Mälu taastamise ja retsidiivi alkoholispetsiifiline transkriptsiooni dünaamika 1. osa

Alkoholisõltuvuse kriitiline probleem retsidiivi võib leevendada alkoholiga seotud mälestuste katkemisega. Arvatakse, et mälestused taaskonsolideerimisprotsessi ajal taastamisel ajutiselt destabiliseeruvad.

Alkoholisõltuvuse ja mälu suhe on kuum arutelu teema. Paljud inimesed usuvad, et alkoholi kuritarvitamine võib kahjustada ajufunktsiooni ja viia mälukaotuseni, kuid tegelikkus pole nii lihtne.

Alkohol on neurotoksiin ja liigne joomine võib kahjustada ajurakke, põhjustades kognitiivset langust ja võimalikke haigusseisundeid, nagu amneesia. Mõõdukas joomine võib aga mälule kasulik olla. Uuringud näitavad, et iga päev ühe kuni kahe klaasi punase veini joomine võib parandada kognitiivseid ja mäluoskusi.

Punase veini koostisosad võivad parandada veresoonte tervist, parandada verevoolu ja suurendada hapnikuvarustust, mis on aju tervise jaoks väga oluline. Lisaks võib alkohol stimuleerida ajurakke tootma uusi neuroneid, kiirendada närvide regenereerimise protsessi ning parandada ajuühendusi ja õppimisvõimet, parandades seeläbi mälu. Kuid see toimib ainult mõõdukalt. Liigne joomine võib kahjustada aju.

Seega, kui olete alkohoolik ja soovite oma mälu parandada, on parem joomine lõpetada või joomise kogust vähendada. Samas saab ka tervisliku toitumise tagada, süües rohkem mälu parandavaid toite nagu sojaoad, kala, sidrunid, rohelised köögiviljad jne ning sooritades õiget vaimset treeningut, nagu uute oskuste õppimine ja raamatute lugemine, edendada ajutegevust ja mäluvõimet. See mitte ainult ei paranda alkohoolikute tervist, vaid aitab muuta ka aju tervemaks ja parandada elukvaliteeti. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Hakkliha tõhusus tuleneb selle erinevatest toimeainetest, sealhulgas hapetest, polüsahhariididest, flavonoididest jne. Need koostisosad võivad aju tervist mitmel viisil edendada.

Klõpsake nuppu Tea 10 viisi mälu parandamiseks

Siin pakume tõendeid ainulaadse transkriptsioonidünaamika kohta, mis toetab alkoholi mälu taastamist. Kasutades hiire koha konditsioneerimise protseduuri, näitame, et alkoholi mälu otsimine suurendab koheselt varajaste geenide mRNA ekspressiooni dorsaalses hipokampuses ja mediaalses prefrontaalkorteksis ning alkoholi otsimise kaotab geenide transkriptsiooni otsingujärgne mittespetsiifiline pärssimine või ARC ekspressiooni allareguleerimisega, kasutades antisenss-oligodeoksünukleotiide.

Kuna aga mälestuste otsimine loomuliku tasu (sahharoosi) saamiseks suurendas ka sama kohest-varajast geeniekspressiooni, uurisime alkoholispetsiifilisi transkriptsioonimuutusi, kasutades RNA sekveneerimist.

Avastasime ainulaadse transkriptsioonilise sõrmejälje, mille aktiveerisid alkoholimälestused, kuna sahharoosimälu otsimine ei muutnud selle plastilisusega seotud geenide komplekti ekspressiooni.
Meie tulemused viitavad sellele, et alkoholimälud võivad aktiveerida kaks paralleelset transkriptsiooniprogrammi: üks on seotud mälu taastamisega üldiselt ja teine ​​aktiveeritakse konkreetselt alkoholi mälu töötlemise ajal.

SISSEJUHATUS

Alkoholitarbimise häire (AUD) on kahjulik neuropsühhiaatriline haigus, millel on tõsine meditsiiniline, sotsiaalne ja majanduslik koormus [1], kuid saadaolev farmakoteraapia on piiratud [2]. Peaaegu 70% patsientidest retsidiveeruvad esimese abstinentsiaasta jooksul [3], mis tähistab retsidiivi peamise kliinilise väljakutsena.

Relapsi vallandab sageli iha alkoholi järele, mis on esile kutsutud keskkonnast ja varem alkoholiga seotud vihjetest [4]. Seetõttu eeldatakse, et alkoholiga seotud käitumist esile kutsuvate mälestuste katkemine vähendab või isegi hoiab ära vihjetest põhjustatud retsidiivi [5, 6].
Üha enam aktsepteeritakse, et hästi konsolideeritud mälestusi saab pärast taastamist uuesti aktiveerida.

Otsitud mälestused läbivad ajutise destabiliseerimise ja sellele järgnenud taasstabiliseerimise, mida nimetatakse rekonsolideerimiseks [7–11]. Seega käivitab mälu taasaktiveerimine ajutise "taaskonsolideerimisakna", mis kestab paar tundi ja mille jooksul mälu on teatud manipulatsioonide jaoks labiilne [7, 8, 11, 12].

Tõepoolest, näidati, et sekkumine ravimimälestuste taasühendamisse nõrgendab nende hilisemat väljendust ja vihjetest põhjustatud retsidiivi, pakkudes seega potentsiaalset strateegiat retsidiivide ennetamiseks [13, 14].

Kuigi uuesti aktiveeritud ravimimälestuste töötlemise aluseks olevaid täpseid mehhanisme ei ole veel iseloomustatud, katkestati üldiselt narkootikumide ja alkoholiga seotud mälestuste taasühendamine NMDA [15–17] orbeta-adrenergiliste retseptorite [17, 18] pärssimisega; või valkude sünteesi takistamisega [5, 10, 15].

Hiljutiste hirmu- ja ravimimäluuuringute kohaselt nõuab mälu taastamine mitte ainult valgusünteesi, vaid ka geenide transkriptsiooni [19]. Lisaks oli teatud vahetute varajaste geenide (IEG), sealhulgas Arc, mis kodeerivad aktiivsusega reguleeritud tsütoskeletiga seotud valku ja transkriptsioonifaktorit kodeerivat Egr1 (Zif268), transkriptsioon seotud erinevat tüüpi mälu [19–22] taaskonsolideerimisega, mis tähendab, et sarnane dünaamika võib kontrollida alkoholimälestuste taastamist.

Samamoodi näitasime varem, et rapamütsiini kompleksi 1 (mTORC1) mehaanilise sihtmärgi pärssimine, mis kontrollib dendriitvalkude alamhulga [23] sünteesi, häiris alkoholimälestuste taasühendamist[5] ja täiendavad uuringud on näidanud, et see häiris ka. hirmuga [24] või allaneelamisjärgsete toitainetega [25] seotud mälestuste kinnistamine.

Siiski on ka tõendeid selle kohta, et mõned alkoholi otsimise aluseks olevad mehhanismid võivad erineda nendest, mis kontrollivad loomulikku tasu otsimist [5, 26–28]. Lisaks on tõendeid selle kohta, et mälestusi erinevate hüvede (sealhulgas erinevate uimastite kuritarvitamise) eest töödeldakse erinevalt [29–32].

Seetõttu võib alkoholi mälu taaskonsolideerimist iseloomustada ainulaadne transkriptsiooniprofiil.

Sellisena püüdsime määrata transkriptsiooni dünaamikat, mis on aluseks alkoholi mälu taastahtestamisele dorsaalses hipokampuses (DH) ja mediaalses prefrontaalkorteksis (mPFC) [5, 33, 34], ajupiirkondades, mis on seotud alkoholi tarvitamise häirega [35, 36] ja moodustumisega. , säilitamine ja uimastimälestuste väljendamine [5, 37, 38].

TULEMUSED

Alkoholi mälu taastamine sõltub de novo genotranskriptsioonist DH-s

Kuigi on kindlaks tehtud, et alkoholimälestuste taastamine nõuab de novo valgu sünteesi [5, 15], jääb ebaselgeks, kas see sõltub ka de novo genotranskriptsioonist.

Seetõttu hindasime geenide transkriptsiooni rolli alkoholimälu taastamisel DH-s, mis on ajupiirkond, mis on seotud alkoholitarbimise häirega [35] ja mis on seotud ravimimälu moodustamise, säilitamise ja ekspressiooniga [37, 38], lisaks mälu taastamisele [39, 40]. ].

Alkoholiga seotud mälestuste moodustamiseks kasutasime alkoholiga seotud koha eelistuse (CPP) paradigmat.

Seda paradigmat on kasutatud alkoholi tugevdavate omaduste uurimiseks, samuti selliste mälestuste töötlemise ja säilitamise uurimiseks, mis kutsuvad esile närilistel uuesti alkoholi otsimise [41, 42], eriti DH-s [43].

Hipokampuse geeni transkriptsiooni rolli hindamiseks alkoholimälu taastamises moodustasime alkoholi-CPP protseduuris alkoholiga seotud mälestused, konditsioneerides CPP-aparaadi ühe osa alkoholiks (joonis 1A, eksperimentaalne disain).

Päev pärast alkoholiga seotud sektsiooni tugeva eelistamise kinnitamist CPP-testis viidi hiired uuesti 3 minutiks alkoholiga seotud sektsiooni, et taastada alkoholiga seotud mälestused, nagu me varem näitasime [44, 45].

Vahetult pärast mälu otsimist infundeeriti DH-sse aktinomütsiin D (4 µg/µl; 0,5 µl ühele küljele) või vehiik [19]. 24 tundi hiljem tehtud retentsioonitestis avastasime, et hiirtel, kes said väljavõtmisjärgset aktinomütsiin D, ei ilmnenud alkoholi-CPP-d, samas kui vehiikuliga töödeldud hiirtel oli alkoholiga seotud sektsiooni eelistus kõrge (joonis 1B; vt joonis S1 üksikandmete kohta). .

Seega viis geeni transkriptsiooni pärssimine DH-s pärast mälu otsimist alkoholi-CPP kadumiseni, mis viitab sellele, et alkoholimälu taastamine nõuab denovo geeni transkriptsiooni DH-s.

Joonis 1. Transkriptsiooni pärssimine dorsaalses hipokampuses pärast alkoholi tarvitamist mälu otsimisel häirib alkoholist tingitud kohaeelistuse (CPP) väljendust. Eksperimentaalse disaini ja ajaskaala skemaatiline illustratsioon.

Aktinomütsiin D (4 µg/µl) infundeeriti kahepoolselt hiirte dorsaalsesse hipokampusesse kohe pärast alkoholimälestuste leidmist. B Koha-eelistuste hinded, väljendatuna keskmistena ± SEM alkoholiga ühendatud sektsioonis veedetud aja protsendist.

Hiired, kes näitasid kanget alkoholi CPP (t(17)=8.31, p < 0.0001) kaotasid mälu otsimisel alkoholi koha-eelistuse järgnes aktinomütsiini DH-sisene infusioon, mitte vehiikul (segamudel ANOVA: test X ravi (F(1,16) {{10}},97, p < 0,01), post hoc: CPP test 2 (p < 0,05)). *p < 0,05,**p < 0,05; n=9 rühma kohta).

Hipokampuse geeni transkriptsiooni rolli hindamiseks alkoholimälu taastamises moodustasime alkoholi-CPP protseduuris alkoholiga seotud mälestused, konditsioneerides CPP-aparaadi ühe osa alkoholiks (joonis 1A, eksperimentaalne disain).

Päev pärast alkoholiga seotud sektsiooni tugeva eelistamise kinnitamist CPP-testis viidi hiired uuesti 3 minutiks alkoholiga seotud sektsiooni, et taastada alkoholiga seotud mälestused, nagu me varem näitasime [44, 45].
Vahetult pärast mälu otsimist infundeeriti DH-sse aktinomütsiin D (4 µg/µl; 0,5 µl ühele küljele) või vehiik [19]. 24 tundi hiljem tehtud retentsioonitestis avastasime, et hiirtel, kes said väljavõtmisjärgset aktinomütsiin D, ei ilmnenud alkoholi-CPP-d, samas kui vehiikuliga töödeldud hiirtel oli alkoholiga seotud sektsiooni eelistus kõrge (joonis 1B; vt joonis S1 üksikandmete kohta). .

Seega viis geeni transkriptsiooni pärssimine DH-s pärast mälu otsimist alkoholi-CPP kadumiseni, mis viitab sellele, et alkoholimälu taastamine nõuab denovo geeni transkriptsiooni DH-s.

Alkoholiga seotud mälestuste otsimine põhjustab ajast sõltuvat Arc ja Egr1 ülesreguleerimist, kuid mitte Bdnf mRNA ekspressiooni DH-s ja mPFC-s

Järgmisena hindasime, kas alkoholi mälu otsimine muudab varem mälu taastamisega seotud geenide ekspressiooni, nimelt aktiivsusega reguleeritud tsütoskeletiga seotud valku (Arc) [5, 22, 46, 47], transkriptsioonifaktorit Egr1 (tuntud ka kui Zif268, 19, ). 48] ja ajust tuletatud neurotroofne faktor (Bdnf)[49] DH-s ja mPFC-s, ajupiirkondades, mis on seotud ravimimälude konsolideerimisega [5, 33, 34, 39, 40, 50].

Et hinnata Arc, Egr1 ja Bdnf mRNA ekspressiooni pärast alkoholi mälu taastamist, koolitasime kõigepealt hiiri alkoholi-CPP jaoks (joonis 2A, B). 24 tundi hiljem viidi hiired uuesti alkoholiga seotud kambrisse (Retrieval group) või käideldi neid (No Retrieval Group).

Otsustasime mitte eksponeerida kontrollloomi uuesti soolalahusega seotud konteksti, et vältida alkoholiga mitteseotud mälestuste otsimist, mida iseloomustavad ka muutused IEG-de ekspressioonis [46, 47, 50–52] või Pavlovi inhibeeriv alkoholimälu, kuna soolalahusega seotud sektsioon on seotud alkoholi puudumisega. Ajukude koguti viiel erineval ajahetkel pärast mälu otsimist ja analüüsiti sihtmärk-mRNA tasemeid.

For more information:1950477648nn@gmail.com