Vananemisvastased sekkumised mõjutavad eluea varieeruvust seksis, pinges, dieedis ja ravimist sõltuvas moes

Kontakt:jerry.he@wecistanche.com

Andrzej Bartke1, Tracy R. Evans2 ja CJM Musters3

1 Sisehaiguste osakond, Geriatrics Research, Southern Illinoisi ülikooli meditsiinikool, Springfield, IL 62794, USA

2Illinoisi osariigi muuseumi uurimis- ja kogude keskus, Springfield, Illinois 62703, USA

3 Leideni ülikooli keskkonnateaduste instituut, Leiden 2333 CC, Holland

Correspondence to: Andrzej Bartke; email: abartke@siumed.edu

Märksõnad: pikaealisus, dispersioon, kasvuhormoon, rapamütsiin, akarboos, 17 alfa östradiool, kaloripiirang, hiired

Saabunud: 5. veebruar 2019 Vastu võetud: 12. juuni 2019 Avaldatud: 24. juuni 2019

Autoriõigus: Bartke et al. See on avatud juurdepääsuga artikkel, mida levitatakse Creative Commonsi omistamislitsentsi (CC BY 3.0) tingimuste alusel, mis lubab piiramatut kasutamist, levitamist ja reprodutseerimist mis tahes kandjatel, eeldusel et on märgitud originaalautor ja allikas. .

Cistanche on vananemisvastase toimega

ABSTRAKTNE

Hiljuti teatati, et inimeste oodatava eluea erinevustega seotud sotsiaal-majanduslikud tegurid on seotud vanuse erinevustega surma hetkel. Et teha kindlaks, kasVananemisvastanesekkumised muudavad ka pikaealisuse varieeruvust, oleme analüüsinud andmeid hiirte kohta, keda on ravitud vananemist mõjutavate või kaloripiirangut mõjutavate ravimitega, ja pikaealiste mutanthiirte andmeid. Leiti, et pikaealisuse muutuste ja pikaealisuse dispersiooni seos sõltus soost ja ravist ning ilmselt ka pingest. Efektiivsega ravitud isaste hiirte eluea pikenemineVananemisvastanenarkootikumidega kaasnes vanuse erinevuse vähenemine ja varase suremuse ilmne vähenemine. Kasvuhormooniga seotud mutatsioonidest ja kalorite piiramisest tingitud eluea pikenemine suurendas pikaealisuse varieeruvust ainult naistel. Me järeldame, et mõjuVananemisvastanesekkumised vanuse variatsioonile surma korral ja individuaalse eluea jaotusele laborihiirtel on ravist sõltuvad ja seksuaalselt dimorfsed.

SISSEJUHATUS

Vananemisuuringutes analüüsitakse eluea pikkuse muutusi tavaliselt keskmise (keskmise) või mediaani pikaealisuse võrdlemise teel. Sageli võetakse arvesse ka mõningaid hinnanguid maksimaalse pikaealisuse kohta. Kuigi standardhälbeid või keskmise standardvigasid teatatakse rutiinselt, analüüsitakse või arutatakse harva individuaalse vanuse jaotust surma hetkel. See on vastuolus hiljutise huviga analüüsida vananemise biomarkerite jaotust statistilise kauguse mõõtmise [1] abil, et hinnata füsioloogilise düsregulatsiooni taset ja seostada seda vastupidavuse ja vastupidavusega vananemise ajal [2].

Hiljutises demograafiliste andmete analüüsil põhinevas väljaandes teatasid Van Raalte ja tema kolleegid, et sotsiaalmajanduslik staatus ei mõjuta mitte ainult keskmist pikaealisust, vaid ka inimeste eluea varieeruvust [3]. Soome naiste näitel näitasid need uurijad, et vähem haritud ja vähem jõukate inimeste keskmine eluiga on seotud suurema varieeruvusega eluiga. Eeldatava eluea ja eluea varieerumise pöördvõrdeline seos ilmnes ka teistes inimpopulatsioonides [3]. Nende leidude praktiline mõju seisneb selles, et nii üksikisikute kui ka tervishoiusüsteemide jaoks on vähem privilegeeritud inimeste surmavanust raskem ennustada kui privilegeeritud kihtidel või kogu elanikkonnal.

Kuna see seos võib olla oluline suremusandmete ja füsioloogiliste biomarkerite analüüsimisel vananemisuuringutes, samuti erinevate rahvatervisega seotud kaalutluste jaoks, arvasime, et see

Tabel 1. Sobitud pikaealisuse sirge regressioonikoefitsientide hinnangud dispersiooni, kaldsuse ja kurtoosi suhtes.

Igas katserühmas mõõdetakse pikaealisust keskmise vanusena surma hetkel, dispersiooni kui vanuse keskmist absoluutset hälvet (MAD), kaldsust kui vanuse viltust surma hetkel ja kurtoosi kui vanuse kurtoosi surma hetkel. Hinnang, standardviga (SE) ja t-väärtus pärinevad lineaarsetest segamudelitest, kus uurimiskoht on juhusliku efekti muutuja. ² ja p-väärtus pärinevad tõenäosussuhte testist (LRT), kus sõltumatu muutujaga mudelit võrreldakse selle muutujata mudeliga.

on huvipakkuv, et teha kindlaks, kas sekkumised, mis teadaolevalt pikendavad katseloomade keskmist (või keskmist ja maksimaalset) pikaealisust, avaldavad mingit mõju eluea varieeruvusele. Hüpoteesime, et pikaealisuse pikendamine geneetiliste, toitumis- või farmakoloogiliste vahenditega vähendab eluea varieeruvust. Riikliku vananemise sekkumiste testimisprogrammi (ITP) [4] ja hiire pikaealisuse geenide koostoimete kaloripiiranguga (CR) [5-7] andmete kontrollimine näitas aga, et pikaealisuse vastastikused muutused ja selle varieeruvust ei täheldata järjekindlalt. See viitas sellele, et meie hüpotees tuleb suure tõenäosusega ümber lükata ja tõstatas uue küsimuse, nimelt millised tegurid mõjutavad eluea varieeruvust. Siin kirjeldame uuringu tulemusi, mille eesmärk on analüüsida soo, pinge, eluiga pikendavate sekkumiste ja nende koostoimete mõju eluea varieerumisele.

TULEMUSED

Kui hiirte pikaealisus ITP andmekogumis oli korrelatsioonis pikaealisuse dispersiooniga, täheldati dispersiooni tugevat vähenemist koos pikaealisuse suurenemisega. Samuti vähenes kalduvus, samas kui kurtoos ehk mittetasasus suurenes (tabel 1). Kui aga nendesse suhetesse kaasati sugu, avastasime, et see mõjutas tulemusi tugevalt (joonis 1; tabel 2).

Kõige silmatorkavam leid oli see, et pikaealisuse dispersioon on tugevalt seksuaalselt dimorfne (joonis 1) (tabel 2: ²=20.47; df=1; p < 0).{16="" }}01).="" naistel="" dispersioon="" pikaealisuse="" pikenemisega="" ei="" vähenenud="" (tabel="" 2:="" ²="0,95;" df="1;" p="0,329)," samas="" kui="" meestel="" vähenes="" (²="" {{="" 13}},47;="" df="1;" p="">< 0,001).="" viltus="" vähenes="" (²="33,74;" df="1;" p="">< 0,001)="" võrdselt="" nii="" naistel="" kui="" meestel="" (²="0,35;" df="1;" p="" {="" {26}}.556).="" kurtoos="" veidi="" suurenes="" (²="4.51;" df="1;" p="0.034)," kuid="">

Joonis 1. Pikaealisuse ja dispersiooni (a), kaldsuse (b) ja kurtoosi (c) seos. Emased: punased ringid; isastel: sinised ringid; täidetud ringid: töödeldud; ja täitmata ringid; ravimata.

Tabel 2. Pikaealisuse mudelite kontrastide hinnangud variatsiooni, kaldsuse ja kurtoosi, sealhulgas soo ning soo ja sõltumatute muutujate vastastikuse mõju kohta.

Hinnangud, standardviga ja t-väärtus pärinevad lineaarsetest segamudelitest, kus uurimiskoht on juhusliku efekti muutuja. ² ja p-väärtus pärinevad tõenäosussuhte testist (LRT), kus sõltumatu muutujaga mudelit võrreldakse selle muutujata mudeliga.

meestel oluliselt madalam kui naistel (² {{0}},16; df=1; p < 0,001).

Graafiline esitus kontroll-hiirte ja efektiivsega ravitud hiirte pikaealisuse variatsioonistVananemisvastaneühendid näitasid, et peale ühendite mõju keskmisele elueale näisid need peamiselt meeste varajast surma vähendavat (joonis 2).

Pikaealisuse geenide/CR uuringute andmestik ei näidanud üldist korrelatsiooni katserühma keskmise eluea ja pikaealisuse dispersiooni vahel, mõõdetuna MAD-na testrühma kohta (²=0.25; df=1; p).=0.617). Kui võeti arvesse sugu ja uuringud jagati vastavalt dieedi, genotüübi või dieedi pluss genotüübi mõjule, leiti, et kui hiirtel oli pikaealisus pikendav genotüüp ja neid raviti

Joonis 2. Kontrollhiirte (a) ja efektiivsega ravitud hiirte vanuse tiheduse graafikudVananemisvastaneravimid (b). Cox-test, et määrata erinevusi emaste (pidev punane joon) ja isaste (katkendlik sinine joon) ellujäämises, kasutades uurimiskoha juhusliku efekti muutujana: kontrollhiired: z=11.02, p < {{="" 7}}.001;="" ravitud="" hiired:="" z="6,95," p=""><>

Tabel 3. Dispersiooniga pikaealisuse mudelite kontrastide hinnangud, sealhulgas soo ning soo ja sõltumatute muutujate vastasmõju; CR, eluiga pikendavad mutatsioonid või mõlemad.

Hinnang, standardviga ja t-väärtus pärinevad lineaarsetest segamudelitest, mille juhusliku efekti muutujaks on deformatsioon. ² ja p-väärtus pärinevad tõenäosussuhte testist (LRT), kus sõltumatu muutujaga mudelit võrreldakse selle muutujata mudeliga.

CR, naiste dispersioon suurenes statistilise olulisuse lähedal (²=3,25; df=1; p=0,071), samas kui meeste puhul ei tundunud see nii (joonis 3; tabel 3). ).

Kontrollhiirte ja CR-ga ravitud pikaealiste mutantsete hiirte eluea erinevuse graafiline esitus näitas, et peale ravi eluea pikendamise mõju keskmisele pikaealisusele oli sooline erinevus pikaealisuses tingitud valdavalt sellest, et mõned isased surid. suhteliselt vara (joon. 4).

ARUTELU

Käesoleva uuringu tulemused näitavad, et sekkumised, mis pikendavad laborihiirte eluiga, võivad samuti muuta vanuse jaotust ja variatsiooni surma hetkel. Nende muutuste esinemine, ulatus ja ilmselt ka suund sõltuvad loomade soost ja sekkumiste iseloomust. ITP uuringute suures andmekogumis seostati pikaealisuse pikenemist meeste variatsiooni vähenemisega (lk<0.001) but="" not="" in="" females.="" moreover,="" the="" distribution="" of="" the="" data="" suggested="" a="" possible="" trend="" for="" variance="" in="" female="" data="" changing="" in="" the="" opposite="" direction="" (fig="" 1).="" in="" long-lived="" mice="" with="" gh-related="" mutations,="" subjected="" to="" cr,="" the="" variance="" was="" not="" related="" to="" longevity="" in="" males="" but="" seemed="" to="" increase="" with="" longevity="" in="" females="" (p="">

Seksuaalne dimorfism vastustes pikaealisuse pikendavatele sekkumistele ei ole ootamatu ja meie leiud näitavad, et üksikvanuse jaotuse seos surma ajal elanikkonna keskmise elueaga on samuti soost sõltuv. Seega lisavad praegused tulemused kasvavale hulgale tõendeid selle kohta, et vananemise mitmesugused aspektid, sealhulgas pikaealisus, aga ka vastused erinevateleVananemisvastanesekkumisi ei saa ennustada erinevast soost isikutelt saadud andmete põhjal [8].

Inimese pikaealisuse ja selle muutlikkuse vastastikune seos, mida Van Raalte jt. [3], mis leiti erinevatest andmekogumitest, pärinesid sama elanikkonna segmentidest, mis olid eraldatud sissetuleku, haridustaseme ja/või tööhõive tüübi alusel. Arvatakse, et sotsiaalmajanduslike tegurite hästi dokumenteeritud mõju inimeste vananemisele bioloogiline alus hõlmab erinevusi toitumises, tervisega seotud käitumises ning tervishoiuteenuste kättesaadavuses ja kvaliteedis, kuigi viimaste tegurite olulisus on Soome ja teised suurepärase tervishoiusüsteemiga riigid on eeldatavasti väike või puuduvad üldse.

Kuna loomad kõigis neljas uuritud kohordis olid geneetiliselt heterogeensed ja kolm neljast kohordist olid suhteliselt väikesed, ei võimalda see uuring teha kindlaid järeldusi tüvede võimalike erinevuste kohta. Selle probleemi lahendamiseks oleks vaja uuringuid, mis hõlmavad suuri geneetiliselt eristatavaid populatsioone, erinevaid sisearetatud tüvesid ja eelistatavalt ka nende ristandeid.

Joonis 3. CR, eluiga pikendavate mutatsioonide või mõlema mõju suhtele pikaealisuse ja dispersiooniga emastel ja isastel hiirtel. Emased: punased ringid; isastel: sinised ringid; täidetud ringid: töödeldud; ja täitmata ringid; ravimata.

Meie analüüsist võib järeldada, et uuringutesVananemisvastaneSekkumised laboriloomadega ei saa eluea varieeruvuse muutusi pikaealisuse muutuste põhjal ennustada. Huvitav on oletada, et see võib olla seotud erinevate sekkumiste eluea pikendamise eest vastutavate mehhanismide erinevustega.

Analüüsitud andmekogumites oli näiteid erinevuste kohta varajase surma osakaalus nii naiste ja meeste seas kui ka pikaealiste (mutantsete, piiratud kalorisisaldusega või ravimitega ravitud) ja kontrollrühma (metsik tüüp, ad libitum toidetud), või ravimata) loomad ja ellujäämiskõverate kalded erinesid mõnel juhul ka. Viltus ja kurtoos olid ootuspärased. Erinevused individuaalse eluea jaotuses võisid kaasa aidata täheldatud erinevustele varieerumises. Näiteks aitas varajaste surmade esinemissageduse vähenemine ITP uuringutes tõenäoliselt kaasa uimastiravi saanud meeste pikaealisusele [9]. See ja teised näited varajase surma rollist kogu kohordi pikaealisuse määramisel meenutavad demograafilisi leide sotsiaal-majanduslike tegurite mõju kohta inimpopulatsioonidele [3].

Individuaalse vanuse jaotuse analüüs surmaväärtuste järgi viitab uuritavate erinevale mõjuleVananemisvastanesekkumised eluloo erinevatesse osadesse. See omakorda on tõenäoliselt seotud nende erinevate tegevusmehhanismidega. Pikenenud pikaealisuse märkimisväärne korrelatsioon üksikute surmajuhtumite vähenemisega erinevates inimpopulatsioonides [3] ja ITP kohorti isastel hiirtel (joonis 1) võis osaliselt olla tingitud "lae efektist", kui pikaealisus läheneb liigi maksimaalse eluea väärtus. Tõenäolisemalt peegeldab see suuremat osa varasest surmast

Joonis 4. Tihedusgraafikud kontrollhiirte (a) ja hiirte, keda raviti anVananemisvastanedieeti, samuti vananemisvastaseid genotüüpe (b). Cox-test emasloomade (ühtlane punane) ja isaste (kriipsuline sinine) ellujäämise erinevuse suhtes juhusliku efekti muutujana tüvega: kontrollhiired: z=0.57, p=0.57; ravitud hiired: z=3.97, p <>

Tabel 4. Keskmise eluea pikenemine protsentuaalselt interventsioonide testimisprogrammis manustatud farmakoloogiliste ainete tõttu.

Joonealune märkus. Mõnede ülaltoodud ravimite puhul viidi läbi täiendavad uuringud, kasutades erinevaid annuseid ja/või alustades ravi erinevas vanuses, mille tulemuseks oli keskmise eluea pikenemine protsentuaalselt mõnevõrra erinev.

erinevad etioloogiad rühmades, mille keskmine eluiga on lühem. Huvitaval kombel on mitmete vananemisega mehaaniliselt seotud füsioloogiliste protsesside trajektoorid lühiealistel inimestel varieeruvamad kui erakordselt pikaealistel inimestel [10].

Olenemata kaasatud mehhanismidest näitavad meie andmed, et eluea varieeruvuse muutuste analüüs vastuseks erinevatele sekkumistele võib anda täiendavat teavet täheldatud mõjude olemuse kohta.

MATERJALID JA MEETODID

Kasutasime andmeid üksikute hiirte eluea pikkuse kohta (surma vanus mõõdetuna päevades) ITP-st [4] ja Lõuna-Illinoisi ülikoolis (SIU) [5-7] tehtud uuringutest. ITP-s töödeldi geneetiliselt heterogeenseid (UM-HET3) emaseid ja isaseid hiiri, kes olid saadud nelja sisearetatud tüve ristamisest, erinevate ühenditega, alustades varasest täiskasvanueast ja kuni nende surmani või surmani, kui nad arvati olevat suremas. Need uuringud viidi läbi paralleelselt kolmes koostööd tegevas asutuses. Eelretsenseeritud kirjanduses on kirjeldatud nii pikaealisuse olulist pikenemist kui ka mõjude puudumist [9, 11- 15]. Tabelis 4 on loetletud ühendid, nende toimed ja ravitud loomade keskmise eluea protsentuaalne suurenemine koos viidetega väljaannetele, mis kajastavad pikaealisuse andmeid.

Farmakoloogilise toimedVananemisvastanesekkumisi ITP uuringutes analüüsiti, kasutades dokumenteeritud eluea pikendamise ja sobivate kontrollidega ravitud hiirte andmeid. Nende rühmade hulka kuuluvad akarboosi [9], aspiriini [11], 17- -östradiooli [9], toiduglütsiini [15], nordihüdroguaiareethappe [9, 11], ProtandimTM (taimeekstraktide segu) [14] saanud loomad. või rapamütsiin [16]. Pikaealisuse dispersiooni uuriti seoses ravi ja sooga, võttes samal ajal arvesse erinevusi katselaborites [4].

Teine andmestik loodi hiirte individuaalsete pikaealisuse andmetega kolmest erinevast katsest kaloripiirangu (CR) koostoime kohta ühega kolmest eluiga pikendavast mutatsioonist [5-7]. Nendes katsetes kasutati hiiri, kelle kasvuhormooni (GH) signaaliülekanne pärssis mutatsiooniga, mis segas kolme tüüpi hüpofüüsi eesmiste rakkude diferentseerumist, mis põhjustas hüpopituitarismi, sealhulgas GH puudulikkust [17, 18], kasvuhormooni vabastava hormooni (GHRH) geeni deletsiooni, mis viis isolatsioonini. GH puudulikkus [19] või GH retseptori (GHR) geeni deletsioon, mis põhjustab GH resistentsust [20]. Ligikaudu pooled igas genotüübi-/soorühmas olevad loomad said ad libitum (AL) toitumise, samas kui ülejäänud loomadele kohaldati kaloripiirangut (CR), alustades varasest täiskasvanueast, söötes neile 60 -70 protsenti perioodil tarbitud toidust. eelmisel nädalal vanuse, soo ja genotüübi järgi sobisid AL hiired. Kasutatud mutatsioone säilitati heterogeensel geneetilisel taustal, mis oli iga mutatsiooni puhul erinev ja erines ITP hiirte geneetilisest ülesehitusest. Kõik nendes uuringutes kasutatud kolmest mutatsioonist pikendavad nii naiste kui ka meeste eluiga, samas kui CR mõju pikaealisusele oli mutatsioonist ja soost sõltuv [5-7]. Tabelis 5 on loetletud iga genotüübi/soo/toidurühma keskmise eluea protsentuaalne suurenemine.

Pikaealisuse dispersiooni uuriti erinevate rühmade (genotüüp, toitumine ja soo kombinatsioonid) suhtes. Sekkumised, mis olid ebaefektiivsed (nt CR GHR-is

Tabel 5. Kalorite piiramise ja kasvuhormooni signaaliülekande geneetilise pärssimise interaktiivsed mõjud keskmisele pikaealisusele igas genotüübi/soo/toidurühmas.

Seal on 24 rühma: kolm tüve (Ames, GHR, GHRH); kaks sugu; kaks dieeti (CR ja AL); ja kaks genotüüpi (tavaline ja kääbus ehk knock-out). Normaalne (N) tähistab mutantsete hiirte normaalseid õdesid-vendi.

-/- hiired) lisati, et võtta arvesse võimalust, et CR võib muuta dispersiooni mediaani muutmata.

Tegime kõik statistilised analüüsid R tarkvara 3.4.4 abil [21]. Pikaealisuse ja pikaealisuse dispersiooni vahelise seose uurimiseks arvutasime kõigi saadaolevate katserühmade naiste ja meeste keskmise vanuse surma hetkel. Valisime keskmise asemel mediaani, sest me ei saanud eeldada, et pikaealisuse dispersioon oli normaalselt jaotunud. Pikaealisuse dispersiooni jaoks arvutasime välja MAD-i, st keskmise absoluuthälbe, mis sobib hästi mittenormaalsete jaotuste jaoks [22]. Mediaan, MAD, kalduvus ja kurtoos arvutati kõik paketi psych kirjeldatud funktsiooniga () [23]. Pikaealisuse ja dispersiooni, kaldsuse ja kurtoosi vaheliste seoste testimiseks rakendati lineaarsete segaefektidega mudelite jaoks paketi lme4 [24] funktsiooni lmer() koos tõenäosussuhte testi (LRT) funktsiooniga drop1(). Emaste ja isaste ellujäämise erinevuste testimiseks kasutati segaefektide Coxi testi, st paketi foxme funktsiooni foxme() [25]. Juhusliku efekti muutujana kaasati uurimiskoht kõikidesse ITP andmete analüüsidesse ja tüvi kõikidesse SIU (mutatsioonid/CR) andmete analüüsidesse. Graafikud koostati scatterplot() ja density plots() abil, mõlemad pakettauto [26]. Eelistasime tihedusgraafikuid Kaplan-Meieri ellujäämisgraafikute asemel, kuna need näitavad selgemalt, kus ilmnesid erinevused emaste ja isaste vahel.

TUNNUSTUS

Oleme tänulikud dr Richard Millerile kõige kasulikumate kommentaaride ja soovituste eest ning dr Scott Pletcherile kommentaaride eest meie leidude tõlgendamise kohta. Seda tööd toetas NIA ITP programmi ja toetuste AG031736, AG019899 ja AG038850 kaudu ning Ameerika Diabeediassotsiatsiooni toetus 1- 19-IBS-

126.

HUVIDE KONFLIKTID

Autorid ei deklareeri konkureerivaid finantshuve.