Kolme erineva COVID-i

Abstraktne: Koroonaviirusnakkused, mis tipnevad hiljutise raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse 2 (SARS-CoV-2) pandeemiaga, mis algas 2019. aastal, on rõhutanud tõhusate vaktsiinide tähtsust ristneutraliseeriva toimega antikehavastuse esilekutsumisel. COVID{5}} vaktsiinid on kiiresti välja töötatud, et vähendada SARS-CoV-2 nakkuste arvu ja haiguse tõsidust. Ristkaitset hooajaliste inimese koronaviiruse (hCoV) nakkuste eest on oletatud, kuid see on endiselt vastuoluline. Siin uurisime neutraliseerivat toimet esivanemate SARS-CoV{10}} ja probleemsete variantide (LOÜ) vastu isikutel, keda vaktsineeriti kahe BNT162b2, mRNA-1273 või AZD1222 doosiga, anamneesiga või ilma. SARS-CoV{16}} infektsioonist. Antikehi neutraliseeriv aktiivsus SARS-CoV-2 ja lenduvate orgaaniliste ühendite suhtes oli kõrgem BNT162b{20}}vaktsineeritud isikutel, kes olid varem SARS-CoV-2 nakatunud ja andsid laia spektriga kaitse. Omicron BA.1 variant oli lenduvate orgaaniliste ühendite seas kõige vastupidavam. COVID-19 vaktsineerimine ei andnud kaitset hCoV-HKU1 vastu. Seevastu mRNA-1273 vaktsineerimisega indutseeritud antikehad suurendasid oma neutraliseerivat aktiivsust hCoV-NL63 vastu, samas kui AZD1222 vaktsineerimine suurendas hCoV-229E vastaste antikehade neutraliseerimist, mis viitab võimalikele erinevustele erinevate spike antigeensuses ja immunogeensuses. konstruktsioonid, mida kasutatakse erinevate vaktsineerimisplatvormide vahel. Need andmed viitavad sellele, et HCoV-de ja SARS-CoV-2 spike-valkude vahel võivad olla jagatud epitoobid.

Märksõnad: SARS-CoV-2; hooajaline; HKU1; 229E; NL63; neutraliseerimine

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

1. Sissejuhatus

2019. aasta detsembris levis uudse koroonaviiruse puhang nimega raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2) kiiresti üle maailma, põhjustades ülemaailmse pandeemia [1]. Sellest ajast alates on rahvusvahelised jõupingutused sobiva ravi loomiseks viinud mitme vaktsineerimisplatvormi ja muude viirusevastaste ravimite väljatöötamiseni. Variantide järkjärguline suurenemine on vähendanud SARS-CoV-2 varasemast nakatumisest või vaktsineerimisest tekkinud neutraliseerivate antikehade efektiivsust [2,3]. Maailma Terviseorganisatsioon (WHO) on liigitanud murettekitavad variandid murettekitavateks variantideks (VOC), samas kui muud variandid, mis ei vasta samadele kriteeriumidele, kuuluvad huvipakkuvate variantide (VOI) või uuritavate variantide (VUI) alla. Pandeemia jätkudes on palju tähelepanu pööratud variantidele ja nende omadustele, nagu antikehade vältimine ja replikatsioonikiirus, ning paljudes uuringutes on võrreldud variante ja nende neutraliseerimisvõimet [4–8].

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

SARS-CoV-2 kuulub perekonda Coronaviridae, kuhu kuuluvad SARS-CoV-1 [9], Lähis-Ida hingamisteede viirus (MERS) [10] ja neli inimese koroonaviirust 229E, HKU-1 , NL63 ja OC43 [11] (joonis 1A). Kui SARS-CoV{13}} ja MERS-i haiguspuhangud on põhjustanud inimestel raskeid haigusi [12], siis neli muud koroonaviirust, mida tavaliselt nimetatakse hooajalisteks või inimese koronaviirusteks (HCoV), põhjustavad tavaliselt kerget haigust, mis sarnaneb külmetushaigusega. [11,13]. Harvadel juhtudel võivad HCV-d põhjustada raskeid haigusi [14–16]. SARS-CoV-2 kasutab koos NL63-ga angiotensiini konverteerivat ensüümi 2 (ACE2) oma peamise rakusisenemise retseptorina [17,18]. Vaatamata sellele, et HKU1 ja OC43 on SARS-CoV-2-ga tihedamalt seotud, seonduvad nad sisenemisviisina siaalhapetega [19], samas kui kaugemal suguluses olev 229E kasutab inimese aminopeptidaasi (hAPN) [20]. (Joonis 1B).

Joonis 1. Coronaviridae perekonna liikmete fülogeneetiline puu. * tähistab selles uuringus kasutatud teravikvalke (A). SARS-CoV-2 ja kolme sesoonse HCo viiruse piigivalkude struktuurid; HKU1, NL63 ja 229E, mida selles uuringus kasutati (B). (EPB koodid: 6VXX, 60HW, 6U7H, 5I08 ja 5SZS). Hall tähistab S2 domeeni, samas kui helesinine on S1 alaühiku N-terminaalne domeen ja tumesinine tähistab ülejäänud S1 subühikut. NL63-l on täiendav sinakaspruuni värvi osa, mis esindab ainulaadset piirkonda S1 domeenis, mida teistes koronaviirustes ei täheldatud [21].

Pandeemia alguses arutleti võimaluse üle, et HCOV-de vastu tekitatud antikehadel on mingisugune roll SARS-CoV-vastases kaitses-2 [22–25]. Sellest ajast alates on kasvav huvi HCoV-de vastu suurendanud arusaamist nende tekitatud immuunvastusest. Mitmed väljaanded, mis uurisid HCoV-de mõju, tuginesid seondumisanalüüside kasutamisele, nagu ensüümiga seotud immunosorbentanalüüsid (ELISA), mis mõõdavad antikehade seondumist, kuid ei selgitanud nende neutraliseerimisvõimet. Veelgi enam, erinevate vaktsiiniplatvormide edukat genereerimist on kasutatud inimeste kaitsmiseks nakkuste ja raskete haiguste eest [26], kuigi nende tõhusus väheneb, kui ilmnevad uued ja immuunsüsteemist kõrvalehoiduvad variandid [27]. Siin kasutame lentiviirusel põhinevaid SARS-CoV-2 pseudotüüpseid viiruseid, VOC-sid/VOI-sid ja HCoV-sid, et mõõta BNT162b2 (Pfizer), AZD1222 (Astrazeneca) kahe annusega indutseeritud neutraliseerivate antikehade tugevust. või mRNA-1273 (Moderna) SARS-CoV-2 ja variantide B.1.1.7 (Alfa), B.1.351 (beeta), P.1 (Gamma), B.1.617.2 ( Delta), B.1.525 (Eta) ja B.1.1.529 (Omicron BA.1) (joonis 2) ja kas mõni neist vaktsiinidest on võimeline suurendama HCoV 229E, HKU1 või NL63 vastaseid neutraliseerivaid antikehi.

Joonis 2. Selles uuringus kasutatud SARS-CoV-2 variantide mutatsioonid.

2. Materjalid ja meetodid

2.1. Patsiendi seerumi kogumine/eetikateave

Seerumiproovid koguti 36 tervelt vaktsineeritud isikult. Uuringu kiitis heaks San Raffaele teadusliku haigla eetikakomitee (protokolli number 68/INT/2020). Kõik registreeritud patsiendid andsid kirjaliku teadliku nõusoleku.

2.2. Fülogeneetiline puu ja sarnasus

Maksimaalse tõenäosusega filogeneetiline rekonstrueerimine, mis põhineb terava geeni koodonite joondusel, konstrueeriti puu (versioon 1.6.12) [28] abil, millel oli 10, 000 ülikiire alglaadimiskorda [29] ja TVM+F+I. +G4 asendusmudel, valitud ModelFinderi [30] abil. Järjestuste sarnasuse graafik koostati SARS-i CoV-2 (QHD43416.1), HKU1 (YP_173238.1) 229E (NP_073551.1) ja NL63 ( YP_003767.1), kasutades matti (versioon 7.453) [31] (geenipaari valik) ja visualiseeritud D3 JavaScripti paketi abil, mis on realiseeritud vaadeldavas (https://observablehq.com/@spyros-lytras/seasonal cov -spike juurdepääs 3. novembril 2022).

2.3. Koekultuur

Inimese embrüonaalse neeru 293T/17 (HEK293T/17) rakke ja inimese hepatotsüütide Huh- 7 rakke hoiti DMEM-is, millele oli lisatud 10% veise loote seerumit ja 1% penitsilliini/streptomütsiini. Hiina munasarja hamstri (CHO) rakke hoiti Ham's F12-s, millele oli lisatud 10% veise loote seerumit ja 1% penitsilliini/streptomütsiini. Rakke passeeriti rutiinselt, et vältida konfluentsust, pestes neid fosfaatpuhverdatud soolalahusega ja eraldades trüpsiin-EDTA-ga. Kõiki rakke inkubeeriti 37 °C ja 5% CO2 juures.

cistanche taime suurendav immuunsüsteem

2.4. Pseudotüübi viiruse tootmine

Kõik pseudotüübid (PV-d) genereeriti nii, nagu eelnevalt kirjeldatud [32]. Lühidalt, 1000 ng pc-DNA 3.1+ plasmiidi, millel on esivanemate SARS-CoV-2, variandid Alpha, Beta, Delta, Gamma, Eta, Omicron Ba. 1 või HCoVs 229E, HKU1 ja NL63 segati 1000 ng p8.91 plasmiidiga, mis kodeerib HIV Gag-pol, ja 1500 ng pCSFLW plasmiidiga, mis sisaldas Renilla firefly lutsiferaasi reportergeeni ja kaastransfekteeriti HEK2503T rakkudele. T-75 kolbidesse, kasutades FuGENE-HD-d. HKU-1 vajas täiendavat sammu, lisades 1,5 U eksogeenset neuraminidaasi (Sigma) 10 ml täiendatud DMEM-i 24 tundi pärast transfektsiooni. Pseudotüüpsete viiruste kogumiseks aspireeriti sööde 48 tundi pärast transfektsioonipäeva ja filtreeriti, kasutades 0,45 µm tselluloosatsetaatfiltrit. Kõik PV-d jaotati alikvootideks ja säilitati säilitamiseks temperatuuril –80 ◦C. Pärast korduvaid katseid ei õnnestunud meil HCoV OC43 pseudotüüpi määrata.

2.5. Pseudotüübi viiruse tiitrimine

Kõik PV-d tiitriti, nagu eelnevalt kirjeldatud [32]. SARS-CoV-2, variantide ja HCoV NL63 sihtrakud valmistati ette päev enne tiitrimist, transfekteerides ACE-2 ja TRSSMP2. CHO rakke kasutati sihtrakkudena HKU-1 jaoks ja Huh-7 rakke kasutati sihtrakkudena 229E jaoks. Lühidalt, 50 µL kogutud PV lisati valge F-põhja 96-süvendiplaadi (Nunc) ülemisse ritta ja lahjendati seeriaviisiliselt DMEM-i või Ham's F-12-ga HKU jaoks-1 PV-d poole sammuga plaadi alumisse rida enne 10,{15}} sihtraku lisamist igasse süvendisse. Plaadid viidi tagasi inkubaatorisse 48 tunniks enne lüüsimist Bright-Glo reagendiga ja lutsiferaasi reportergeeni aktiivsuse määramist suhtelistes liiniühikutes (RLU), kasutades Glo-Max luminomeetrit. PV tiitrid on esitatud RLU/ml.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

2.6. Pseudotüübi mikroneutraliseerimise (pMN) testid

pMN test viidi läbi nagu eelnevalt kirjeldatud. Lühidalt, taastusravi seerumid segati kas DMEM-i või Ham's F-12-ga alglahjenduses 1:40 ja seejärel lahjendati seeriaviisiliselt 2-kordselt valgel lamedapõhjalisel 96-süvendiplaadil lõplikuks plaadiks. lahjendus 1:5120. Kõiki proove korrati kahes eksemplaris. Seejärel lisati igasse süvendisse PV-sid sisendiga 1 × 106 RLU / ml. Plaadid viidi 1 tunniks tagasi koekultuuri inkubaatorisse, enne kui lisati eelnevalt transfekteeritud ACE-2/TRSSMP2 HEK293T sihtmärkrakud või CHO-rakud HKU-1 ja Huh-7 rakkude jaoks. 229E, tihedusega 1 × 104 rakku süvendi kohta. Plaadid viidi tagasi inkubaatorisse 48 tunniks enne lüüsimist Bright-Glo reagendiga ja lutsiferaasi reportergeeni aktiivsuse määramist suhtelistes liiniühikutes (RLU), kasutades Glo-Max luminomeetrit. IC50-d arvutati GraphPad Prism 8 tarkvara abil, kasutades mittelineaarset regressioonikõverat, nagu on kirjeldatud punktis [33].

2.7. Statistiline analüüs

Sobivate katsealuste olulisuse hindamiseks kasutati Wilcoxoni sobitatud paari järjestatud teste. Kolme vaktsiiniplatvormi IC50 tiitrite võrdlemisel olulisuse hindamiseks kasutati Kruskal-Wallis ANOVA testi. Kõiki teste kasutati GraphPad Prism 8 tarkvaras.

3. Tulemused

3.1. Kohordi omadused

SARS-CoV-2-spetsiifiliste SARS-i CoV-2 lenduvate orgaaniliste ühendite ja hCoV-de vastaste antikehade neutraliseerimispotentsiaali hindamiseks võeti seerumid, mis saadi kahekordse doosiga BNT162b2-vaktsineeritud (n=13), Kontrolliti AZD1222-vaktsineeritud (n=16) ​​ja mRNA-1273-vaktsineeritud (n=7) isikuid, kellel oli või ei olnud SARS-CoV-2 nakkust ( Tabel 1).

Tabel 1. Kohordi demograafilised ja kliinilised omadused.

3.2. SARS-CoV-2 variantide neutraliseerimine

Esmalt viisime läbi pMN-testid, et analüüsida esivanemate SARS-CoV-2 ja selle variantide vastaste neutraliseerivate antikehade vastuste ulatust, olenemata vaktsiini tüübist (joonis 3A). Meie tulemused näitasid, et Omicron BA.1 oli kõige vähem neutraliseeritud LOÜ (24-kordne vähenemine, p =< 0.0001). As expected, we observed the samples from individuals with prior infection had higher neutralisation titers compared with immunologically naïve subjects. The serum from previously infected individuals (Figure 3B), neutralized the Alpha variant more effectively compared with the ancestral strain, as it showed a 1.3-fold decrease in median IC50 titre, followed by Eta and Delta variants, (3.4- and 4.5-fold decrease, respectively). Beta and Gamma variants were more resistant to neutralization (10.9- and 9.7-fold decrease, respectively), and Omicron BA.1 reached a 16.1-fold decrease compared with ancestral SARS-CoV-2. Notably, the majority of these subjects had received the BNT162b2 vaccine. Taken together, these results suggested that in vaccinated subjects the pre-existing immunity raised by natural infection with SARS-CoV-2, or a VOC is more effective in protecting against the spectrum of variants that emerged later over time, compared with immunity triggered by vaccination only. However, the recently emerged variants evolved mechanisms to evade the neutralizing antibody response.

Joonis 3. Seerumi antikehade võime neutraliseerida SARS-CoV-2 ja lenduvad orgaanilised ühendid isikutelt, keda on vaktsineeritud kahe BNT162b2, AZD1222 või mRNA-1273 annusega. Neutraliseeriv antikehavastus esivanemate SARS-CoV-2 ja selle variantide vastu varem nakatunud (sinine) ja nakatumata isikutel (punane), kes saavad kaks annust kas BNT162b2, AZD1222 või mRNA{12}} vaktsiini (A) . Esivanemate SARS-CoV-2 võrdlemiseks iga variandiga (A) kasutati Wilcoxoni sobitatud paaride märgistatud järjestusteste statistilist analüüsi. BNT162b{17}}vaktsineeritud isikute, kellel on anamneesis nakatumine, seerumite neutraliseerimisprofiilid. Paneel C BNT162b2 jaoks statistilist testi ei kasutatud väikese valimi suuruse ja suurte variatsioonide tõttu. (B). Kolme vaktsiinitüübi neutraliseerimisprofiilid variantide (C) vastu ja vaktsiiniplatvormide võrdlus. (D) Wilcoxoni sobitatud paaride märgistatud auaste testide statistilist analüüsi kasutati esivanemate SARS-CoV-2 võrdlemiseks iga variandiga paneelis C. Kruskal-Wallis ANOVA-d kasutati statistilise analüüsi jaoks paneelis D. ns {{23} } mitteoluline, * p < 0.05, ** p < 0.01, *** p < 0,001, **** p Vähem kui 0,0001 või sellega võrdne.

Seejärel analüüsisime isikuid, kellel ei olnud enne vaktsiini manustamist SARS-CoV-2 infektsiooni esinenud (joonis 3C). Iga vaktsiiniplatvormi efektiivsust analüüsiti, pidades silmas võimet neutraliseerida nii esivanemate tüve kui ka selle variante. Me täheldasime, et BNT162b2-vaktsineeritud isikute seerumite IC50 tiitrite keskmine oli kõrge, võrreldes mRNA-1273- ja AZD1222-vaktsineeritud isikute seerumitega. Kui alfa-variant ei näidanud ühelgi vaktsineeritud isikul immuunsüsteemi põgenemist, olid kõik lenduvad orgaanilised ühendid erineval määral resistentsed antikehade neutraliseerimise suhtes (joonis 3C). Meil ei õnnestunud BNT162b2 proovidest saada olulisi olulisuse skoore väheste proovide (n=5) tõttu, mille IC50 tiitrite erinevus oli väga suur. Me ei täheldanud statistiliselt olulist erinevust kolme vaktsiiniplatvormi vahel seoses nende võimega neutraliseerida alfa-, Eta-, beeta-, gamma- ja BA.1 variante. Vastupidiselt täheldati suurimat erinevust kolme vaktsiinitüübi vahel esivanemate ja delta variantide puhul, kuna mRNA-1273 näitas vastavalt 16- ja 14--kordset mediaansete IC50 tiitrite langust. , võrreldes BNT162b2-ga, samas kui AZD1222 vähenes 38- ja 41- korda (joonis 3D).

3.3. Hooajaliste HCoV-de neutraliseerimine

Et teha kindlaks, kas vaktsineerimine SARS-CoV-2 vastu võib pakkuda ristkaitset hooajaliste HCV-de eest, küsisime, kas eelnev SARS-CoV-2-ga nakatumine mõjutas HCoV-de antikehade poolt vahendatud neutraliseerimist (joonis 4A). ). Me ei täheldanud varem SARS-CoV-2 nakatunud ja naiivsete isikute vahel statistiliselt olulist neutraliseerivate tiitrite tõusu ei 229E ega HKU{8}} suhtes. Vastupidi, NL63 vastaste neutraliseerivate tiitrite statistiliselt oluline vähenemine pärast teist annuse manustamist leiti vaktsineeritud isikutel, kellel esines SARS-CoV-2 infektsioon (p=0,033), võrreldes naiivsete isikutega (p {{). 16}}.063). Seejärel hindasime, kas üks või mitu vaktsiiniplatvormi suurendavad HCoV-de vastast tiitrit kõigil isikutel, sõltumata nende varasemast nakatumise staatusest (joonis 4B). Üldiselt olid vaktsineeritud isikutel NL63 vastaste antikehade neutraliseerimise mediaantiitrid kõrgemad võrreldes 229E ja HKU1 vastastega, olenemata vaktsiiniplatvormist (joonis 4B). Eelkõige kasutab NL63 ACE2 sihtrakkudesse sisenemise retseptorina, nagu ka SARS-CoV-2. Vaktsiini tüüp ei mõjutanud neutraliseerivate aktiivsuste suurendamist kolme hooajalise koronaviiruse vastu, mida uurisime pärast teist annuse manustamist, välja arvatud NL63 ja HKU1. IC50 tiitrid NL63 vastu suurenesid pärast teist annust, kasutades mRNA-1273 (p=0.03), samas kui 229E näitas statistiliselt olulist IC50 tiitri tõusu ainult AZD1222-vaktsineeritud isikutel (p { {37}}< 0.001). Conversely, after the second boost of the BNT162b2 vaccine, neutralization titers against HCoV HKU-1 decreased, probably due to the selection of antigen-specific plasma cells with lower affinity for the HKU1 spike. To better understand the impact of COVID-19 vaccination on the protection from seasonal HCoVs in subjects with or without a history of SARS-CoV-2 infection, we analysed the spike protein similarity of HCoVs HKU1, NL63, 229E, and SARS-CoV-2 to investigate whether a particular region could explain the neutralization differences (Figure 4C). The similarity plot generated by comparing pairwise similarity showed HKU1 had higher similarity in all spike regions to the SARS-CoV-2 spike compared with 229E and NL63, consistent with the viruses' taxonomy. However, HKU1 seems to have extra insertions at the C-terminal end of the RBD compared with the other two seasonals and SARS-CoV-2. Furthermore, the S2 region shows much higher similarity to SARS-CoV-2 in all three HCoVs compared with the S1 region (Figure 4C).

Joonis 4. Neutraliseerivate reaktsioonide võrdlemine HCoV-des NL63, 229E ja HKU1 SARS-CoV vastu esimese ja teise doosiga vaktsineerimise vahel-2. Neutraliseerimisprofiil HCoV-de NL63, 229E ja HKU1 vastu topeltannusega BNT162b2, mRNA-1273 või AZD1222 – vaktsineeritud isikutel, kellel on anamneesis SARS-CoV-2 infektsioon või ilma selleta. (A). Eespool nimetatud HCoV-de vastaste antikehade tiitrite neutraliseerimine pärast BNT162b2, mRNA{{20}} või AZD1222 vaktsiinide esimest ja teist annust. (B). A-s ja B-s kasutati Wilcoxoni sobitatud paaride märgistatud järjestusteste statistilist analüüsi. Sarnasusgraafikud (C) näitavad, et HKU-1-i piigil on SARS-CoV-2-ga sarnasem aminohappejärjestus võrreldes mõlemaga. NL63 ja 229E kõigis spike-valgu piirkondades. Katkendjooned ülaosas näitavad aminohapete paaridevahelist sarnasust SARS-CoV-2 ja 3 HCoV Spike valgu vahel, kasutades 400 aminohappe akna suurust ja sammu 1. Asendid koos lünkadega olid akendest välja jäetud. Horisontaalsed jooned allosas näitavad jääkide olemasolu iga nelja joondatud koroonaviiruse kohta kogu joonduspikkuses (värvi olemasolu=aminohappe olemasolu; värvi puudumine=vahe). ns=ei ole oluline, * p < 0,05, *** p < 0,001.

4. Arutelu

Selles uuringus saime otseselt võrrelda kahe m-RNA-põhise vaktsiini BNT162b2 ja mRNA-1273 ning adenoviirusepõhise vaktsiini AZD1222 indutseeritud antikehade neutraliseerimise tiitreid SARS-CoV{{8} vastu. }, selle tekkinud variandid ja kolm hooajalist HCoV-d. Meie andmed SARS-CoV-2 ja selle variantide vastaste antikehade neutraliseerimise kohta vaktsineeritud isikutel, kellel on anamneesis või ilma, ühtivad kirjanduses kirjeldatuga [2,4,5,7,34–38 ]. Kinnitasime, et vaktsineerimine kahe vaktsiinidoosiga indutseeris antikehi, mis on võimelised neutraliseerima SARS-CoV-2 ja lenduvad orgaanilised ühendid, kusjuures BNT162b2 kutsus esile kõrgeimad neutraliseerimistiitrid, millele järgnesid mRNA-1273 ja AZD1222. Vaatamata erinevustele neutraliseerimistiitrites on kõigil kolmel vaktsiinil teatatud kõrge efektiivsusega raske COVID-i ärahoidmisel-19 [39–41]. Omicron BA.1 variant oli kõigist selles uuringus analüüsitud lenduvatest orgaanilistest ühenditest kõige vältimatum (joonis 3). Tõepoolest, BA.1 variandi tugevalt muteerunud piigivalk seadis väljakutse praeguste vaktsiinide tõhususele COVID-i eest kaitsmisel-19 ja juhtis tähelepanu vajadusele jälgida selle ja äsja tekkinud SARS-CoV-vastast kaitset. {31}} variandid, nimelt Omicron BA.4 ja BA.5. MRNA-põhiste vaktsiinide kahevalentsed preparaadid, mis sisaldavad nii esivanemate SARS-CoV-2 kui ka BA.4 ja BA.5 liinide ühist mRNA-d, on välja töötatud ja lubatud, et võidelda. vaktsiini esialgse disainiga esile kutsutud immuunvastuse vältimine.

HCoV-d on ülemaailmselt levinud ja arvatakse, et need kutsuvad esile lühiajalisi kaitsvaid antikehi [42]. Seetõttu on suur tõenäosus, et uuesti nakatumine jääb kõrgeks, eriti talveperioodidel [13, 43–45], hoolimata kõrgest seroprevalentsusest [43, 45, 46]. Praegu arutatakse, kas eelnev nakatumine hooajaliste HCoV-dega kutsub esile ristreaktiivseid antikehi SARS-CoV{10}} vastu, ja mis veelgi olulisem, kas see tähendab kaitset SARS-CoV vastu{12}}. Pandeemiaeelses seerumis ja tervetes doonorites tuvastati ristreaktiivsed antikehad [47–54] ja T-rakkude vastused [55–61]; teised uurijad on aga sarnased eksperimentaalsed lähenemisviisid näidanud vastupidist [62]. Lisaks moodustas paljudes ülalnimetatud artiklites, mis näitasid pandeemiaeelsetes proovides ristreaktiivseid antikehi, ristreaktiivsete proovide arv väikese osa analüüsitud seerumite koguarvust, mis viitab sellele, et ristreaktiivsus, kuigi see on olemas, on madal. . Sama küsimus on tõstatatud COVID{25}} vaktsiinide poolt esile kutsutud antikehade kohta, kusjuures uuringud näitavad ristreaktiivseid antikehi mõne, kuid mitte kõigi hooajaliste HCV-de vastu [63–65]. Näidati, et SARS-CoV-2 spike-valguga vaktsineerimine indutseerib makaakidel ristreaktiivseid antikehi nii alfa- kui ka beetakoronaviiruste vastu [66]. Oluline on järeldada, kas ristreaktiivsed antikehad muutuvad kaitsvateks, neutraliseerivateks antikehadeks SARS-CoV-2 vastu. Mõned aruanded viitasid sellele, et kuigi SARS-CoV-2 nakkuse ajal on HCoV-de vastaste antikehade hulk veidi suurenenud, ei ole need seotud kaitsega [67]. Sarnaselt näitasid uuringud, et eelnev HCoV-ga nakatumine ei kaitsnud SARS-CoV-2 nakkuse ja haiguse eest [68,69].

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Me ei leidnud oma SARS-CoV-2-vaktsineeritud isikute rühmas HKU1 vastaste neutraliseerivate antikehade tiitrite tõusu, olenemata nende SARS-CoV-2 nakkuseelsest seisundist, välja arvatud isikud, kellele manustati BNT162b2. See on vastupidine kahele raportile, milles täheldati HKU-1 tiitrite tõusu pärast SARS-CoV-2 BNT162b2 vastu vaktsineerimist [63,64]. Hicks et al. näitas, et HCoV-OC43 ja HCoVHKU1 suhtes reageerivatel antikehadel oli minimaalne ristreaktsioon SARS-CoV-2-ga vastavalt nende valkude järjestuse homoloogiale [54]. Veelgi enam, varasem SARS-CoV-2 infektsioon ei suurendanud ristneutralisatsiooni ei HKU1 ega ka filogeneetiliselt sarnasema HCoV-229E vastu (joonis 4A). Üks aruanne viitas sellele, et HKU1-l võib olla veel üks kandidaatretseptor, mis tuleb oletatava RBD olemasolu tõttu siaalhapet siduvatest piirkondadest kaugel [70, 71]. Samuti tuleb märkida, et neutraliseerimisvõime ei pruugi sõltuda ainult valgu aminohapete paarilisest sarnasusest, vaid ka lühikestest insertsioonidest ja deletsioonidest, mis võivad muuta valgu struktuurset konformatsiooni. Näiteks HKU-1-spetsiifiline sisestus RBD C-terminali otsas (joonis 4C) võib osaliselt selgitada meie neutraliseerimise tulemusi. Vastupidi, me leidsime, et teise annuse manustamine varem mittesaanud isikutel suurendas NL63 vastast kaitsvat antikehavastust võrreldes varem nakatunud isikutega, kes said sama annust. Tõenäoliselt oli see tingitud asjaolust, et täiendav kokkupuude terava antigeeniga ei mõjutanud NL63 vastaste antikehade neutraliseerimist.

Antikehade neutraliseerimise erinevused HCoV-de vahel võivad tuleneda vaktsineerimisplatvormide kasutatavate naastude erinevustest. BNT162b27 kodeerib K986P ja V987P mutatsioonikohtadega täispikka naelu, et stabiliseerida valgu liitumiseelset konformatsiooni [72]. Vaktsiin mRNA-1273 sisaldab piigiglükoproteiini kodeerivat järjestust, mis on stabiliseeritud samade proliiniasendustega, mida kasutati BNT162b2 vaktsiinis, transmembraanse ankru ja puutumata S1-S2 lõhustamiskohaga. Fusioonieelset konformatsiooni stabiliseerivad järjestikused proliini asendused, mis asuvad keskheeliksi ülaosas S2 subühikus [73]. Vastupidi, AZD1222 vaktsiin väljendab natiivset naelu. Kuna meie varem mittesaanud isikutele manustati AZD1222 vaktsiini, võime oletada, et spike-valgu natiivne vorm vallandas kõrgema neutraliseerivate antikehade tiitrite tekke võrreldes sellega, mida indutseeris fusioonieelselt stabiliseeritud valk. Vastupidi, teine ​​immunogeenne kokkupuude SARS-CoV-2-ga suurendas neutraliseerivat vastust NL63 või 229E vastu (joonis 4B), nagu on varem teatatud [67], olenemata vaktsiiniplatvormist, olenemata eelnevast infektsiooni staatus. Huvitav on see, et teises aruandes täheldati sama ristneutraliseerivat toimet, kuigi see ei sõltunud vaktsiiniplatvormist [74]. Me oletame, et ristreaktiivsus võib tuleneda NL63 retseptorit siduva motiivi (RBM) epitoopide sarnasusest SARS-CoV-2-ga, kuna mõlemal viirusel on sisenemisretseptorina ACE-2 [75]. ]. Sarnaselt on teatatud, et 229E-s S2 sulandpeptiidiga kattuv epitoop kutsub esile ristreaktiivsuse SARS-CoV-2 vastu [48]. Song jt. kirjeldas kaitsvaid neutraliseerivaid antikehi, mis on suunatud S2 alamdomeenile [53]. Lisaks leiti algse SARS-CoV-1 puhangu ajal avaldatud aruandes ka ristreaktiivseid antikehi NL63 ja 229E [76] vastu, mis tugevdas hüpoteesi alfakoronaviiruste ja beetakoronaviiruste ühiste epitoopide kohta. NL63 S-valk ei sisalda furiini äratundmiskohta ega lõhustu biogeneesi käigus [77]. Samamoodi puudub mRNA1273 vaktsiini poolt ekspresseeritud piigivalgul lõhustamiskoht; seetõttu võib valgu konformatsioon olla sarnane ja vallandada neutraliseerivad antikehad jagatud epitoopide vastu, mis võimenduvad pärast teist kokkupuudet sama antigeeniga.

Erinevate vaktsiinide poolt ekspresseeritud piigivalgu antigeenne olemus koos mitmete konformatsioonidega, mida nad võivad omandada, võivad mõjutada neutraliseerivate antikehade teket, millel on erinev afiinsus mitmete epitoobide suhtes piigivalgus. Kuna AZD-1222 teravik ei sisalda kahte proliini mutatsiooni, mis stabiliseeriksid selle naelu trimeerseks liitumiseelseks struktuuriks [78,79], võib fusioonijärgse tipu olemasolu esile kutsuda suurema immuunvastuse epitoopide suhtes. S2 domeenis. See võib selgitada, miks me ei täheldanud 229E-vastase neutraliseerivate tiitrite tõusu ei mRNA-põhises, eelfusiooniga stabiliseeritud immunogeenis ega vaktsineeritud proovides. Vaatamata tiitrite tõusu jälgimisele ei saa me lõpuks öelda, kas see väljendub kaitsvates tiitrites, kuna SARS-CoV{11}} vastase kaitse korrelatsioonid on veel määratlemata. Meie uuringus tuleb arvestada mitmete piirangutega. Meie andmetele oleks kasuks tulnud suurem arv proove kõigis vaktsiiniplatvormitüüpides ja kontrollproovid vaktsineerimata isikutest, kes on kas nakatunud SARS-CoV-sse{14}} või mitte. Lisaks ei analüüsinud me vaktsineeritud isikute rühmas hooajaliste koronaviiruste vastaste ristreaktiivsete neutraliseerivate antikehade algtasemeid. Pankoronaviiruse vaktsiin kutsuks esile antikehad, mis tunnevad ära ja neutraliseerivad laia valikut koroonaviirusi. See on keeruline nende RNA viiruste geneetilise olemuse tõttu, mis sageli muteeruvad ja kutsuvad esile immuunsuse, mis aja jooksul väheneb, suurendades uuesti nakatumise tõenäosust. Seetõttu on spike-valgu kõige konserveeritumates piirkondades, eriti S2-subühikus asuvate võtmeepitoopide tuvastamine oluline, et potentsiaalselt indutseerida neutraliseerivaid antikehi, millel on laiem afiinsus rakuliste retseptorite suhtes, mis vahendavad viiruse sisenemist. Vaktsiinikandidaate on koostatud mitmed ja mõned põhinevad kahel antigeenil, sealhulgas nii spike- kui ka nukleokapsiidi (N) komponentidel [80]. Need ravimvormid on prekliinilises staadiumis, kuna need võivad pakkuda koronaviiruste vastu laiemat ja püsivamat humoraalset ja rakulist immuunvastust [80].

Viited

1. Zhu, N.; Zhang, D.; Wang, W.; Li, X.; Yang, B.; Song, J.; Zhao, X.; Huang, B.; Shi, W.; Lu, R.; et al. Uudne koroonaviirus kopsupõletikuga patsientidelt Hiinas, 2019. N. Engl. J. Med. 2020, 382, ​​727–733. [CrossRef] [PubMed]

2. Altmann, DM; Boyton, RJ; Beale, R. Immuunsus SARS-CoV vastu-2 Murevariandid. Teadus 2021, 371, 1103–1104. [CrossRef] [PubMed]

3. Burki, T. SARS-CoV variantide mõistmine-2. Lancet 2021, 397, 462. [CrossRef] [PubMed]

4. Garcia-Beltran, WF; Lam, EK; St Denis, K.; Nitido, AD; Garcia, ZH; Hauser, BM; Feldman, J.; Pavlovic, MN; Gregory, DJ; Poznansky, MC; et al. Mitmed SARS-CoV-2 variandid pääsevad neutraliseerimisest vaktsiinist põhjustatud humoraalse immuunsuse tõttu. Cell 2021, 184, 2372–2383. [CrossRef] [PubMed]

5. Hoffmann, M.; Arora, P.; Groß, R.; Seidel, A.; Hörnich, BF; Hahn, AS; Krüger, N.; Graichen, L.; Hofmann-Winkler, H.; Kempf, A.; et al. SARS-CoV-2 variandid B.1.351 ja P.1 põgenevad neutraliseerivate antikehade eest. Cell 2021, 184, 2384–2393. [CrossRef]

6. Cantoni, D.; Mayora-Neto, M.; Nadesalingam, A.; Wells, DA; Carnell, GW; Ohlendorf, L.; Ferrari, M.; Palmer, P.; Chan, ACY; Smith, P.; et al. SARS-CoV neutraliseerimishierarhia-2 Murevariandid, kasutades standardiseeritud kvantitatiivseid neutraliseerimisanalüüse, näitavad seost haiguse raskusastmega; Kaitsvate antikehade lävede dešifreerimise poole. Esiosa. Immunol. 2022, 13, 773982. [CrossRef]

7. Planas, D.; Bruel, T.; Grzelak, L.; Guivel-Benhassine, F.; Staropoli, I.; Porrot, F.; Planchais, C.; Buchrieser, J.; Rajah, MM; piiskop, E.; et al. Nakkusliku SARS-CoV-2 B.1.1.7 ja B.1.351 variantide tundlikkus neutraliseerivate antikehade suhtes. Nat. Med. 2021, 27, 917–924. [CrossRef]

8. Lustig, Y.; Zuckerman, N.; Nemet, I.; Atari, N.; Kliker, L.; Regev-Yochay, G.; Sapir, E.; Mor, O.; Alroy-Preis, S.; Mendelson, E.; et al. Neutraliseeriv suutlikkus Delta (B.1.617.2) ja muude muret tekitavate variantide vastu pärast ühist vaktsineerimist (BNT162b2, BioNTech/Pfizer) tervishoiutöötajatel, Iisrael. Eurosurveillance 2021, 26, 2100557. [CrossRef]

9. Ksiazek, TG; Erdman, D.; Goldsmith, CS; Zaki, SR; Peret, T.; Emery, S.; Tong, S.; Urbani, C.; Comer, JA; Lim, W.; et al. Uus koroonaviirus, mis on seotud ägeda ägeda respiratoorse sündroomiga. N. Ingl. J. Med. 2003, 348, 1953–1966. [CrossRef]

10. Zaki, AM; van Boheemen, S.; Bestebroer, TM; Osterhaus, ADME; Fouchier, RAM-i uudse koroonaviiruse isoleerimine kopsupõletikuga mehelt Saudi Araabias. N. Ingl. J. Med. 2012, 367, 1814–1820. [CrossRef]

11. Liu, DX; Liang, JQ; Fung, TS inimese koroonaviirus-229E, -OC43, -NL63 ja -HKU1 (Coronaviridae). In Encyclopedia of Virology, 4. väljaanne; Bamford, DH, Zuckerman, M., toim.; Academic Press: Oxford, Suurbritannia, 2021; lk 428–440. ISBN 978-0-12-814516-6.

12. de Wit, E.; van Doremalen, N.; Falzarano, D.; Munster, VJ SARS ja MERS: hiljutised ülevaated esilekerkivatest koroonaviirustest. Nat. Rev. Microbiol. 2016, 14, 523–534. [CrossRef]

13. Gaunt, ER; Hardie, A.; Claas, Euroopa Kohus; Simmonds, P.; Templeton, KE Epidemioloogia ja kliinilised esitlused nelja inimese koroonaviiruse 229E, HKU1, NL63 ja OC43 kohta, mis tuvastati 3 aasta jooksul, kasutades uudset multipleksset reaalajas PCR meetodit. J. Clin. Microbiol. 2010, 48, 2940–2947. [CrossRef]

14. Da Veiga, ABG; Martins, LG; Riediger, I.; Mazetto, A.; Debur, MdC; Gregianini, TS Rohkem kui tavaline külmetus: endeemilised koroonaviirused OC43, HKU1, NL63 ja 229E, mis on seotud raskete ägedate hingamisteede infektsioonide ja surmajuhtumitega tervete täiskasvanute seas. J. Med. Virol. 2021, 93, 1002–1007. [CrossRef]

15. Arden, KE; Nissen, MD; Sloots, TP; Mackay, IM New Human Coronavirus, HCoV-NL63, seotud raske alumiste hingamisteede haigusega Austraalias. J. Med. Virol. 2005, 75, 455–462. [CrossRef]

16. Hand, J.; Rose, EB; Salinas, A.; Lu, X.; Sakthivel, SK; Schneider, E.; Watson, JT Inimese koroonaviirusega NL63 seotud raske hingamisteede haiguspuhang pikaajalises hooldusasutuses. Tekkima. Nakata. Dis. 2018, 24, 1964–1966. [CrossRef]

17. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Schroeder, S.; Krüger, N.; Herrler, T.; Erichsen, S.; Schiergens, TS; Herrler, G.; Wu, N.-H.; Nitsche, A.; et al. SARS-CoV-2 rakkude sisenemine sõltub ACE2-st ja TMPRSS2-st ning seda blokeerib kliiniliselt tõestatud proteaasi inhibiitor. Cell 2020, 181, 271–280.e8. [CrossRef]

18. Hofmann, H.; Pyrc, K.; van der Hoek, L.; Geier, M.; Berkhout, B.; Pöhlmann, S. Inimese koroonaviirus NL63 kasutab rakkudesse sisenemiseks raske ägeda respiratoorse sündroomi koronaviiruse retseptorit. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2005, 102, 7988–7993. [CrossRef]

19. Hulswit, RJG; Lang, Y.; Bakkers, MJG; Li, W.; Li, Z.; Schouten, A.; Ophorst, B.; van Kuppeveld, FJM; Boons, G.-J.; Bosch, B.-J.; et al. Inimese koroonaviirused OC43 ja HKU1 seonduvad 9-O-atsetüülitud siaalhapetega konserveeritud retseptoriga seondumiskoha kaudu Spike valgu domeenis A. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 2681–2690. [CrossRef]

20. Yeager, CL; Ashmun, RA; Williams, RK; Cardellichio, CB; Shapiro, LH; Vaata; Holmes, KV Inimese aminopeptidaas N on inimese koronaviiruse 229E retseptor. Loodus 1992, 357, 420–422. [CrossRef]

21. Wu, K.; Li, W.; Peng, G.; Li, F. NL63 respiratoorse koroonaviiruse retseptorit siduva domeeni kristallstruktuur, mis on ühendatud inimese retseptoriga. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2009, 106, 19970–19974. [CrossRef]

22. Meyerholz, DK; Perlman, S. Kas nohu koroonaviiruse infektsioon kaitseb raske SARS-CoV-2 haiguse eest? J. Clin. Uurige. 2021, 131. [CrossRef] [PubMed]

23. Ringlander, J.; Martner, A.; Nilsson, S.; Westin, J.; Lindh, M.; Hellstrand, K. Covidi esinemissagedus ja raskusaste{1}} külmetushaiguste koroonaviirustega nakatunud ja eelnevalt kontrollimata patsientidel. J. Infect. Dis. 2021, 223, 1831–1832. [CrossRef]

24. Schnierle, BS Vastus Ringlanderile et al. J. Infect. Dis. 2021, 223, 1833. [CrossRef] [PubMed]

25. Beretta, A.; Cranage, M.; Zipeto, D. Kas ristreaktiivne immuunsus käivitab COVID{2}} immunopatogeneesi? Esiosa. Immunol. 2020, 11, 2695. [CrossRef] [PubMed]

26. Creech, CB; Walker, SC; Samuels, RJ SARS-CoV-2 Vaktsiinid. JAMA 2021, 325, 1318–1320. [CrossRef]

27. Tao, K.; Tzou, PL; Nouhin, J.; Gupta, RK; de Oliveira, T.; Kosakovsky tiik, SL; Fera, D.; Shafer, RW Tekkivate SARS-CoV-2 variantide bioloogiline ja kliiniline tähtsus. Nat. Rev Genet. 2021, 22, 757–773. [CrossRef]

28. Nguyen, L.-T.; Schmidt, HA; von Haeseler, A.; Minh, BQ IQ-TREE: kiire ja tõhus stohhastiline algoritm maksimaalse tõenäosusega fülogeneeside hindamiseks. Mol. Biol. Evol. 2015, 32, 268–274. [CrossRef]

29. Hoang, DT; Chernomor, O.; von Haeseler, A.; Minh, BQ; Vinh, LS UFBoot2: Ultrafast Bootstrap lähendamise parandamine. Mol. Biol. Evol. 2018, 35, 518–522. [CrossRef]

30. Kalyaanamoorthy, S.; Minh, BQ; Wong, TKF; von Haeseler, A.; Jermiin, LS ModelFinder: Kiire mudelivalik täpsete fülogeneetiliste hinnangute jaoks. Nat. Meetodid 2017, 14, 587–589. [CrossRef]

31. Katoh, K.; Standley, DM MAFFT mitme järjestuse joondamise tarkvara versioon 7: jõudluse ja kasutatavuse täiustused. Mol. Biol. Evol. 2013, 30, 772–780. [CrossRef]

32. Genova, CD; Sampson, A.; Scott, S.; Cantoni, D.; Mayora-Neto, M.; Bentley, E.; Mattiuzzo, G.; Wright, E.; Derveni, M.; Auld, B.; et al. Raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS-CoV-2) lentiviiruse pseudotüüpide tootmine, tiitrimine, neutraliseerimine, säilitamine ja lüofiliseerimine. Bio-Protocol 2021, 11, e4236. [CrossRef]

33. Ferrara, F.; Temperton, N. Pseudotüübi neutraliseerimise testid: laboratooriumist andmete analüüsini. Meetodid Protoc. 2018, 1, 8. [CrossRef]

34. Liu, C.; Ginn, HM; Dejnirattisai, W.; Supasa, P.; Wang, B.; Tuekprakhon, A.; Nutalai, R.; Zhou, D.; Mentzer, AJ; Zhao, Y.; et al. SARS-CoV-2 B.1.617 vähenenud neutraliseerimine vaktsiini ja taastusravi seerumiga. Cell 2021, 184, 4220–4236.e13. [CrossRef]

35. Shen, X.; Tang, H.; Pajon, R.; Smith, G.; Glenn, GM; Shi, W.; Korber, B.; Montefiori, DC SARS-CoV-2 variantide B.1.429 ja B.1.351 neutraliseerimine. N. Ingl. J. Med. 2021, 384, 2352–2354. [CrossRef]

36. Shen, X.; Tang, H.; McDanal, C.; Wagh, K.; Fischer, W.; Theiler, J.; Yoon, H.; Li, D.; Haynes, BF; Sanders, KO; et al. SARS-CoV-2 variant B.1.1.7 on vastuvõtlik esivanemate vaktsiinide poolt esile kutsutud neutraliseerivatele antikehadele. Rakuperemees mikroob 2021, 29, 529–539. [CrossRef]

37. Willett, BJ; Grove, J.; MacLean, OA; Wilkie, C.; De Lorenzo, G.; Furnon, W.; Cantoni, D.; Scott, S.; Logan, N.; Ashraf, S.; et al. SARS-CoV-2 Omicron on immuunsüsteemi põgenemise variant, millel on muudetud rakkude sisenemise tee. Nat. Microbiol. 2022, 7, 1161–1179. [CrossRef]

38. Siracusano, G.; Ruggiero, A.; Bisoffi, Z.; Piubelli, C.; Carbonare, LD; Valenti, MT; Mayora-Neto, M.; Temperton, N.; Lopalco, L.; Zipeto, D. Antikehade vastuse ja lenduvate orgaaniliste ühendite tundlikkuse vähenemine naiivsetel ja varem nakatunud isikutel 15 nädalat pärast vaktsineerimist BNT162b2-ga. J. Transl. Med. 2022, 20, 22. [CrossRef]

39. Polack, FP; Thomas, SJ; Kitchin, N.; Absalon, J.; Gurtman, A.; Lockhart, S.; Perez, JL; Pérez Marc, G.; Moreira, ED; Zerbini, C.; et al. BNT162b2 MRNA Covid-19 vaktsiini ohutus ja tõhusus. N. Ingl. J. Med. 2020, 383, 2603–2615. [CrossRef]

40. Baden, LR; El Sahly, HM; Essink, B.; Kotloff, K.; Frey, S.; Novak, R.; Diemert, D.; Spector, SA; Rouphael, N.; Creech, CB; et al. MRNA-1273 SARS-CoV-2 vaktsiini tõhusus ja ohutus. N. Ingl. J. Med. 2021, 384, 403–416. [CrossRef]

41. Emary, KRW; Golubchik, T.; Aley, PK; Ariani, CV; Angus, B.; Bibi, S.; Blane, B.; Bonsall, D.; Cicconi, P.; Charlton, S.; et al. ChAdOx1 NCoV-19 (AZD1222) SARS-CoV vastase vaktsiini efektiivsus-2 Murevariant 202012/01 (B.1.1.7): Randomiseeritud kontrollitud uuringu uurimuslik analüüs. Lancet 2021, 397, 1351–1362. [CrossRef]

42. Edridge, AWD; Kaczorowska, J.; Host, ACR; Bakker, M.; Klein, M.; Loens, K.; Jebbink, MF; Matser, A.; Kinsella, CM; Rueda, P.; et al. Hooajaline koroonaviiruse kaitseimmuunsus on lühiajaline. Nat. Med. 2020, 26, 1691–1693. [CrossRef] [PubMed]

43. Aldridge, RW; Lewer, D.; Beale, S.; Johnson, AM; Zambon, M.; Hayward, AC; Fragaszy, EB hooajalisus ja immuunsus laboratoorselt kinnitatud hooajaliste koroonaviiruste (HCoV-NL63, HCoV-OC43 ja HCoV-229E) suhtes: gripivaatluse kohordiuuringu tulemused. Wellcome Open Res 2020, 5, 52. [CrossRef] [PubMed]

44. Zhang, S.-F.; Tuo, J.-L.; Huang, X.-B.; Zhu, X.; Zhang, D.-M.; Zhou, K.; Yuan, L.; Luo, H.-J.; Zheng, B.-J.; Yuen, K.-Y.; et al. Inimese koronaviiruste epidemioloogilised omadused hingamisteede infektsiooni sümptomitega patsientidel ja HCoV-OC43 fülogeneetiline analüüs ajal 2010-2015 Guangzhous. PLoS ONE 2018, 13, e0191789. [CrossRef] [PubMed]

45. Byington, CL; Ampofo, K.; Stockmann, C.; Adler, FR; Herbener, A.; Miller, T.; Sheng, X.; Blaschke, AJ; Crisp, R.; Pavia, Utahi osariigis asuvate perekondade hingamisteede viiruste kogukonna järelevalve, mikroobide parema tuvastamise – pikisuunalise viirusepidemioloogia (BIG-LoVE) uuring. Clin. Nakata. Dis. 2015, 61, 1217–1224. [CrossRef] [PubMed]

46. ​​Wells, DA; Cantoni, D.; Mayora-Neto, M.; Genova, CD; Sampson, A.; Ferrari, M.; Carnell, G.; Nadesalingam, A.; Smith, P.; Chan, A.; et al. Inimese hooajaline koroonaviiruse neutraliseerimine ja COVID{2}} tõsidus. J. Med. Virol. 2022, 94, 4820–4829. [CrossRef]

47. Shrwani, K.; Sharma, R.; Krishnan, M.; Jones, T.; Mayora-Neto, M.; Cantoni, D.; Temperton, NJ; Dobson, SL; Subramaniam, K.; McNamara, PS; et al. Seerumi ristreaktiivsete antikehade ja SARS-CoV-2-le reageerimise mälu tuvastamine pandeemiaeelsetes ja COVID-i järgsetes{6}} taastumisproovides. J. Infect. Dis. 2021, 224, 1305–1315. [CrossRef]

48. Ng, KW; Faulkner, N.; Cornish, GH; Rosa, A.; Harvey, R.; Hussain, S.; Ulferts, R.; Earl, C.; Wrobel, AG; Benton, DJ; et al. Inimeste olemasolev ja de Novo humoraalne immuunsus SARS-CoV-2 suhtes. Teadus 2020, 370, 1339–1343. [CrossRef]

49. Woudenberg, T.; Pelleau, S.; Anna, F.; Attia, M.; Donnadieu, F.; Gravet, A.; Lohmann, C.; Seraphin, H.; Guiheneuf, R.; Delamare, C.; et al. Humoraalne immuunsus SARS-CoV-2 ja hooajaliste koroonaviiruste vastu lastel ja täiskasvanutel Kirde-Prantsusmaal. EBioMedicine 2021, 70, 103495. [CrossRef]

50. Tso, FY; Lidenge, SJ; Peña, PB; Clegg, AA; Ngowi, JR; Mwaiselage, J.; Ngalamika, O.; Julius, P.; West, JT; Wood, C. Olemasoleva seroloogilise ristreaktsiooni kõrge esinemissagedus raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviiruse-2 (SARS-CoV-2) vastu Sahara-taguses Aafrikas. Int. J. Infect. Dis. 2021, 102, 577–583. [CrossRef]

51. Laing, ED; Sterling, SL; Richard, SA; Phogat, S.; Samuels, EC; Epsi, NJ; Yan, L.; Moreno, N.; Coles, C.; Mehalko, J.; et al. Betakoronaviiruse multipleksne mikrosfääriline immuunanalüüs tuvastab SARS-CoV-2 varase serokonversiooni ja kontrollib olemasolevat hooajalist inimese koroonaviiruse antikehade ristreaktiivsust. medRxiv 2020. [CrossRef]

52. Ladner, JT; Henson, SN; Boyle, AS; Engelbrektson, AL; Fink, ZW; Rahee, F.; D'ambrozio, J.; Schaecher, KE; Stone, M.; Dong, W.; et al. SARS-CoV-2 antikehareaktsiooni epitoobipõhine profiil tuvastab ristreaktiivsuse endeemiliste inimese koroonaviirustega. Cell Rep. Med. 2021, 2, 100189. [CrossRef]

53. Song, G.; Tema, W.; Callaghan, S.; Anzanello, F.; Huang, D.; Ricketts, J.; Torres, JL; Beutler, N.; Peng, L.; Vargas, S.; et al. Ristreaktiivse seerumi ja mälu B-rakkude vastused teravale valgule SARS-CoV-2 ja endeemilise koroonaviiruse infektsiooni korral. Nat. Commun. 2021, 12, 2938. [CrossRef]

54. Hicks, J.; Klumpp-Thomas, C.; Kalish, H.; Shunmugavel, A.; Mehalko, J.; Denson, J.-P.; Snead, KR; Drew, M.; Corbett, KS; Graham, BS; et al. SARS-CoV{5}} seroloogiline ristreaktiivsus endeemiliste ja hooajaliste beetakoronaviirustega. J. Clin. Immunol. 2021, 41, 906–913. [CrossRef]

55. Grifoni, A.; Weiskopf, D.; Ramirez, SI; Mateus, J.; Dan, JM; Moderbacher, CR; Rawlings, SA; Sutherland, A.; Premkumar, L.; Jadi, RS; et al. SARS-CoV-2 koroonaviiruse T-rakkude reaktsioonide sihtmärgid COVID-19 haigust põdevatel inimestel ja puutumata isikutel. Cell 2020, 181, 1489–1501.e15. [CrossRef]

56. Mateus, J.; Grifoni, A.; Tarke, A.; Sidney, J.; Ramirez, SI; Dan, JM; Burger, ZC; Rawlings, SA; Smith, DM; Phillips, E.; et al. Selektiivsed ja ristreaktiivsed SARS-CoV-2 T-raku epitoobid eksponeerimata inimestel. Teadus 2020, 370, 89–94. [CrossRef]

57. Sekine, T.; Perez-Potti, A.; Rivera-Ballesteros, O.; Strålin, K.; Gorin, J.-B.; Olsson, A.; Llewellyn-Lacey, S.; Kamal, H.; Bogdanovic, G.; Muschiol, S.; et al. Tugev T-rakuline immuunsus asümptomaatilise või kerge COVID-iga taastuvatel inimestel-19. Cell 2020, 183, 158–168.e14. [CrossRef]

58. Schulien, I.; Kemming, J.; Oberhardt, V.; Metsik, K.; Seidel, LM; Killmer, S.; Sagar; Daul, F.; Salvat Lago, M.; Decker, A.; et al. Olemasolevate ja indutseeritud SARS-CoV-2-spetsiifiliste CD8+ T-rakkude iseloomustus. Nat Med 2021, 27, 78–85. [CrossRef]

59. Reynolds, CJ; Swadling, L.; Gibbons, JM; Pade, C.; Jensen, parlamendiliige; Diniz, MO; Schmidt, NM; Butler, DK; Amin, OE; Bailey, SNL; et al. Ebakõlalised neutraliseerivate antikehade ja T-rakkude reaktsioonid asümptomaatilise ja kerge SARS-CoV-2 infektsiooni korral. Sci. Immunol. 2020, 5, eabf3698. [CrossRef]

60. Madal, JS; Vaqueirinho, D.; Mele, F.; Foglierini, M.; Jerak, J.; Perotti, M.; Jarrossay, D.; Jovic, S.; Perez, L.; Cacciatore, R.; et al. CD4 T-rakkude immuundominantsi ja ristreaktiivsuse kloonanalüüs SARS-CoV-le -2. Teadus 2021, 372, 1336–1341. [CrossRef]

61. Echeverría, G.; Guevara, Á.; Coloma, J.; Ruiz, AM; Vasquez, MM; Tejera, E.; de Waard, JH olemasolev T-rakkude immuunsus SARS-CoV-2 suhtes eksponeerimata tervete kontrollide puhul Ecuadoris, nagu tuvastati COVID-19-interferooni-gamma vabanemise testiga. Int. J. Infect. Dis. 2021, 105, 21–25. [CrossRef]

62. Poston, D.; Weisblum, Y.; Tark, H.; Templeton, K.; Jenks, S.; Hatziioannou, T.; Bieniasz, P. Raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 neutraliseeriva aktiivsuse puudumine hiljutise hooajalise koroonaviirusinfektsiooniga isikute prepandeemilistes seerumites. Clin. Nakata. Dis. 2020, 73, e1208–e1211. [CrossRef] [PubMed]

63. Amanat, F.; Thapa, M.; Lei, T.; Ahmed, SMS; Adelsberg, DC; Carreño, JM; Strohmeier, S.; Schmitz, AJ; Zafar, S.; Zhou, JQ; et al. SARS-CoV-2 MRNA vaktsineerimine kutsub esile funktsionaalselt erinevaid antikehi NTD, RBD ja S2 vastu. Cell 2021, 184, 3936–3948.e10. [CrossRef]

64. Angyal, A.; Longet, S.; Moore, SC; Payne, RP; Harding, A.; Tipton, T.; Rongkard, P.; Ali, M.; Hering, LM; Meardon, N.; et al. T-rakkude ja antikehade vastused esimesele BNT162b2 vaktsiinidoosile varem nakatunud ja SARS-CoV-2-naiivsed Ühendkuningriigi tervishoiutöötajad: mitmekeskuseline tulevane kohortuuring. Lancet Microbe 2022, 3, e21–e31. [CrossRef] [PubMed]

65. Skelly, DT; Harding, AC; Gilbert-Jaramillo, J.; rüütel, ML; Longet, S.; Brown, A.; Adele, S.; Adland, E.; Brown, H.; Tipton, T.; et al. Kaks SARS-CoV-2 vaktsineerimisannust kutsuvad esile tugeva immuunvastuse tekkivatele SARS-CoV-2 murettekitavatele variantidele. Nat. Commun. 2021, 12, 5061. [CrossRef] [PubMed]

66. Grobben, M.; van der Straten, K.; Brouwer, PJ; Brinkkemper, M.; Maisonnasse, P.; Dereuddre-Bosquet, N.; Appelman, B.; Lavell, AA; van Vught, LA; Burger, JA; et al. Ristreaktiivsed antikehad pärast SARS-CoV-2 nakatumist ja vaktsineerimist. eLife 2021, 10, e70330. [CrossRef]

67. Anderson, EM; Goodwin, EC; Verma, A.; Arevalo, CP; Bolton, MJ; Weirick, ME; Gouma, S.; McAllister, CM; Christensen, SR; Weaver, J.; et al. Inimese koronaviiruse hooajalised antikehad suurenevad SARS-CoV-2 nakkuse korral, kuid ei ole seotud kaitsega. Cell 2021, 184, 1858–1864.e10. [CrossRef]

68. Sermet-Gaudelus, I.; Temmam, S.; Huon, C.; Behillil, S.; Gajdos, V.; Bigot, T.; Lurier, T.; Chrétien, D.; Backovic, M.; Delaunay Moisan, A.; et al. Eelnev hooajaliste koroonaviirustega nakatumine seroloogia hinnangul ei hoia ära SARS-CoV-2 nakkust ja haigusi lastel, Prantsusmaa, aprill-juuni 2020. Eurosurveillance 2021, 26, 2001782. [CrossRef]

69. Gombar, S.; Bergquist, T.; Pejaver, V.; Hammarlund, NE; Murugesan, K.; Mooney, S.; Shah, N.; Pinsky, BA; Banaei, N. SARS CoV-2 infektsioon ja COVID-19 raskusaste isikutel, kellel on varem hooajaline koroonaviirusnakkus. Diagnoos. Microbiol. Nakata. Dis. 2021, 100, 115338. [CrossRef]

70. Qian, Z.; Oh, X.; Góes, LGB; Osborne, C.; Castano, A.; Holmes, KV; Dominguez, SR Inimese beetakoronaviiruse HKU1 piigiglükoproteiini retseptoriga seonduva domeeni tuvastamine. J. Virol. 2015, 89, 8816–8827. [CrossRef]

71. Ou, X.; Guan, H.; Qin, B.; Mu, Z.; Wojdyla, JA; Wang, M.; Dominguez, SR; Qian, Z.; Cui, S. Inimese beetakoronaviiruse HKU1 piigiglükoproteiini retseptori sidumisdomeeni kristallstruktuur. Nat Commun 2017, 8, 15216. [CrossRef]

72. Vogel, AB; Kanevski, I.; Che, Y.; Swanson, KA; Muik, A.; Vormehr, M.; Kranz, LM; Walzer, KC; Hein, S.; Güler, A.; et al. BNT162b vaktsiinid kaitsevad reesusmakaake SARS-CoV-2 eest. Loodus 2021, 592, 283–289. [CrossRef]

73. Jackson, LA; Anderson, EJ; Rouphael, NG; Roberts, PC; Makhene, M.; Coler, RN; McCullough, parlamendiliige; Chappell, JD; Denison, MR; Stevens, LJ; et al. SARS-CoV vastane MRNA vaktsiin-2 – esialgne aruanne. N. Ingl. J. Med. 2020, 383, 1920–1931. [CrossRef]

74. Lawrenz, J.; Xie, Q.; Zech, F.; Weil, T.; Seidel, A.; Krnavek, D.; van der Hoek, L.; Münch, J.; Müller, JA; Kirchhoff, F. Raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 vaktsineerimine suurendab neutraliseerivat aktiivsust inimese hooajaliste koronaviiruste vastu. Clin. Nakata. Dis. 2022, 75, e653–e661. [CrossRef]

75. Simula, ER; Manca, MA; Jasemi, S.; Uzzau, S.; Rubino, S.; Manchia, P.; Bitti, A.; Palermo, M.; Sechi, LA HCoV-NL63 ja SARS-CoV-2 jagavad CoV-2 pandeemiale eelnenud ja selle ajal kogutud inimeste seerumi humoraalse reaktsiooni järgi äratuntavaid epitoope. Microorganisms 2020, 8, 1993. [CrossRef]

76. Chan, KH; Cheng, VCC; Woo, PCY; Lau, SKP; Poon, LLM; Guan, Y.; Seto, WH; Yuen, KY; Peiris, JSM seroloogilised reaktsioonid patsientidel, kellel on tõsine äge respiratoorse sündroomi koroonaviirusnakkus ja ristreaktsioon inimese koronaviirustega 229E, OC43 ja NL63. Clin. Vaktsiin Immunol. 2005, 12, 1317–1321. [CrossRef]

77. Lin, H.-X.; Feng, Y.; Tu, X.; Zhao, X.; Hsieh, C.-H.; Griffin, L.; Junop, M.; Zhang, C. Inimese koroonaviiruse NL63 piigivalgu iseloomustus retseptori sidumisel ja viiruse pseudotüübi sisenemisel. Virus Res. 2011, 160, 283–293. [CrossRef]

78. Heinz, FX; Stiasny, K. Praeguste COVID{1}} vaktsiinide eristavad tunnused: teadaolevad ja tundmatud antigeenide esitlemise ja toimeviisid. npj Vaktsiinid 2021, 6, 1–13. [CrossRef]

79. Martínez-Flores, D.; Zepeda-Cervantes, J.; Cruz-Reséndiz, A.; Aguirre-Sampieri, S.; Sampieri, A.; Vaca, L. SARS-CoV-2 Spike-glükoproteiinil põhinevad vaktsiinid ja uute viirusvariantide tagajärjed. Esiosa. Immunol. 2021, 12. [CrossRef]

80. Dolgin, E. Pan-Coronavirus Vaccine Pipeline võtab vormi. Nat. Rev. Drug Discov. 2022, 21, 324–326. [CrossRef]