Antiangiogeenne ravi diabeetilise nefropaatia korral: kahe teraga mõõk (ülevaade)
Mar 21, 2022
Abstraktne. Diabeet ja sellega kaasnevad tüsistused on muutumas tõsiseks ülemaailmseks ohuks ning üha suuremaks koormaks inimeste tervisele ja tervishoiusüsteemidele. Diabeetiline nefropaatia (DN) on lõppstaadiumis peamine põhjusneeruhaigus. Ebanormaalne angiogenees on hästi teada, et see on seotud DN morfoloogia ja patofüsioloogiaga. Angiogeneesi soodustavad või inhibeerivad tegurid mängivad DN-is olulist rolli. Käesolevas ülevaates tuuakse esile DN-i vaskulaarhaigustega seotud praegused probleemid ja arutatakse ravi väljatöötamise väljakutseid.
Märksõnad:ebanormaalne angiogenees, soodustab angiogeneesi, inhibeerib angiogeneesi, antiangiogeenne ravi, neeruhaigus
SissejuhatusDiabeetiline nefropaatia (DN) on kliiniliselt määratletud kui mikroalbuminuuria koos või ilma muude mikrovaskulaarsete kahjustuste või angiopaatiateta, millele järgneb proteinuuria ulatuse järkjärguline suurenemine ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemine pikaajalise diabeediga patsiendil (1). ). DN on kroonilise haiguse peamine põhjusneeruhaigus(CKD), mille tulemuseks on progresseeruvneeru-hüpofunktsioon, umbes 50 protsendil patsientidest progresseerus USA-s lõppstaadiumis neeruhaigus (ESRD) (2, 3). DN-i käsitlevad uuringud näitavad, et 20–30 protsendil I ja II tüüpi diabeediga patsientidest areneb krooniline neeruhaigus ja võib lõpuks areneda ka ESRD (4,5). Glomerulaarfiltratsiooni barjääri struktuurne kahjustus ja proteinuuria on DN esmaseks tunnuseks lisaks ultrastruktuurilistele muutustele, glomerulaarse basaalmembraani paksenemisele, mesangiaalse maatriksi laienemisele, nodulaarsele glomeruloskleroosile, arteriolaarsele hüalinoosile, podotsüütide jala protsessi liitumisele ja eraldumisele. (6). Nende vigastuste esinemine on tingitud tasakaalustamatusest destruktiivsete tegurite (nagu arenenud glükoosi lõpp-produktid, vabad radikaalid, immuunained ning põletikueelsed ja profibrootilised molekulid) ja kaitsvate tegurite (nagu põletikuvastased ained, antibakteriaalsed ained) vahel. -ROS-i molekulid ja antifibrootilised molekulid)neerud(7‑11).
CISTANCHE PARANDAB NEERU-/NEERUHAIGUST
Kuigi glomerulaarseid mesangiaalrakke ja podotsüüte peetakse DN-i peamisteks vahendajateks, on diabeedi põhjustatud mikro-veresoonkonna kahjustused ka võtmerolli patogeneesis. Sarnaselt diabeetilisele retinopaatiale näitas 1. tüüpi diabeediga patsientide biopsia glomerulaarsete neovaskularisatsiooni tõttu suurenenud glomerulaarsete kapillaaride tihedust ja glomerulaarsete eferentsete arterioolide arvu suurenemist (12, 13). Lisaks suureneb veresoonte kasvufaktorite, sealhulgas angiogeniini ja veresoonte endoteeli kasvufaktori (VEGF) glomerulaarne ekspressioon (12, 14, 15), mis võib põhjustada DN-i, soodustades veresoonte leket ja vähendades transendoteliaalset elektritakistust (14, 16).
Praegu on DN-i ravi peamiselt suunatud vere glükoositaseme kontrollimisele ja vererõhu alandamisele, kasutades teatud tüüpi vererõhuravimeid, mis blokeerivad reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS). On näidatud, et RAAS-i inhibiitorid kaitsevad neerusid DN-ga patsientidel, kuid alati ei ole kindel, kas nende efektiivsus on piisav. Samamoodi on suurtes kliinilistes uuringutes range veresuhkru kontroll toonud kaasa ebajärjekindla kasu patsientidele, kellel onneeruhaigus. Seetõttu, kui ilmneb ilmne DN, on lisaks RAAS-i inhibiitorite kasutamisele vererõhu ja veresuhkru kontrollimiseks vaja ka spetsiifilisi ravimeetodeid aluseks olevate mehhanismide jaoks, et vältida DN-i arenemist ESRD-ks. Mitmetes loomkatsetes on näidatud, et angiogenees on DN varajase ravi potentsiaalne sihtmärk. VEGF on ebanormaalse diabeetilise glomerulaarse angiogeneesi peamine vahendaja. Kuigi VEGF-vastaste antikehade kasulik mõju on kinnitatud diabeetikutega loomkatsetes, on hiljutised põhilised ja kliinilised tõendid näidanud, et VEGF-i signaaliülekande blokeerimine võib põhjustada proteinuuria janeeru-trombootiline mikroangiopaatia (17), mis näitab VEGF-i normaalse taseme tähtsust veres.neerud. Seetõttu peaks DN-i angiogeenne ravi kõrvaldama glomerulite liigse angiogeense vastuse ilma endoteeli kahjustusi kiirendamata. Mõned endogeensed angiogeneesivastased tegurid, nagu kasvaja värvus ja endostatiin, pärsivad endoteelirakkude liigset aktivatsiooni, kuid ei blokeeri spetsiifiliselt VEGF-i signaaliülekannet. Lisaks parandab uudne endoteeli päritolu antiangiogeenne faktor vasohibiin-1 (VASH1) stressitaluvust ja endoteelirakkude ellujäämist ning pärsib liigset angiogeneesi. On näidatud, et need angiogeneesivastased tegurid inhibeerivad diabeetiliste hiirte mudelites proteinuuriat ja glomerulaarseid muutusi (18). Seetõttu võib antiangiogeenne ravi paljutõotavate ravimikandidaatidega parandada varajase DN-ga patsientide neerude prognoosi. Käesolevas ülevaates võetakse kokku DN-i ebanormaalse angiogeneesi moodustumine ja võimalikud põhjused ning arutatakse integreeritud seotud ravivõimalusi, eesmärgiga tuua esile potentsiaalsed uued võimalused tulevaste uuringute ja kliinilise ravi jaoks.
Ebanormaalne angiogenees DN-sAngiogenees viitab neovaskularisatsiooni füsioloogilisele ja patoloogilisele protsessile, mis põhineb juba olemasolevatel veresoontel. Seda seostatakse embrüogeneesi, haavade paranemise, kasvaja kasvu ja metastaaside, ateroskleroosi ja inimese põletikuliste haigustega (19). Ebanormaalne angiogenees on alati seotud DN morfoloogia ja patofüsioloogiaga. Esialgu teatati, et uute veresoonte moodustumine I ja II tüüpi diabeediga patsientide glomerulites kujutas endast ebanormaalset angiogeneesi (12, 20, 21) ning ebanormaalsed veresooned avastati glomerulaarse kimpu piirkonnas, glomerulaarse vaskulaarse pooluse piirkonnas. ja Bowmani kapsel (21,22). Angiogeneesi reguleerimisse on kaasatud suur hulk proangiogeenseid ja antiangiogeenseid tegureid, sealhulgas VEGF, angiopoetiinid, fibroblastide kasvufaktorid (FGF), transformeeriv kasvufaktor-1 (TGF-1) ja efriin.
CISTANCHE PARANDAB neeru-/NEerupuudulikkust
Proangiogeensed tegurid VEGF-id. Nagu on näidatud tabelis I, on VEGF või VEGF-A angiogeneesi kriitiline indutseerija ja selle ekspressioon glomerulites osaleb DN patogeneesis. On oletatud, et hapnikuga reguleeritud valk 150 kDa (ORP150) võib olla seotud proteinuuria tekkega, reguleerides VEGF-i sekretsiooni DN-is, kuna ORP150 ekspressioon on DN-ga patsientidel ülesreguleeritud (23). VEGF-i signaaliülekande blokeerimine pan-VEGF-i retseptori türosiinkinaasi inhibiitoriga SU5416 leevendas diabeetilist (II tüüpi) albuminuuriat hiiremudelil (24). Neutraliseerivate VEGF-vastaste antikehade manustamine I ja II tüüpi diabeediga loomadele vähendas proteinuuriat ja glomerulaarhüpertroofiat (16, 25, 26). Ravi resveratrooliga, antiangiogeense toimega polüfenooliga, vähendas glomerulaardiameetri suurenemist, mesangiumi akumuleerumist, glomerulaarse basaalmembraani paksust ja neerufibroosi DN roti mudelis, vähendades pro-angiogeensete tegurite, nagu nt. VEGF (27). Chemerin on rasvarakkude faktor, mis osaleb põletiku reguleerimises. Eelmine uuring teatas, et chemeriini ja VEGF-i ekspressioon oli seotud põletikuliste tegurite janeerufunktsioonDN roti mudelis (28). VEGF-i inhibiitorite intravitreaalsed süstid võivad põhjustada kroonilist langustneerufunktsioon(29). Lisaks võib proteaasiga aktiveeritud retseptori 2 (PAR2) aktiveerimine diabeeti üldiselt ägestada.neeruhaigus, kuid PAR2 võib kaitsta VEGF-i inhibiitori poolt indutseeritud eestneerukahjustus (30).
VEGF-A geen toodab alternatiivse splaissimise teel viit tihedalt seotud alatüüpi ja kõige rikkalikumalt ekspresseeritud liik on VEGF-A165, mis kodeerib glükoproteiini, mis on 20-protsendilise homoloogiaga trombotsüütidest pärineva kasvufaktori (PDGF) A- ja B-ahelaga (31). ). Neerude VEGF-A geeni ekspressioon suureneb rottidel varases staadiumis ja jääb kõrgeks ka hilisemates staadiumides (32). VEGF-A ekspressiooni kohta DN-i glomerulites on olnud vastuolulisi tulemusi. Neeru biopsia immunohistokeemiline analüüs näitas, et VEGF-A ekspressioon glomerulites suurenes DN varases staadiumis (33). VEGF-A mRNA ekspressioon DN-ga patsientide glomerulites vähenes aga oligonukleotiidide mikrokiibi analüüsiga (34). VEGF-A ekspressiooni suurenemine II tüüpi diabeediga patsientide seerumis on seotud veresuhkru kontrolli, tundliku C-reaktiivse valgu kõrge taseme ja proteinuuriaga, mis viitab sellele, et VEGF-A on diabeetilise põletiku ja nefropaatia biomarker. 35). Seerumi VEGF-A tase on märkimisväärselt korrelatsioonis hüpoksiast indutseeritava faktoriga 1 (HIF-1) ja insuliinitaolise kasvufaktoriga 1 (IGF-1), mis oletatavasti on seotud DN patogeneesiga (36). Podotsüüdispetsiifilistel VEGF-A heterosügootse puudulikkusega hiirtel ilmnes preeklampsiaga sarnane proteinuuria ja glomerulaarne endoteeli kahjustus, samas kui podotsüütide-spetsiifilistel VEGF-A165 üleekspresseerivatel hiirtel ilmnes märkimisväärne silmatorkav kollapsiline glomerulopaatia (37). VEGF-A vähendab inhibeeriva komplemendi faktori H taset veresneerud,ja see teadaolev geneetiline muutus on päriliku trombootilise mikroangiopaatia tunnus, mis viitab sellele, et VEGF-A osaleb komplemendisüsteemi lokaalses regulatsioonis (38). VEGF-A165 ekspresseerivad transgeensed küülikud -l antitrüpsiini promootori kontrolli all.neerudja maksa puhul ilmnes ka progresseeruv proteinuuria ja neerufunktsiooni häired, varajane glomerulaarkapillaaride hüperplaasia ja podotsüütide hüpertroofia, hiline glomerulaarskleroos ja glomerulaarvilluse kollaps (39).
Eremina jt (40) leidsid, et kui VEGF-A geen tinglikult kustutati täiskasvanud hiirte podotsüütidest, täheldati proteinuuria, trombide ja kapillaaride rõnga oklusiooni suurenemist kapillaarides ning endoteelirakkude turset, mis on sarnane neeru trombootilise mikroangiopaatiaga. (40). Teisest küljest põhjustab VEGF-A üleekspressioon täiskasvanud transgeensete hiirte podotsüütides proteinuuriat, glomerulaaride suurenemist, glomerulaarse basaalmembraani paksenemist, mesangiaalset laienemist ja podotsüütide kadumist (41). Lisaks põhjustab VEGFR-2 selektiivselt stimuleeriva mutantse VEGF-A üleekspressioon mesangiaalse maatriksi laienemist ja endoteelirakkude proliferatsiooni (42). Juhtumikontrolliga uuring näitas, et seerumi VEGF-A oli II tüüpi diabeediga patsientide diabeedi kontrolli peegeldava markerina eelistatum kui plasmas sisalduv, kuna suur osa VEGF-A-st pärineb trombotsüütidest (35).Neeruvigastusosaliselt välditi DAVITi, loodusliku Vaccinium myrtilluse (mustika) ja Hippophae Rhamnoides (astelpaju) ekstrakti, VEGF-A splaissimise muutumise tõttu II tüüpi DN-is, eriti delfinidiiniga (43).
VEGF on veresoonte endoteelirakkudele spetsiifiline hepariini siduv kasvufaktor, mis soodustab angiogeneesi in vivo (44). VEGF-A suurendab veresoonte läbilaskvust ja monotsüütide kemotaksist (45, 46). VEGF-A seondub türosiinkinaasi retseptoriga VEGFR-1 (Flt-1) ja VEGFR-2 (KDR/Flk-1), aktiveerides need (47). Angiogeenne signaal pärineb peamiselt VEGF-A seondumisest VEGFR-2-ga, samas kui VEGFR-1 saab kasutada VEGF-A negatiivse regulaatorina, vähemalt teatud tingimustel, näiteks embrüogeneesis (1). Lisaks pärsib VEGFR-2 aktiveerimine endoteelirakkude apoptoosi PI3K Akt raja kaudu (48). Hüperglükeemia ja suurenenud VEGF-A taseme sünergistlikku toimet diabeetilise glomerulopaatia korral saab seletada ainulaadse hüpoteesiga „VEGF-endoteliaalse lämmastikoksiidi (NO) lahtiühendamine” (49, 50). VEGF-B ekspresseerub peamiselt neeru medullaarsetes tubulaarsetes rakkudes, kuid mitte glomerulites, ja selle retseptor VEGFR-1 ekspresseerub endoteelirakkudes (51). VEGF-B inhibeerimine võib diabeediga hiirtel ära hoida histoloogilisi muutusi ja neerufunktsiooni häireid ning eelkõige blokeerida podotsüütide lipotoksilisust ja parandada insuliiniresistentsust (52).
CISTANCHE PARANDAB NEeru-/NEERUNEKTSIOONI
Angiopoetiinid (angiopoetiinid). Angid on vaskulaarsete kasvufaktorite perekond, mis reguleerivad veresoonte ümberkujunemist, küpsemist ja stabiilsust. Angsi perekonda kuuluvad Ang1, Ang2 ja Ang4 (hiire Ang3 inimese homoloogne geen) ning nad interakteeruvad türosiinkinaasi retseptoritega (Tie1 ja Tie2). Ang-Tie signaalimine osaleb erinevate haiguste korral veresoonte arengu ja ümberkujundamise erinevates protsessides. Angiotensiini konverteeriv ensüüm (ACE) reguleerib ka veresoonte reaktiivsust, reguleerides lämmastikoksiidi (NO) tootmist (53,54). Streptosototsiini (STZ) indutseeritud 1. tüüpi diabeetiliste hiirte puhul hõlmab vaskulaarsete kasvufaktorite keskkonna muutumine Ang1 taseme langust, VEGF-A taseme tõusu, lahustuva VEGFR1 ekspressiooni vähenemist ja VEGFR2 fosforüülimise suurenemist (55). . Selle muutusega kaasneb märkimisväärne proteinuuria, neerude hüpertroofia, hüperfiltratsioon, glomerulite ultrastruktuursed muutused ja ebanormaalne angiogenees (55). Ang1 podotsüütide-spetsiifiline indutseeritav ammendumine võib vähendada proteinuuriat 70 protsenti ja takistada diabeedist põhjustatud glomerulaarsete endoteelirakkude proliferatsiooni (55). Ang2 tase on märkimisväärselt suurenenud STZ-süstiga rotimudelitel ja diabeediga patsientidel (56). Kõhre oligomeerne maatriksvalk (COMP)-Ang1, sünteetiline lahustuv, stabiilne ja tugev Ang1 variant, võib fosforüülida Tie2 retseptorit ja Akt ning soodustada angiogeneesi in vitro ja in vivo (57). Lee jt (58) leidsid, et COMP-Ang1 manustamine 2. tüüpi diabeedi mudelis vähendas mesangiaalset laienemist, basaalmembraani paksenemist ja proteinuuriat ning parandas oluliselt hüperglükeemiat (58). Ang1 uuesti kohaletoimetamine suurendas endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi ser1177 fosforüülimist, et säilitada NO taset ja seega ka kapillaaride ja endoteelirakkude terviklikkust (59, 60). Podotsüüdispetsiifilise Ang1 üleekspressioon aitab kaasa kapillaaride stabiilsusele, paralleelselt glomerulaarsete endoteelirakkude vähenenud proliferatsiooniga DN-is (55, 61).
FGF-id.Eeldati, et FGF-1-l on kasulik põletikuvastane ja neerude kaitsev toime in vivo. Rekombinantne FGF1 inhibeeris märkimisväärselt neerupõletikku, glomerulaar- ja tubulaarkahjustusi ning neerupuudulikkust I ja II tüüpi diabeediga hiirtel (62). FGF1 võib korrigeerida hüperglükeemiat II tüüpi, kuid mitte I tüüpi diabeediga hiirtel (62, 63). FGF21 manustamine võib ennetada hiirtel pärast liigsete rasvhapete või STZ-ga töötlemist neerulipiidide akumulatsiooni, oksüdatiivset stressi, põletikku ja fibroosi (64). Ringikujuline RNA, CIRC_0080425, suurendas märkimisväärselt FGF11 ekspressiooni tänu konkureerivale seondumisele miR-24-3p-ga, soodustades kaudselt DN-i (65). FGF21 reguleerib negatiivselt EMT protsessi, mida vahendab TGF-MDM2/Smad2/3 signaalimine, aktiveerides Akt/MDM2/p53 signaaliraja, et vältida neerufibroosi DN-is (66). Seevastu DN-s on seerumi FGF21 tase seotud proteinuuria raskusastmega ja glomerulaarfiltratsiooni kiiruse kiire kadumisega, mis võib olla halva prognoosi biomarker (67). Seerumi FGF21 tase on tihedalt seotud nefropaatia esinemisega II tüüpi diabeediga patsientidel ja on funktsionaalse neerukaotuse sõltumatu ennustaja (68). FGF21 ekspresseeritakse diabeetiliste hiirte glomerulaarsetes mesangiaalrakkudes ja neerutuubulite epiteelirakkudes (69) ning FGF21 ekspressiooni blokeerimine võib süvendada kõrge glükoosisisalduse poolt indutseeritud mesangiaalrakkude fibrogeneesi (70).
Diabeediga seotud tegurid võivad mõjutada plasma FGF23 taset, mis on seotud kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega (71). Kõrge FGF23 tase näib soodustavat II tüüpi diabeediga patsientide kardiovaskulaarsete ja suremusriskide suurenemist ning see risk on oluliselt suurenenud DN-i puhul (72). Seetõttu põhjustab DN-i FGF / FGFR signaalimine tõenäolisemalt fibroosi. Nende roll angiogeneesis ei ole otsene, vaid on vahendatud RTK perekonna liikmete, näiteks Eph-retseptorite ja PDGFR-ide regulatsiooni kaudu (73). TGF-1. Loomkatsetes võivad TGF-1 neutraliseerivad antikehad ja TGF-1 signaaliülekande inhibiitorid tõhusalt leevendada DN-i neerufibroosi (74). TGF-1 neutraliseerivate antikehade kliiniline uuring ei näidanud aga piisavat toimetneerufunktsioonaastal DN (74).
Angiogeneesi inhibiitorid Rakkude sekretoorsed valgud. (i) Pigmendi epiteelist tuletatud faktor (PEDF).PEDF puhastati esmalt inimese võrkkesta pigmendi epiteelirakkudest (75) ja identifitseeriti ka seriinproteaasi inhibiitorite (Serpin) perekonna liikmena (76). Dawson jt (77) leidsid, et PEDF pärssis endoteelirakkude proliferatsiooni annusest sõltuval viisil. Seetõttu peetakse PEDF-i kõige tugevamaks endogeense angiogeneesi inhibiitoriks. Proliferatiivse diabeetilise retinopaatiaga (PDR) ja mitte-PDR-i põdevate patsientide vesivedeliku PEDF-i sisalduse võrdlemine näitas, et PEDF-i tase langes märkimisväärselt, mis viitab sellele, et PEDF oli inimese silmakudede ebanormaalse angiogeneesi peamine inhibiitor (78). ). PEDF-i üleekspressioon transgeensetel hiirtel võib tõhusalt pärssida võrkkesta neovaskularisatsiooni (79). PEDF-i ekspressioon on DN-is vähenenud (80, 81) ja rekombinantse PEDF-valgu manustamine pärsib edukalt võrkkesta neovaskularisatsiooni diabeedi rotimudelis (82). PEDF-i potentsiaalne mehhanism võib olla seotud Wnt signaaliraja blokeerimisega (83), kuna Wnt/-kateniini signaaliraja pärssimine võib leevendada võrkkesta veresoonte leket ja pärssida angiogeneesi diabeetilistel rottidel (84). PEDF võib samuti blokeerida p38 MAPK-GSK3-kateniini signaaliülekannet (85,86) ja oluliselt vähendada ATP tootmist kooskõlas otsese seondumisega rakupinna ATP süntaasiga, et avaldada angiogeenset toimet (87). PEDF on võimeline blokeerima VEGF-i indutseeritud angiogeneesi sekretaasist sõltuva raja kaudu ning takistades endoteeli tiheda ühenduse ja adhereeni ristmiku dissotsiatsiooni (88).
Kallikreiini siduv valk (KBP/kallistatiin).Kallikreiini siduv valk (KBP), mida nimetatakse ka SERPINA3K-ks, tuvastati inimese plasmas kui Serpin (89). KBP sünteesitakse ja sekreteeritakse peamiselt maksas ning see võib seonduda kallikreiiniga inimese kudedes, pärssides selle funktsiooni (90). KBP avaldab pleiotroopset toimet veresoonte lõdvestamisele ning pärsib angiogeneesi ja antioksüdatiivset stressi (90, 91). Tsirkuleeriva KBP taseme tõusu leitakse mikrovaskulaarsete tüsistustega diabeedihaigetel (91), mis on tõenäoliselt tingitud KBP seondumisest LRP6-ga, pärssides seega endoteelirakkude proliferatsiooni, antagoniseerides klassikalist Wnt signaalirada (92). Hapniku indutseeritud retinopaatia (OIR) mudelis nõrgendas KBP üleekspressioon hüpoksiast põhjustatud võrkkesta angiogeneesi ja veresoonte läbilaskvust (93).
Trombospondiin (TSP)-1. TSP-d on kaltsiumi siduvate glükoproteiinide perekond, mida eritavad enamik rakutüüpe ja mis osalevad mööduvates või pikemaajalistes interaktsioonides teiste rakuvälise maatriksi komponentidega, mida nimetatakse matritsellulaarseteks valkudeks. TSP-1 sekreteerivad peamiselt vereliistakud, endoteelirakud ja kasvajarakud ning see esineb plasmas ja rakuvälises maatriksis. TSP-1 peetakse angiogeneesi regulaatoriks interaktsioonide kaudu integriiniga v 3, MMP9, VEGF, FGF-2, MMP-2 ja TIMP-2 (94). Võrkkesta tasandil toetab TSP-1 võrkkesta pigmendiepiteeli rakkude struktuuri ja pärsib veresoonte endoteelirakkude adhesiooni (95). In vivo uuring, mis viidi läbi TSP-1 puudulikkusega Akita/ pluss isastel hiirtel, süvendas diabeetilise retinopaatia patoloogilist angiogeneesi (96).
TSP-1-l on spetsiifilised rakupinna retseptorid, sealhulgas CD36 ja CD47 (97). Näidati, et TSP-1/CD36 seondumine aktiveerib apoptoosi, indutseerides p38 ja Jun N-terminaalse kinaasi ning seejärel Fas-L ekspressiooni rakupinnal. Fas-i ligeerimine Fas-L-ga stimuleeris kaspaasi kaskaadi ja lõpuks apoptootilist rakusurma (98). TSP-1/CD47 on oluline tegur, mis vahendab MWCNT-st põhjustatud mikrovaskulaarset düsfunktsiooni, mis häirib • NO signaaliülekannet ja suurendab leukotsüütide ja endoteeli interaktsioone (99).
Lahustuv FMS-i sarnane türosiinkinaas-1 (sFLT-1). SFLT-1on VEGFR-1 lahustuv vorm, mis võib seostuda VEGF-A ja VEGF-B-ga ning on võimas VEGF-i antagonist (100). sFLT-1 üleekspressioon hiirte podotsüütides parandab diabeetilist glomerulopaatiat ja proteinuuriat (100). Adeno-seotud viirusega transdutseeritud sFlt-1 üleekspressioon db/db hiirtel võib vähendada albuminuuriat ja parandada podotsüütide vigastusi (101). Adenoviiruse poolt vahendatud sFlt-1 põhjustatud proteinuuria ja glomerulaarse endoteeli proliferatsioon sarnaneb VEGF-A puudulikkusega hiirtel (102).
VASH-1.Vasohibiin on endoteelist tulenev angiogeneesi negatiivne tagasiside regulaator, mida võib endoteelirakkudes indutseerida VEGF (103). Teatud aluselised aminohappejäägid VASH-1 C-otsas on olulised hepariiniga seondumise ja selle angiogeneesivastase toime jaoks (104). VASH-1 sekretsioon ja antiangiogeenne toime nõuavad väikese vasohibiini siduva valgu koosekspressiooni (105). Seda mehhanismi võib seostada HIF-1 lagunemisega, mida vahendab prolüülhüdroksülaas (106). VASH-1 suurendab endoteelirakkude stressitaluvust ja soodustab nende ellujäämist (107). VASH-1 geeni väljatõrjumine võib indutseerida endoteelirakkude vananemist, mis on rakustressi tõttu altid surema (108), samas kui VASH-1 üleekspressioon muutis endoteelirakud resistentseks enneaegse vananemise ja stressist põhjustatud rakusurma suhtes ning suurendas nende ekspressiooni. superoksiiddismutaas 2 ja sirtuiin 1 (108). VASH-1-positiivsete rakkude arv oli positiivselt seotud VEGFR-2 positiivse ala ja poolkuu moodustumisega (109). VASH-1 üleekspressioon võib diabeetilistel hiirtel oluliselt parandada glomerulaarhüpertroofiat, glomerulaarfiltratsiooni, proteinuuriat ja glomerulaarde endoteeli pindala laienemist (18). Inimese rekombinantne VASH-1 blokeeris annusest sõltuval viisil ka kõrge glükoosisisaldusega indutseeritud VEGFR-2 fosforüülimise (18). STZ-st põhjustatud I tüüpi diabeet, suurenenud proteinuuria, glomerulaarne hüpertroofia, mesangiaalse maatriksi akumuleerumine ja diafragma tiheduse vähenemine VASH-1 heterosügootsetel hiirtel (110). Glomerulaarse CD31 positiivne piirkond ja VEGF-A ekspressioonneerudVASH-1 heterosügootse puudulikkusega hiirte arv oli suurem kui diabeetiliste metsiktüüpi hiirtega (110). Endogeenne VASH-1 võib takistada diabeetiliste glomerulite angiogeneesi ja põletikku, kuna endogeense VASH-1 põletikuvastast toimet on kinnitatud ka ühepoolses kusejuha obstruktsiooni mudelis (111).
Maatriksi metalloproteinaasid (MMP). MMP-7 ekspressioon suureneb diabeetilise nefropaatiaga patsientide neerubiopsia kudedes ja selle tase on tihedalt seotud -kateniini rohkusega (112).Prekursorvalkude hüdrolüütilised fragmendid(i) Endostatiin. Endostatiin, oletatav antiangiogeenne faktor, on kollageeni XVIII 20-kDa proteolüütiline fragment (113). In vitro võib see pärssida VEGF-i poolt indutseeritud endoteelirakkude proliferatsiooni, migratsiooni ja kateetri moodustumist (114). Endostatiini ja 5 1 integriini vaheline interaktsioon põhjustas inhibeerimise
FAK ja sellele järgnev MAPK inhibeerimine (115). Endostatiin inhibeerib diabeetiliste hiirte glomerulaarset VEGF-A-d, mida produtseerivad peamiselt podotsüüdid (116). I tüüpi diabeediga hiirtel inhibeeris endostatiin märkimisväärselt proteinuuriat ja histoloogilisi muutusi (116). Tsirkuleeriva endostatiini tase II tüüpi diabeetilise nefropaatiaga patsientidel on kõrge, mis viitab sellele, et endostatiinil võib olla diabeetilise nefropaatia riskimarkerina kliiniline väärtus (117). Lisaks võib endostatiin vähendada glomerulaarset hüpertroofiat, hüperfiltratsiooni ja proteinuuriat STZ-indutseeritud diabeetilistel hiirtel (116). Endostatiin inhibeerib oluliselt ka mesangiaalse maatriksi laienemist, ekstratsellulaarse maatriksi akumulatsiooni, endoteelirakkude proliferatsiooni ja monotsüütide/makrofaagide infiltratsiooni (116). Antiangiogeenne endostatiini polüpeptiid parandab I tüüpi diabeetilise nefropaatia mudelis varajasi neerukahjustusi (116). Tsirkuleerivad endostatiini tasemed võivad ennustada haiguse progresseerumist ja suremustneeruhaigus, sõltumata kehtestatudneeruhaigusmarkerid II tüüpi diabeediga patsientidel (117).
Tumstatiin.Tumstatiin pärineb IV tüüpi kollageeni 3 ahelast, mis võib pärssida patoloogilist angiogeneesi, pärssides endoteelirakkude proliferatsiooni (118), seondudes endoteelirakkude V 3 integriiniga (119). Tumstatiin toimib spetsiifilise endoteelirakkude valgusünteesi inhibiitorina, pärssides FAK, proteiinkinaasi B (PKB/Akt), PI3-kinaasi ja imetajate rapamütsiini sihtmärki (120). Kasvaja supressorpeptiidid inhibeerisid märkimisväärselt proteinuuriat ja glomerulaarseid histoloogilisi muutusi diabeetilistel hiirtel ning suurendasid glomerulaarsete kapillaaride arvu (121). Tumstatiini süstimine vähendas STZ-indutseeritud diabeetilistel hiirtel glomerulaarset hüpertroofiat, hüperfiltratsiooni ja proteinuuriat (121). Samuti pärssis see VEGF-A ja VEGFR-2 taseme tõusuneeruddiabeedist põhjustatud (121). V 3 integriini kõrge ekspressiooni tõttu podotsüütides (122) ei pruugi tumstatiini esmaseks sihtmärgiks olla endoteelirakud, vaid hoopis podotsüüdid.
Angiostatiin/Kringle1-4.Angiostatiin on plasminogeeni kaitsefragment, mis võib pärssida kasvaja angiogeneesi (123). Adenoviiruse poolt vahendatud angiostatiin võib oluliselt parandada proteinuuria ja glomerulaarhüpertroofia toimet I tüüpi diabeediga rottidel (124). Vahesumma nefrektoomiaga indutseeritud kroonilise neeruhaiguse mudelis vähendas angiostatiinravi peritubulaarsete kapillaaride arvu ja lämmastikoksiidi taset uriinis (125). In vitro vähendas angiostatiin VEGF-i ja TGF-i ülesreguleeritud ekspressiooni inimese mesangiaalrakkudes, mille põhjustas kõrge glükoosisisaldus, ja suurendas pigmendiepiteelist pärineva faktori, endogeense DN-i inhibiitori, taset (124).
CISTANCHE PARANDAB NEERU/NEERU VALU
Kringle5 (K5). K5 on angiostatiiniga (K1-4) seotud inimese plasminogeeni viies domeen. Selle molekulmass on vaid 16 kDa ja see on kõige aktiivsem antiangiogeenne fragment inimese plasminogeenis (126). OIR- ja STZ-indutseeritud rotimudelis inhibeeris K5 võrkkesta neovaskularisatsiooni (127). Lisaks näidati, et K5-indutseeritud endoteelirakkude apoptoosi vahendab VDAC1-AKT-GSK3-VDAC1 (128) hõlmav positiivne tagasiside ahel, mis põhjustas angiogeneesi pärssimise.
teised.Näidati, et STZ-indutseeritud rottidel on Netrin-1 ja UNC5B ülesreguleeritud ning UNC5B ülesreguleerimine aitas osaliselt kaasa angiogeneesi tugevdamisele DN-is (129). PDE5 inhibiitorid avaldavad kaitsvat toimet, parandades perivaskulaarset põletikku, moduleerides DN-hiire mudelis miR-22 ja BMP7 (130). Slit2 / Robo1 signaalirada on seotud glomerulaarsete endoteelirakkude angiogeneesiga diabeeditaolises keskkonnas (131). Neuriitide väljakasvu inhibiitor-B mängib olulist rolli veresoonte ümberkujundamisel, mis kaitseb veresoonkonna süsteemi DN mudelis (132). Angiogenees vs vaskulogenees. Angiogenees on protsess, mille käigus hargneb vähem veresooni ja moodustub võrsussooni. Vaskulogenees on protsess, mille käigus endoteelirakud eristuvad endoteeli eellasrakkudest, et ühendada ja moodustada toru, mille tulemusena moodustuvad lõpuks uued veresooned.
Kliiniline ja antiangiogeenne raviDN-i varajane diagnoosimine (DN I staadium) hõlmab glomerulaarse basaalmembraani ja neerutuubulite basaalmembraani paksenemist, samas kui pärast glomerulaarset paksenemist peetakse mesangiaalrakkude laienemist II DN-i staadiumiks (133). Mesangiumi laienemine viib veelgi glomerulaarde lekkeni koos fibronektiini ja IV tüüpi kollageeni akumuleerumisega, mis põhjustab ka nodulaarset skleroosi (III staadium DN) (133). Suurenenud kaaliumi sekretsioon ja angiogeneesi signaalid on inimese DN varajased neeruvastused (134). Reniin-angiotensiini ensüümi inhibiitoreid (nagu ACEI või ARB) tuleb manustada niipea kui võimalik, kuna mõlemad võivad alandada süsteemset ja intraglomerulaarset vererõhku, pärssides ASCII toimet 1. tüüpi angiotensiin II retseptori (AT1) retseptorile (1) . ACEI vähendab angiotensiin II tootmist (135), samas kui AT1 antagonistid blokeerivad AT1 retseptorit (136). On teatatud, et proteinuuria ja hüpertensioon on tavalised tüsistused (137). Nodulaarse diabeetilise glomerulopaatia korral on vaskulaarsed mesangiaalsed kanalid, mis näitavad neovaskularisatsiooni ja verevoolu muutusi nendes glomerulites (138). Nilotiniibvesinikkloriid on väga tugev türosiinkinaasi inhibiitor, mis võib pärssida DN progresseerumist mitmesuguste mehhanismide reguleerimise kaudu (139).
On näidatud, et antiangiogeneesi edendamine (eriti VEGF-vastaste mehhanismide kaudu) võib mitmete loomkatsete põhjal olla paljutõotav strateegia DN-i varases staadiumis (1). Siiski ei ole praegu DN-ga patsientidele anti-VEGF-A-põhist ravi. Mõnedes uuringutes on DN-ga patsiendid, kes said VEGF-A inhibiitoreid klaaskehasse, näidanud kontrastseid tulemusi; see onneerukahjustusseotud glomerulaarse mikroangiopaatiaga, sealhulgas kapillaari seina ja glomerulaarse basaalmembraani paksenemine (140) või kiiresti süvenev proteinuuria ja vähenenudneerufunktsioon(141). Seetõttu peaksid ravid, mis hõlmavad anti-VEGF-A DN-is, esmalt püüdma säilitada VEGF-A füsioloogilist taset. Vastasel juhul võib VEGF-A liigne inhibeerimine põhjustada kahjulikke kõrvaltoimeid. Hiljuti näitas varajase DN-ga patsientide uuring, et bevatsizumabi intravitreaalne süstimine põhjustas proteinuuria janeerufunktsioon, ja seda parandati ranibizumabi abil, millel oli madalam tugevus (13).
Vasohibiini perekond võib osaleda mesangiaalses laienemises, vahendades VEGFR2 signaaliülekannet. Praegused uuringud näitavad, et vasohibiini perekond võib olla paljutõotav terapeutiline sihtmärk liigse angiogeneesi ja neerufibroosi vähendamiseks DN-is, kuid nende asjakohasuse ja kliinilise tähtsuse mõistmiseks on vaja täiendavaid uuringuid.
