhjustada veresoonte vasokonstriktsiooni, mis põhjustab neerude allotransplantaadi funktsiooni halvenemist. MCRA-d seovad mineralokortikoidi retseptoreid põhimõtteliselt kogumiskanalite rakkudes ja on potentsiaalselt reno-kaitsvad, vähendades CNI-ravist põhjustatud neerude veresoonte resistentsust (159).

Spironolaktoon vähendab südame vasaku vatsakese mahtu ja massi, kuid selle mõju kindlakstegemiseks neerutransplantaadi retsipientidel on vaja uuringuid (160). Lisaks puuduvad tõendid CV ja neerutransplantaadi retsipientide suremuse kohta.

Arvestades mõningaid tõendeid proteiinivastase toime ja nende tõestatud ohutuse kohta siirdatud retsipientidel, isegi kui seda kasutatakse kombinatsioonis ACEI või ARB-ga, võib MCRA olla uus võimalus BP kontrollimiseks inimestel, kellel on CNI-indutseeritud HTN ja proteinuuria.

Beeta-blokaatorid

Beetablokaatorite kardioprotektiivne toime ja ellujäämise eelised muudavad need eelistatud ravimiks üldises (161) ja ESRD populatsioonis (162–165). Hiljutine retrospektiivne uuring aastatel 2001–2014 näitas neerutransplantaadi saajate puhul, et beetablokaatorid on kõige sagedamini kasutatavad antihüpertensiivsed ravimid (135). Lisaks Aftab et al. (166) viisid läbi ühekeskuselise retrospektiivse uuringu 321 neerusiirdamise retsipiendiga 10 4-aastase jälgimisperioodi jooksul ja leidsid, et beetablokaatoreid kasutanud inimestel oli märkimisväärne ellujäämise eelis võrreldes nendega, kes seda ei võtnud. Veelgi enam, autorid näitasid, et beetablokaatoritel on aditiivne toime ACEI-le või ARB-le, kusjuures neerutransplantaadiga patsientidel on selle kombinatsiooni korral suurem elulemus võrreldes nendega, kes said kas ainult ravimit või mitte. Beetablokaatori võimalik kaitsemehhanism seisneb sümpaatilise närvisüsteemi leevendamises, mida stimuleeritakse neerupuudulikkuse korral (167–169). Lisaks vähendavad beetablokaatorid põletikueelseid tsütokiine, mis teadaolevalt suurendavad ateroskleroosi riski (170).

Kuigi beetablokaatorid tagavad neerutransplantaadi retsipientide ellujäämise, võivad need põhjustada metaboolseid kõrvaltoimeid, sealhulgas proteinuuria, hüperkaleemia ja hüpoglükeemiliste sümptomite varjamine. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik beetablokaatorite kasutamisel neerutransplantaadi retsipientidel, kellel on risk nende kõrvaltoimete tekkeks.

Kaltsiumikanali blokaatorid

Kaltsiumikanali blokaatorid takistavad kaltsiumi sisenemist veresoonte silelihasrakkudesse, mille tulemuseks on veresoonte laienemine (171). Kuna CNI-de vasokonstriktiivne toime põhjustab siirdamisjärgset HTN-i (172), arvatakse, et kaltsiumikanali blokaatorid on siirdamisjärgse HTN-i jaoks sobiv vahend. Teoreetiliselt võib nende vasodilateeriv toime neutraliseerida CNI-de vasokonstriktiivset toimet ja parandada BP kontrolli (171, 173, 174).

Lisaks vererõhu kontrollile takistavad kaltsiumikanali blokaatorid ka siirdamisjärgset ägedat tubulaarset vigastust (ATI) või DGF-i. Ühes prospektiivses uuringus vaadeldi diltiaseemi kasutamist patsientidel, kellele tehti surnud doonori neerusiirdamine (DDRT). Osalejad randomiseeriti neerudesse, millele oli doonori nefrektoomia ajal manustatud diltiaseemi (Euro-collini lahust (20 mg/l); samal ajal said retsipiendid diltiaseemi boolussüsti (0,28 mg). /kg), millele järgnes infusioon 0,0022 mg/min/kg 2 päeva jooksul enne üleminekut suukaudsele diltiaseemile vs kontrollrühm, kes ei saanud diltiaseemi, kuid sai muidu sama induktsiooni immunosupressioonirežiimi CsA-ga. Diltiaseemi rühmal oli väiksem ATI esinemissagedus, kõrgem GFR esmase funktsiooniga ja väiksem äratõukereaktsiooni esinemissagedus 1 kuu jooksul pärast siirdamist. Neil oli aga kõrgem CsA tase võrreldes kontrollrühmaga. Vajalik CsA üldkogus oli diltiaseemi rühmas, nagu võis arvata, et saavutada võrreldav CsA tase kahe rühma vahel. Madalam siirdamisjärgne ATI diltiaseemi rühmas arvati olevat sekundaarne neeru allotransplantaadi väiksema isheemilise kahjustuse ja CNI nefrotoksilisuse vähenemise tõttu (175). Cochrani ülevaade 13 uuringust koos Kokku 724 osalejat jõudsid samuti järeldusele, et perioperatiivne kaltsiumikanali blokaator vähendas oluliselt siirdamisjärgse ATI ja DGF-i esinemissagedust. Transplantaadi kaotus, suremus või hemodialüüsi vajadus ei erinenud, kuid ravimi kõrvaltoimete kohta järelduste tegemiseks ei olnud piisavalt tõendeid (176). Toimus veel üks randomiseeritud platseebo kontrolluuring, milles võrreldi neerusiirdamise tulemusi siirdamiseelse isradipiini saanud patsientide ja platseebot saanud patsientide vahel. Esimesel rühmal oli suurem neerusiirdamise funktsioon võrreldes teisega. Siiski ei olnud DGF-i ja biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni määr selles uuringus erinev (177).

Kuigi kaltsiumikanali blokaatorid tagavad parema neerusiirdamise funktsiooni, ei näidanud mitmed uuringud verapamiili kasutamisel verapamiili ja enalapriili või doksasosiini kasutamise korral vererõhu kontrolli erinevust (178). Kui nitrendipiini või nifedipiini võrreldi platseeboga, GFR-i, seerumi kreatiniinitaseme, valgu eritumise ega BP-i erinevusi ei olnud (179). Lisaks näitas üks retrospektiivne uuring 2,26 korda suuremat südame isheemiatõve riski neerutransplantaadi retsipientidel, kes said dihüdropüridiini kaltsiumikanali blokaatoreid (180).

Tõendid kaltsiumikanali blokaatorite kasulikkuse kohta tunduvad ebajärjekindlad; aga hiljutine süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs 60 uuringust, milles osales 3,802 patsienti, näitasid, et võrreldes platseeboga või ravi puudumisega vähendasid kaltsiumikanali blokaatorid siiriku kadu [riskisuhe (RR) ). Võrreldes AKE inhibiitoritega on kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsientidel tavaliselt

kõrgem GFR; kuigi nende kahe rühma vahelise transplantaadi kaotuse kohta on ebaselgeid andmeid (181). Olemasoleva teabe põhjal jäävad kaltsiumikanali blokaatorid eelistatud antihüpertensiivseks aineks neerutransplantaadi saajatele, välja arvatud juhul, kui puuduvad spetsiifilised näidustused muude antihüpertensiivsete ainete kasutamiseks ega vastunäidustused kaltsiumikanali blokaatorite ravile.

Arvesse tuleb võtta ravimite kõrvaltoimeid ja ravimite koostoimeid kaltsiumikanali blokaatorite ja teiste sageli kasutatavate ravimite vahel. Kaltsiumikanali blokaatorid võivad põhjustada perifeerset turset ja lihasnõrkust, eriti kui neid kasutatakse koos steroididega. Igemete hüperplaasia esineb sagedamini ka kaltsiumikanali blokaatorite kasutamisel koos CsA-ga (171). Kuigi dihüdropüridiini kaltsiumikanali blokaatorid ei inhibeeri tsütokroom P450 (CYP) 3A4 isoensüümi, metaboliseeritakse need CYP3A4 isoensüümi kaudu ja võivad konkureerida CNI-ga.

See toob kaasa nii kaltsiumikanali blokaatorite kui ka CNI kokkupuute taseme tõusu. Mitte-dihüdropüridiini kaltsiumikanali blokaatorid inhibeerivad CYP3A4 isoensüümi ja suurendavad oluliselt CNI taset.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid

(ACEI) ja angiotensiin II retseptorid

Blokaatorid (ARB)

Kuna proteinuuria on neeruhaiguse asendusmarker, on proteinuuria alandamine üks strateegia kroonilise neeruhaiguse progresseerumise aeglustamiseks. ACEI-d ja ARB-d on antihüpertensiivsed ained, millel on teadaolevalt antiproteiiniline toime. AKE inhibiitorid inhibeerivad angiotensiini konverteerivat ensüümi, mis muudab reniini angiotensiiniks. ARB-d toimivad angiotensiin II retseptoritele ja pärsivad seejärel RAAS-i rada.

21 kliinilise uuringu, sealhulgas 1549 patsiendi süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs ei näidanud MAP-i muutuste erinevust ACEI või ARB rühma ja kontrollrühma vahel. Ka seerumi kaaliumisisaldus ei erinenud kahe rühma vahel. Kuid ACEI või ARB rühmas vähenes proteinuuria, eGFR ja hematokrit võrreldes kontrollrühmaga. Puudusid piisavad andmed ACEI- või ARB-ravi kasulikkuse kohta patsiendi või neerutransplantaadi elulemuse osas (182). Eespool nimetatud süstemaatilises ülevaates ja metaanalüüsis ei erinenud eGFR ACEI rühmas platseeborühma omast, kuid oli madalam kui kaltsiumikanali blokaatorite rühmas. AKEI ja kaltsiumikanali blokaatorite vahelise siiriku kadumise andmete võrdlus ei andnud veenda (181).

RAAS-i aktiveerimine on seotud interstitsiaalse fibroosi ja tubulaarse atroofiaga (IF/TA), mis on üks levinumaid neerusiirdamise kaotuse põhjuseid (183 184). Näidati, et ACEI perindopriil hoiab ära kortikaalse interstitsiaalse laienemise, mis on fibroosi marker kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kellel on biopsiaga tõestatud diabeetiline nefropaatia (185). Üks RCT neerusiirdamise retsipientidel, kes said losartaani 100 mg päevas 3 kuu jooksul pärast siirdamist ja jätkasid seda 5 aastat, võrreldes vastavate platseebokontrollidega, ei näidanud ARB-ravi kasulikkust seoses interstitsiaalse interstitsiaalse ekspansiooni või ESRD vähenemisega IF/. TA (186).

ACEI-d ja ARB-d võivad viia LVH regressioonini neerusiirdamise retsipientidel (187, 188), kuid samad uuringud ei näidanud igasuguste põhjuste suremuse paranemist (189). Hiljutine süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs näitasid ACEI- või ARB-ravi kasulikku elulemust neerutransplantaadi retsipientide puhul, kuid ainult koondatud kohortuuringute, mitte RCT-de põhjal (190).

Kuigi ACEI-d ja ARB-d tagavad antiproteinuurilise toime, ei ole need vahetul ja varasel siirdamisjärgsel perioodil üldiselt eelistatud ravimid. Seda peamiselt seetõttu, et teadaolevalt vähendavad need GFR-i. See kõrvaltoime on pöörduv, kuid see põhjustab segadust juba varakult, kui eristatakse nende rolli muudest neeru allotransplantaadi düsfunktsiooni põhjustest ja võib viia tarbetuteni töötlusteni, sealhulgas invasiivsete uurimisteni, nt siirdatud neeru biopsia.

Kuigi puuduvad kindlad tõendid CV või ellujäämise eeliste kohta ACEI-de, ARB-de ja MCRA-de kasutamisel, võib kaaluda nende antihüpertensiivsete ravimite kasutamist. Neid võib kaaluda siirdatud retsipientidel, eriti neil, kellel on LVH, kongestiivne südamepuudulikkus ja proteinuuria.

Alfa{0}}antagonistid

Alfa{0}}antagoniste kasutatakse neerutransplantaadi retsipientidel harva esmase või üksiku antihüpertensiivse vahendina. Kuigi need vähendavad vererõhku, vähendades perifeerset vasokonstriktsiooni, ja teoreetiliselt peaksid need vastama CNI vasokonstriktiivsele toimele, ei ole tõendeid selle kohta, et alfa1-antagonistidel oleks teiste antihüpertensiivsete ravimitega võrreldes parem antihüpertensiivne toime või aeglustaks neerusiirdamise düsfunktsiooni progresseerumist. . Pikaajalise jälgimisega uuring, milles osales 88 hüpertensiivset neerutransplantaadi retsipienti, kes jagati kolme rühma, verapamiil, enalapriil ja doksasosiin, näitas, et doksasosiin kontrollis vererõhku sama täpselt kui teised, säilitades samas suurepärase ohutusprofiili. Kuid kuni 38 protsenti doksasosiini rühma patsientidest vajas täiendavaid antihüpertensiivseid ravimeid, võrreldes ainult 8 ja 13 protsendiga verapamiili ja enalapriili rühmas (178). Alfa1-antagonisti roll võib olla pigem lisaravi kui esmavaliku antihüpertensiivse vahendina siirdatud retsipientide puhul.

Alfa2 agonistid

Tsentraalselt toimivad alfa2 agonistid mõjutavad kesknärvisüsteemi presünaptilisi alfa2-adrenoretseptoriid ja pärsivad kesknärvisüsteemi sümpaatilist aktiivsust (191). Täpsemalt, alfa2A retseptorite aktiveerimine põhjustab sümpaatiat pärssivat toimet ja alandab BP-d. Alfa2A retseptorite stimuleerimine veresoontes põhjustab aga perifeerset vasokonstriktsiooni (192). Teisest küljest põhjustab alfa2B-retseptori aktiveerimine sümpaatia-ergastava efekti (192).

Vererõhu kontrollimiseks on pikka aega kasutatud kahte vanimat alfa2 agonisti, metüüldopat ja klonidiini (193). Klonidiin on praegu kõige sagedamini kasutatav alfa2 agonist. Monoteraapiana kasutamisel seostatakse metüüldopat antihüpertensiivse taluvuse, tursete ja kaalutõusuga. Klonidiini seostatakse ka kehakaalu tõusu ja progresseeruva resistentsusega pideva kasutamise korral. Kroonilist kasutamist ei seostata naatriumi ja veepeetusega ega kehavedeliku mahu suurenemisega (193). Selle asemel põhjustab see kehas vahetatava naatriumi ja plasmamahu vähenemist, mis võib olla teine ​​klonidiini antihüpertensiivne mehhanism (194).

Sarnaselt teiste antihüpertensiivsete ravimite rühmadega mõjutab klonidiin neerude hemodünaamikat ja vähendab neerude veresoonte resistentsust. Uuring 13 essentsiaalse hüpertensiooniga patsiendiga, kes said pikaajaliselt klonidiini, näitas, et see alandas plasma reniini aktiivsust, moduleeris neerude veresoonte resistentsust ja seejärel alandas MAP-i (195). Kuues viidi läbi uuring klonidiini mõju kohta neerude hemodünaamikale

neerutransplantaadi retsipiendid, kes said algselt furosemiidi 2 nädalat enne BP kontrolli tiitritud klonidiini lisamist, leidsid, et GFR ja efektiivne neeruplasma ow, mõõdetuna inuliini ja amino-hippuraadi naatriumi kliirensi järgi, ei muutunud (196).

Klonidiin on tõhus antihüpertensiivne ravim. Paljudel neerusiirdamise ootenimekirjas olevatel ESRD patsientidel on kontrollimatu HTN ja nad saavad lisaks muudele antihüpertensiivsetele ravimitele klonidiini. Kuid nagu eelnevalt arutatud, on tagasilöögi HTN tavaline pärast klonidiini kasutamise katkestamist ja patsientidel, kes saavad enne neerusiirdamist klonidiini, on selle tagasilöögi nähtuse tõttu tavaliselt kontrollimatu HTN. Nendel patsientidel alustatakse klonidiini manustamist sageli uuesti ja seda vähendatakse varajasel siirdamisjärgsel perioodil. Seetõttu kasutatakse pärast neeru siirdamist klonidiini harva üksiku antihüpertensiivse ainena.

Kokkuvõttes ei ole pärast neerusiirdamist vererõhu kontrollimiseks valitud ravimit. Sobivate antihüpertensiivsete ravimite valimisel on kaasatud mitmed tegurid, sealhulgas immunoloogilised ja mitteimmunoloogilised tegurid, samuti aeg pärast neeru siirdamist.

Erinevalt siirdamata kroonilise neeruhaiguse populatsioonist on beetablokaatorid ja kaltsiumikanali blokaatorid kõige sagedamini kasutatav kombinatsioon neerutransplantaadi retsipientide puhul. Beeta-blokaatorid pakuvad kardioprotektiivset toimet neerutransplantaadiga patsientidele, kellel on tõenäoline CAD (166). Kaltsiumikanali blokaatoritel on vasodilateeriv toime, mis neutraliseerib CNI-de vasokonstriktiivset toimet (197). Seevastu ACEI-d ja ARB-sid ei kasutata neerutransplantaadi retsipientidel rutiinselt antihüpertensiivseteks ravimiteks. See kehtib eriti varajasel siirdamisjärgsel perioodil, kui neeru allotransplantaadi algväärtus ei ole hästi välja kujunenud. Neid võib siiski kaaluda, kui nende kasutamiseks on spetsiifiline näidustus, näiteks proteinuuria ja siirdamisjärgne erütrotsütoos. Seerumi kreatiniinisisalduse tõus ACEI- või ARB-ravist, kuigi see on pöörduv, on peamine põhjus, miks neid vältida. Seda seerumi kreatiniinisisalduse muutust võib olla raske eristada muudest neeru allotransplantaadi funktsiooni halvenemise põhjustest, eriti ägedast neerutransplantaadi äratõukereaktsioonist, mis toob kaasa tarbetuid töid ja võib-olla tarbetuid neerusiirdamise biopsiaid. Sarnaselt ACEI-dele ja ARB-dele ei kasutata diureetikume tavaliselt neerutransplantaadi retsipientide vererõhu kontrolli esimese valikuna. Seda võib kasutada mahu reguleerimiseks vahetult või varakult pärast siirdamist.

Antihüpertensiivsete ravimite omaduste, kliiniliste tulemuste ja kõrvaltoimete põhjal kasutame esmavaliku antihüpertensiivsete ravimitena rutiinselt dihüdropüridiini kaltsiumikanali blokaatoreid ja/või beetablokaatoreid. Kuna enamikul patsientidest ei saavutata BP kontrolli vahetu või varajase siirdamisjärgse perioodi jooksul, kasutatakse meie siirdamiskeskuses tavaliselt dihüdropüridiinikanali blokaatorite ja beetablokaatorite kombinatsiooni. Kui neeru allotransplantaadi funktsioon on kindlaks tehtud ja stabiilne, kaalume sobivate näidustuste (nt proteinuuria või siirdamisjärgne polütsüteemia) korral dihüdropüridiinikanali blokaatorite ja beetablokaatorite puhul ACEI või ARB lisamist või asendamist.

Tabelis 3 on kokku võetud kõige sagedamini kasutatavate antihüpertensiivsete ravimite omadused ja iga BP-ravimi valimise põhjendused neerusiirdamise retsipientidel (154, 175, 176, 198–204).

VERERÕHU JUHISED JAOKSNEERISIIRDAMISE SAATAJAD

BP eesmärgid on olnud vastuoluline teema mitte ainult siirdamata populatsioonis, vaid ka neerutransplantaadi retsipientide seas. Mitmed eri riikide erialaseltsid on koostanud kliinilise praktika juhised, millel on mõningaid sarnasusi ja erinevusi (tabel 4) (26, 27, 205–212).

Kuni CV, patsientide või neeru allotransplantaadi ellujäämise osas ei ole kindlaid kliinilisi tulemusi, tuleb BP sihtmärgid määrata individuaalselt, võttes arvesse immunoloogilisi ja mitteimmunoloogilisi tegureid, mis soodustavad HTN-i igal neerusiirdamise retsipiendil.

MUU VERE JUHTIMINERÕHK

Natiivne nefrektoomia

Resistentse HTN-iga ESRD patsientidel, mis on määratletud kui kontrollimatu BP ja vähemalt kolm antihüpertensiivset ravimit, millest üks on diureetikum, tuleks kaaluda sekundaarset HTN-i. Lisaks sekundaarse HTN-i renovaskulaarsetele ja hormonaalsetele põhjustele võivad neerupuudulikkus aidata kaasa HTN-ile või olla kontrollimatu HTN-i põhjuseks ESRD-ga patsientidel. ADPKD-st sekundaarse ESRD korral on neerupuudulikkusest tingitud HTN-i mehhanism seotud süsteemse reniini asemel neerusisese reniiniga (213, 214). Neeru siirdamisel seostatakse ebaõnnestunud natiivsete neerude esinemist siirdamisresistentse HTN-ga. Eeldatakse, et see on osaliselt seotud angiotensiin II toimega (215). Nendel neerusiirdamise retsipientide puhul, kellel on resistentne HTN, ACEI-d ja natiivne nefrektoomia, võib olla vajalik kaaluda.

On tõendeid selle kohta, et siirdamiseelse või -järgse natiivse nefrektoomiaga neerusiirdamise retsipientidel on vererõhu langus võrreldes natiivse nefrektoomiata patsientidega (tabel 5) (216–221). Enamik neist uuringutest viidi läbi patsientidel, kellel oli ADPKD kui ESRD põhjus.

Natiivne neerude sümpaatiline denervatsioon

Lisaks angiotensiin II rajale on natiivsete neerude sümpaatiline üliaktiivsus veel üks mehhanism, mis viib resistentse HTN-i tekkeni. Neerude ja süsteemne sümpaatiline hüperaktiivsus aitab kaasa resistentse HTN patofüsioloogiale. Tehti kindlaks RDN-i mõju BP kontrollile (222). Natiivsete mittetoimivate neerudega neerutransplantaadi retsipientidel säilis sümpaatilise närvisüsteemi aktiveerimine natiivsete neerude signaalist (223).

Kirurgiline neerudenervatsioon kahepoolselt

Natiivne nefrektoomia

Täieliku RDN-i saab läbi viia kahepoolse natiivse nefrektoomiaga. Retrospektiivne uuring 32 neeru siirdamise kohta

retsipientidel, kellele tehti siirdamiseelne kahepoolne natiivne nefrektoomia, ilmnes madalam vererõhk, mitmed antihüpertensiivsed ravimid, vasaku vatsakese massiindeks ja vasaku aatriumi mahuindeks, kuid suurem vasaku vatsakese diastoolne düsfunktsioon võrreldes vastavate patsientidega (vanus, sugu, kreatiniini tase, eGFR, immunosupressiivne ravi, ja neeruasendusravi aeg) kontrollrühma (221). Need andmed toetavad RDN-i mõju HTN-i ravivõimalusena selles populatsioonis.

Kuigi natiivne nefrektoomia võib parandada siirdamise HTN-i, võib nii siirdamiseelne kui ka -järgne postnatiivne nefrektoomia põhjustada kirurgilisi tüsistusi, mis võivad põhjustada neeru allotransplantaadi funktsiooni halvenemist. Seetõttu tuleks neerutransplantaadi retsipientide vererõhu kontrollimiseks natiivne nefrektoomia läbi viia valitud patsientidel, kellel on siirdamisjärgselt raskelt kontrollimatu HTN ja kellel ilma ravita halveneks neeru allotransplantaadi funktsioon või kellel on suurenenud CV tüsistuste risk. Patsientidel, kellele tehakse kahepoolne natiivne nefrektoomia alternatiivsete näidustuste (nt korduv infektsioon, ebamugavustunne suurtest polütsüstilistest neerudest või kahtlastest natiivsetest neerukasvajatest) tõttu, võib lisaks olla parem BP kontroll.

Kateetri ablatiivne neerude denervatsioon

Histoloogiliselt on näidatud inimese siirdatud neeru osalist reinnervatsiooni. Inimese siirdatud neeru aksonite regenereerimine algas 28 päeva kuni 5 kuud pärast neeru siirdamist ja lõppes 8–12 kuu kuni 2 aasta jooksul (224, 225). Siirdatud neeruartereid taasinnerveerivate efferentsete neerunärvide funktsioon ei pruugi aga olla sama, mis esineb natiivsetes neerunärvides (226, 227). Ühes uuringus neerude hemodünaamika, naatriumi eritumise ja tubulaarfunktsiooni kohta pärast noradrenaliini infusiooni (2 µg h 1 kg 1) ja madalamat keha negatiivset rõhku (27 mmHg) 25 neerutransplantaadi retsipiendil ja 10 normaalsel isikul jõuti järeldusele, et reinnerveeritud eferentsed neerunärvid inimesele siirdatud neer on endiselt sisuliselt funktsionaalselt denerveeritud (228). Kuna täielik RDN kahepoolse natiivse nefrektoomiaga neerusiirdamise retsipientidel on invasiivne ja sellega kaasneb täiendava operatsiooni oht, on natiivne RDN veel üks võimalus ja see tuleks reserveerida valitud patsientidele.

Kahel teatatud neerutransplantaadi retsipiendil, kellel oli resistentne HTN, paranes BP kontroll pärast natiivsete neerude RDN-i (229, 230). Uurija algatatud tulevane ühekeskuseline RCT, mille käigus jälgiti 6-kuud 18 resistentse HTN-ga neerutransplantaadi retsipienti, võrreldi neerude sümpaatilise denervatsiooni teostatavust ja efektiivsust võrreldes ainult meditsiinilise raviga. Esimesel rühmal oli märkimisväärselt vähenenud ühekordne SBP (23.{8}}.5 mmHg) ja suurem osakaal patsientidest, kes muutusid mittekasutajatest kastmeteks. Öine BP, mis registreeriti 24-h ABPM-iga, kuid mitte päevane BP, oli samuti RDN-rühmas 10.{13}},8 mmHg võrra madalam, kuigi see ei olnud statistiliselt oluline. Ohutuse tulemusnäitajad, sealhulgas muutused neeru allotransplantaadi funktsioonis ja renovaskulaarsed tüsistused, ei erinenud kahes rühmas (231). Kuigi natiivne RDN on BP kontrollimisel tõhus, on vaja suuremaid RCT-sid koos võltskontrolliga.

JÄRELDUSED

HTN on CKD ja ESRD puhul väga levinud haigus ning jääb selliseks ka pärast neerusiirdamist. Siirdamisjärgse HTN-i patogenees on keeruline. BP mõõtmine on endiselt peamine takistus HTN-i juhtimise täpseks diagnoosimiseks ja jälgimiseks. Kuigi 24-h ABPM on kullastandard, on see ebamugav ja seda ei kasutata metsikult ära. Antihüpertensiivse ravimi valikul peab arst võtma arvesse siirdamis- ja immunoloogilisi tegureid. OSA juhtimine ja resistentse HTN-i sekkumised, nagu siirdatud neeruarteri angioplastika stentimine, kahepoolne natiivne nefrektoomia ja natiivne RDN, jäävad valitud neerutransplantaadi retsipientide resistentse HTN-i võimaluseks. Selle populatsiooni jaoks ei ole lõplikku BP-eesmärki ja ravi eesmärgid tuleb individuaalselt kohandada. Edasised uuringud, et välja töötada tugevam tõendusmaterjal siirdamisjärgse HTN-i patogeneesi kohta ja juhendada arstid sobiva BP mõõtmismeetodi, antihüpertensiivsete ravimite kasutamise, kirurgiliste või protseduuriliste sekkumiste osas ning määrata neerutransplantaadi retsipientide vererõhu sihtmärgid.

VIITED

1. Sutanthiran M, Strom TB. Neeru siirdamine. N Engl J Med. (1994) 331:365–76. doi:10.1056/NEJM199408113310606

2. Lamb KE, Lodhi S, Meier-Kriesche HU. Pikaajaline neerusiirdamise ellujäämine Ameerika Ühendriikides: kriitiline ümberhindamine. Olen J siirdamine. (2011) 11:450–

62. doi:10.1111/j.1600-6143.2010.03283.x

3. Molnar-Varga M, Molnar MZ, Seifert L, Kovacs AZ, Kelemen A, Becze A jt. Tervisega seotud elukvaliteet ja kliinilised tulemused neerusiirdamise retsipientidel. Olen J Kidney Dis. (2011) 58:444–

52. doi:10.1053/j.ajkd.2011.03.028

4. Briggs JD. Surma põhjused pärast neerusiirdamist. Nephrol Dial siirdamine. (2001) 16:1545–9. doi:10.1093/ndt/16.8.1545

5. Kasiske BL, Anjum S, Shah R, Skogen J, Kandaswamy C, Danielson B jt. Hüpertensioon pärast neeru siirdamist. Olen J Kidney Dis. (2004) 43:1071–81. doi:10.1053/j.ajkd.2004.03.013

6. Tantisattamo E, Molnar MZ, Ho BT, Reddy UG, Dafoe DC, Ichii H. Tsüklosporiin surnukeha neerusiirdamisel: mitmekeskuselise uuringu üheaastane järelkontroll. Lancet. (1983) 2:986–

9. doi: 10.1016/S0140-6736(83)90978-9

7. Kanada mitmekeskuseline siirdamise uurimisrühm. Randomiseeritud kliiniline uuring tsüklosporiini kohta surnukeha neerusiirdamisel. Analüüs kolme aasta pärast. N Engl J Med. (1986) 314:1219–

25. doi: 10.1056/NEJM198605083141904

8. Zeier M, Mandelbaum A, Ritz E. Hüpertensioon siirdatud patsiendil. Nefron. (1998) 80:257–68. doi: 10.1159/000045184

9. Campistol JM, Romero R, Paul J, Gutierrez-Dalmau A. Neerutransplantaadiga patsientide arteriaalse hüpertensiooni epidemioloogia: muutused viimase kümnendi jooksul. Nephrol Dial siirdamine. (2004) 19 (lisa 3):iii62–

6. doi: 10.1093/ndt/gfh1018

10. Curtis JJ, Galla JH, Kotchen TA, Lucas B, McRoberts JW, Luke RG. Hüpertensiooni levimus neerusiirdamise populatsioonis vahelduvpäevase steroidravi korral. Clin Nephrol. (1976) 5:123–7.

11. Luke RG. Hüpertensioon neerutransplantaadi retsipientidel. Kidney Int. (1987) 31:1024–37. doi:10.1038/ki.1987.102

12. Ponticelli C, Montagnino G, Aroldi A, Angelini C, Braga M, Tarantino A. Hüpertensioon pärast neerusiirdamist. Olen J Kidney Dis. (1993) 21:73–

8. doi:10.1016/0272-6386(93)70098-J

13. Vianello A, Mastrosimone S, Calconi G, Gatti PL, Calzavara P, Maresca

MC. Hüpertensiooni roll neerusiirikute kahjustava tegurina tsüklosporiinravi korral. Olen J Kidney Dis. (1993) 21:79–

83. doi:10.1016/0272-6386(93)70099-K

14. Raine AE. Kas antihüpertensiivne ravi muudab kroonilist allografti ebaõnnestumist? Kidney Int Suppl. (1995) 52:S107–11.

15. Sanders CE Jr, Curtis JJ. Hüpertensiooni roll kroonilise neeru allotransplantaadi düsfunktsioonis. Kidney Int Suppl. (1995) 52:S43–7.

16. Budde K, Waiser J, Fritsche L, Zitzmann J, Schreiber M, Kunz R jt. Hüpertensioon patsientidel pärast neerusiirdamist. Transplant Proc. (1997) 29:209–11. doi:10.1016/S0041-1345(96)00066-8

17. Malek-Hosseini SA, Ghahramani N, Behzadi S, Rais-Jalali GA, Ahmad E, Salahi H jt. Transplantatsioonijärgse hüpertensiooni esinemissagedus neeru allotransplantaadi retsipientide seas. Transplant Proc. (1998) 30:775–6. doi:10.1016/S0041-1345(98)00043-8

18. Kasiske BL, Vazquez MA, Harmon WE, Brown RS, Danovitch GM, Gaston RS jt. Soovitused neerutransplantaadi retsipientide ambulatoorseks jälgimiseks. Ameerika siirdamisühing. J Am Soc Nephrol. (2000) 11 (lisa 15): S1–86. Välja otsitud: https://jasn.

asnjournals.org

19. Weir MR, Burgess ED, Cooper JE, Fenves AZ, Goldsmith D, McKay D jt. Hüpertensiooni hindamine ja ravi siirdatud patsientidel. J Am Soc Nephrol. (2015) 26:1248–60. doi:10.1681/ASN.2014080834

20. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M jt. 2013. aasta ESH/ESC juhised arteriaalse hüpertensiooni raviks: Euroopa Hüpertensiooniühingu (ESH) ja Euroopa Hüpertensiooniühingu arteriaalse hüpertensiooni juhtimise töörühm.

Kardioloogia (ESC). Eur Heart J. (2013) 34:2159–219. doi: 10.1093/eurheartj/ eht151