Äge tubulointerstitsiaalne nefriit Rosai-Dorfmani tõve korral, mis jäljendab IgG{1}}seotud haigust

Abstraktne

Rosai-Dorfman-Destombesi tõbi (RDD) on mitte-Langerhansi rakkude histiotsütoos, mida iseloomustab histiotsüütide kuhjumine lümfisõlmedesse või ekstranodaalne. Arutatakse seost RDD ja IgG4--ga seotud haiguse (IgG4-RD) vahel. Siin kirjeldame RDD juhtumit, mis väljendub ägeda tubulointerstitsiaalse nefriidina, mis jäljendab IgG{5}}RD-d. Esimene neerubiopsia näitas tõsist tubulointerstitsiaalset nefriiti koos S100-positiivsete histiotsüütide ja IgG4-positiivsete plasmarakkude infiltratsiooniga; tormikujuline fibroos ja obliteratiivne flebiit ei leidnud kinnitust. Pärast prednisoloonravi vähenes IgG4-positiivsete rakkude ja S100-positiivsete histiotsüütide arv, kuid vaatamata kliinilisele paranemisele suurenes IgG4/IgG suhe. Need leiud näitasid neerude ekstranodaalset RDD-d, mis ilmnesid tubulointerstitsiaalse nefriidina.

Märksõnad

Rosai-Dorfmani tõbi, IgG{1}}seotud haigus, tubulointerstitsiaalne nefriit.

Sissejuhatus

Rosai-Dorfman-Destombesi tõbi (RDD), tuntud ka kui siinuse histiotsütoos koos massiivse lümfadenopaatiaga, on haruldane mitte-Langerhansi rakkude histiotsütoos, mida iseloomustab aktiveeritud histiotsüütide kuhjumine kahjustatud kudedesse. Diagnoosimiseks on vajalik emperipoleesi histoloogiline kinnitus ehk tervete leukotsüütide neelamine histiotsüütide tsütoplasmasse. Nende suurte RDD histiotsüütide immunofenotüüp on S100- ja CD68- positiivne ning CD1 a-negatiivne (1). RDD avaldub kliiniliselt lümfadenopaatiana koos vahelduva palaviku, öise higistamise ja kehakaalu langusega või ilma. Ekstranodaalsest seotusest teatatakse 43 protsendil RDD juhtudest ja RDD neerude ilmingutest on teatatud ainult 4 protsendil ekstranodaalsetest juhtudest (1, 2). Enamikul neerukahjustuse juhtudest esineb neerude hilarmass, samas kui neeruparenhüümi kahjustused ilma kasvaja massita on haruldased (1).

IgG4-seotud haigus (IgG4-RD) on fibro-põletikuline seisund, mida iseloomustavad tumefaktiivsed kahjustused, tihe lümfoplasmatsüütiline infiltraat, milles on palju IgG4-positiivseid rakke, tormikujuline fibroos ja sageli kõrgenenud seerumi IgG4 kontsentratsioon . Tubulointerstitsiaalne nefriit koos domineeriva IgG4-positiivse plasmarakkude infiltratsiooni ja fibroosiga on kõige sagedasem histoloogiline leid IgG{5}}RD neerukahjustuse korral (3). Hiljuti on mitmed uuringud teatanud suurenenud IgG4-positiivsete plasmarakkude arvust ja suurenenud IgG4/IgG suhetest muudes RDD-st mõjutatud elundites peale neerude, nagu kõhunääre, lümfisõlmed, nahk ja rind (4, 5).

Siin kirjeldame Rosai-Dorfmani tõve ägeda tubulointerstitsiaalse nefriidi juhtumit koos IgG4--positiivsete plasmarakkude infiltratsiooniga.

Klõpsake siin, et teada saada, millised on Cistanche eelised

Juhtumi raport

Meie haiglasse suunati {{0}}-aastane lümfadenopaatia ja progresseeruva neerufunktsiooni häirega mees. Patsiendil oli anamneesis hüpertensioon ja aordiklapi asendamine raske aordi regurgitatsiooni tõttu. Esitamisel olid kahepoolsed submentaalsed ja paremad aksillaarsed lümfisõlmed palpeeritavad, ilma muude oluliste sümptomiteta, nagu palavik, öine higistamine või väsimus. Seerumi kreatiniini tase tõusis algtasemelt 0,88 mg/dl tasemele 1,80 mg/dl. Suunamise ajal oli seerumi IgG tõus 3931 mg/dl; täpsemalt tõusis IgG4 väärtuseni 883 mg/dl ja IgE väärtuseni 648 mg/dl, samas kui IgA ja IgM tasemed jäid normaalsesse vahemikku. Monoklonaalset immunoglobuliini ei leitud. Komplemendi C3 ja C4 vähendati vastavalt 35 mg/dl ja 2 mg/dl. Valgu eritumine uriiniga oli 0,41 g/gCr, samas kui uriini beeta-2-mikroglobuliini sisaldus oli märgatavalt tõusnud 13 029 ug/ml. Kompuutertomograafia tuvastas emakakaela, supraklavikulaarse, aksillaarse, mediastiinumi, paraaordi ja kubeme lümfisõlmede suurenemise. Kahepoolsed neerud olid ebaregulaarsete piiridega hajusalt paistes.

Lümfisõlmede biopsia näitas suurte histiotsüütiliste rakkude siinuse laienemist normokroomsete tuumade ja kahvatu tsütoplasmaga, samuti mõningast emperipoleesi, mis kõik on RDD tüüpilised tunnused. Taustal oli silmatorkav plasmarakkude infiltratsioon, samas kui neutrofiile ja eosinofiiliat täheldati ka ilma tormikujulise fibroosita (joonis 1A, B). Immunovärvimine näitas, et siinuse histiotsüüdid olid S100-- ja CD68-positiivsed ning CD1a-negatiivsed (joonis 1C, D). IgG4/IgG suhe oli 42,1 protsenti (joonis 1E, F). Nende leidude põhjal diagnoosisime sõlme RDD.

Joonis 1. Lümfisõlmede biopsia leiud. Hematoksüliini ja eosiini värvimine näitab suurte histiotsüütiliste rakkude siinuse laienemist normokroomsete tuumadega ja kahvatu tsütoplasmaga koos plasmarakkude difuusse infiltratsiooniga lümfifolliikuli ümber. (B) Suure histiotsüüdi tsütoplasmas on väikesed lümfotsüüdid; seda nähtust tuntakse kui emperipoleesi (nooled) (A, algne suurendus, × 200; B, algne suurendus, × 400). Emperipoleesi näitava raku immunovärvimine näitab, et see on (C) S- 100- positiivne (nool osutab emperipoleesile) ja (D) CD1a-negatiivne. (C, algne suurendus, × 200; D, algne suurendus, × 400). Võib täheldada IgG-positiivsete (E) ja IgG4-positiivsete (F) plasmarakkude proliferatsiooni. IgG4/IgG-positiivsete plasmarakkude suhe on 41,7 protsenti, kuid IgG{14}}RD-le tüüpiline tormikujuline fibroos ja vaskuliit ei ilmne.

Cistanche toidulisand

Neeru biopsia näitas lümfotsüütide, histiotsüütide ja plasmarakkude difuusset tõsist interstitsiaalset infiltratsiooni, millel oli vaid mõned jääktuubulid (joonis 2A). Glomeruli ei näidanud peaaegu mingeid kõrvalekaldeid. Interstitsiaalne fibroos oli hõre. Storiformne fibroos ja obliteratiivne flebiit, IgG4-RD tüüpilised patoloogilised tunnused, ei leidnud kinnitust (joonis 2B). Immunofluorestsentsvärvimine ei näidanud olulist sadestumist. Immunohistokeemiline analüüs näitas histiotsüütide infiltratsiooni, mis olid S100-- ja CD68-positiivsed ning CD1-negatiivsed ilma emperipoleesita (joonis 2C). IgG4-/IgGpositiivsete rakkude suhe oli 38 protsenti ja IgG4--positiivsete rakkude arv oli 91 rakku suure võimsusega välja kohta (HPF) (joonis 2D, E).

Joonis 2. Neeru biopsia leiud. (AE) Neeru esialgse biopsia leiud. (A) Hematoksüliini ja eosiini (H&E) värvimine näitab põletikuliste rakkude difuusset tõsist interstitsiaalset infiltratsiooni ja tuvastatakse ainult mõned jääktuubulid (algne suurendus, × 100). (B) Perioodilise happe-meteenamiini hõbeda (PAM) plekk näitab triviaalset fibroosi, kuid mitte tormilist fibroosi ega obliteratiivset flebiiti (algne suurendus, × 100). (C) Immunohistokeemiline analüüs näitab S100-positiivset histiotsüütide infiltratsiooni (algne suurendus, × 100; insert, algne suurendus, × 400). (D, E) Immunohistokeemiline analüüs näitab (D) IgG-positiivsete plasmarakkude ja (E) IgG4-positiivsete plasmarakkude proliferatsiooni. IgG/IgG4 suhe on 31,7 protsenti ja IgG{13}}positiivsete plasmarakkude arv on 91/HPF (algne suurendus × 100; I, algne suurendus × 100). (FJ) Korduv biopsia pärast suukaudset prednisoloonravi. (F) H&E värvimine näitab põletikuliste rakkude vähenemist, kuid lümfotsüütide ja plasmarakkude ebaühtlane fokaalne invasioon jääb alles (algne suurendus, × 100). (G) näitab, et fibroos on laienenud, kuid ei täheldatud ei tormilist fibroosi ega obliteratiivset flebiiti (algne suurendus, × 100). Immunohistokeemiline analüüs näitab (H) S100-positiivsete plasmarakkude kadumist ja (I) IgG-positiivsete ja (J) IgG4-positiivsete plasmarakkude arvu vähenemist. IgG/IgG4 suhe on 41,4 protsenti ja IgG{26}}positiivsete plasmarakkude arv on 15/HPF. Ootamatult oli IgG / IgG4 suhe kordusbiopsias kõrgem kui esialgses biopsias (algne suurendus, × 100; O).

Cistanche tubulosa

Patsiendi kliiniline kulg on näidatud joonisel 3. Kuna patsient muutus oliguurseks ja tema seerumi kreatiniinitase tõusis 2,48 mg/dl-ni, manustati tubulointerstitsiaalse nefriidi raviks 40 mg (0,7 mg/kg) prednisolooni. Pärast suukaudse prednisolooni vähendamist 15 mg-ni paranes tema seerumi kreatiniinitase 1,34 mg/dl-ni; tema seerumikomplemendid C3 ja C4 paranesid vastavalt 85 ja 27-ni, samas kui tema uriini beeta 2-mikroglobuliinide tase langes 419 ug/ml-ni ja lümfadenopaatia kadus.

Joonis 3. Kliiniline kulg. Patsiendi kliiniline kulg. Pärast suukaudse prednisolooni manustamist vähenes seerumi kreatiniini ja uriini beeta 2-mikroglobuliini tase järk-järgult. PSL: prednisoloon, b2MG: b2-mikroglobuliin

Neerude korduv biopsia viidi läbi neli kuud pärast PSL-i alustamist. Võrreldes esialgse biopsiaga näitas kordusbiopsia põletikuliste rakkude infiltratsiooni vähenemist, kuid lümfotsüütide ja plasmarakkude laiguline fokaalne invasioon jäi alles (joonis 2F) ja interstitsiaalne fibroos oli laienenud (joonis 2G). Emperipoleesi ei esinenud ja ainult mõned S100-positiivsed rakud (joonis 2H). Kuigi IgG4-positiivsete rakkude arv vähenes dramaatiliselt 8 rakuni HPF kohta, tõusis IgG4/IgG suhe 41,4 protsendini (joonis 2I, J). Teise neeru biopsia leidude põhjal tegime kindlaks, et tubulointerstitsiaalne nefriit oli ekstranodaalse RDD, mitte IgG{10}}seotud neeruhaiguse (RKD) ilming.

Cistanche kapslid

Arutelu

Siin teatame tubulointerstitsiaalse nefriidi juhtumist RDD-s, mis jäljendab IgG{0}}RD-d. Kuigi mitmes varasemas aruandes on käsitletud võimalust, et RDD ja IgG{1}}RD on seotud, on see meie teadmiste kohaselt esimene aruanne, mis käsitleb võimalikku seost RDD ja IgG4-RD vahel neerudes. 2016. aastal muudetud histiotsütoosi klassifikatsioonis soovitatakse hinnata IgG4-positiivset plasmarakkude infiltratsiooni kõigil RDD-ga patsientidel ja klassifitseerida need vastavalt IgG4 sündroomi olemasolule või puudumisele (6). 2019. aasta American College of Rheumatology (ACR) / European League Against Rheumatology klassifikatsioonikriteeriumid IgG4-RD jaoks soovitavad seevastu histiotsütoosi välistada (7). Seega on seos RDD ja IgG{10}}RD vahel endiselt vastuoluline.

Tubulointerstitsiaalne nefriit on kõige sagedasem histoloogiline leid IgG{0}}RD neerukahjustuse korral ja vastupidi, neerude RDD korral, mis esineb tavaliselt neerumassina. Neeru parenhüümi häire RDD-s on üsna haruldane. Teatatud on mõnest raskest ägedast neerukahjustusest, kuid enamikul juhtudel ei saanud neerubiopsiat teha patsiendi seisundi halvenemise tõttu (8, 9). Praeguseks on olnud ainult kaks biopsiaga tõestatud RDD juhtumit, mis on avaldunud tubulointerstitsiaalse nefriidina (10, 11). Esimesel tubulointerstitsiaalse nefriidina ilmnenud RDD juhtumil olid S100-positiivsed ja CD1-negatiivsed histiotsüüdid ilma emperipoleesita. Seda juhtumit ei uuritud IgG{8}}positiivsete plasmarakkude infiltratsiooni suhtes neerus ja täielikuks remissiooniks oli vaja etoposiidi (10). Teine RDD juhtum, mis ilmnes tubulointerstitsiaalse nefriidina, tuvastati kui IgG-RD-indutseeritud tubulointerstitsiaalne nefriit, kuid seda ei uuritud S100 positiivsuse suhtes (11). See juhtum reageeris steroidravile piisavalt, nagu ka meie juhtum. See väärib märkimist, sest kuigi neerudega mitteseotud RDD-l on tavaliselt healoomuline kliiniline kulg, peetakse neerude RDD prognoosi halvaks.

Meie tulemused näitavad, et RDD, mille fenotüüp on sarnane IgG{0}}RD omaga, võib steroidravile hästi reageerida. Teisisõnu, mõned juhtumid, millel on praegu diagnoositud lümfadenopaatiaga IgG 4-RKD, võivad olla RDD koos tubulointerstitsiaalse nefriidiga. IgG4-RD oletatavatel juhtudel, millega kaasneb massiivne emakakaela lümfadenopaatia, üldsümptomid, nagu palavik või väsimus, ja muud ebatüüpilised kliinilised ilmingud, soovitame teha lümfisõlmede biopsia koos emperipoleesi ja S100- uuringuga. positiivseid rakke, et välistada RDD võimalus tubulointerstitsiaalse nefriidiga (12).

Meie puhul tuvastas lümfisõlmede biopsia mõnede S100-positiivsete rakkude emperipoleesi, mis on üks IgG4-RD välistamiskriteeriume (7); see leid võimaldas meil diagnoosida sõlme RDD. Peale selle oli meie juhtumi fenotüüp sarnane IgG4-RD omaga, sealhulgas kõrgenenud IgG, IgG4 ja IgE ning hüpokomplementeemia. Neerubiopsia näitas meie puhul IgG4/IgG suhteks 38,4 protsenti ja IgG{8}}positiivsete plasmarakkude arvuks 91/HPF. Nendest leidudest üksi ei piisanud, et saaksime eristada RDD-d neerukahjustusega IgG{10}}RD-st. Sellest hoolimata viitasid neerubiopsia S{11}}positiivsed histiotsüüdid RDD infiltreerumisele neeru parenhüümi kahjustustesse. Kuigi meie neerubiopsia ei näidanud emperipoleesi, leitakse mõnikord ekstranodaalses RDD-s vähe emperipoleesi (2). Seevastu neeru mõjutava ekstranodaalse RDD kasvaja kahjustustes on täheldatud emperipoleesi (13). Seega, kuigi ekstranodaalse RDD diagnoosimine ilma kasvaja moodustumiseta võib olla keeruline, saab seda mõnikord lihtsustada, uurides S{14}}positiivseid histotsüüte ekstranodaalsetes kahjustustes.

Standardiseeritud Cistanche

Teine biopsia pärast prednisoloonravi näitas kõrgenenud IgG4/IgG suhet ning S{1}}positiivsete histiotsüütide ja IgG{2}}positiivsete rakkude arvu vähenemist. Arai et al. teatas, et IgG4-RKD korduvad biopsiad näitavad tavaliselt IgG4-positiivsete rakkude arvu vähenemist ja IgG4/IgG suhte vähenemist (14), mis viitab sellele, et meie juhtum ei olnud tüüpiline IgG{{ 7}}RD, kuigi IgG-positiivsete rakkude arv vähenes. Lisaks ei täheldatud meie puhul storiformset fibroosi, mis on IgG4-RD iseloomulik tunnus, mida täheldati ligikaudu pooltel patsientidest, isegi korduva biopsia korral (15). Varasemad aruanded ekstranodaalse RDD kohta teistes kohtades, näiteks närvisüsteemis ja kõhunäärmes, ei sisalda näiteid IgG{11}}RD-d matkivatest patsientidest, kellel on tormikujuline fibroos või obliteratiivne flebiit (16). Kõigi meie kliiniliste ja patoloogiliste leidude põhjal diagnoosisime sellel patsiendil tubulointerstitsiaalse nefriidi ekstranodaalse RDD ilminguna, mitte IgG{14}}RKD-le.

Klassikaliselt on RDD-d peetud reaktiivseks protsessiks, mis esineb seoses teatud põletikuliste haigustega. Viimasel ajal on aga järgmise põlvkonna DNA järjestamine paljastanud punktmutatsioonid, nagu KRAS ja MAP2K1 mutatsioonid, 33 protsendil RDD juhtudest (17). Need uuringud on näidanud, et RDD-l on klonaalsus ja see hõlmab MAPK raja aktiveerimist. Hiljuti tuvastati autoimmuunse pankreatiidi (AIP) patsientidel laminiin 511-E8 ​​vastane autoantikeha, mis viitab sellele, et IgG{7}}RD on autoimmuunhaigus (18). RDD on IgG4-RD-st täiesti erinev üksus, kuigi mõned RDD juhtumid jäljendavad IgG4- RD kliinilisi ja patoloogilisi tunnuseid. Praegu arvatakse, et IgG{11}}RD patoloogilist fenotüüpi põhjustavad T-abistaja 2 (Th2) ja regulatoorsed T (Treg) rakud (19). Zhang et al. teatas, et Tregi rakkude arv oli ekstranodaalsetes RDD kudedes oluliselt suurem kui reaktiivsetes lümfisõlmedes (20). Spekuleerime, et IL-6 ja IL-4 ülesreguleerimine Treg-rakkudest RDD-s viib RDD fenotüübini, mis jäljendab IgG4-RD-d. Lisaks, kuna meie puhul täheldati hüpokomplementeemiat ja IgE taseme tõusu, soovitame need esile kutsuda mitte ainult IgG{19}}RD põhjustatud tubulointerstitsiaalse nefriidi korral, vaid ka RDD põhjustatud tubulointerstitsiaalse nefriidi korral ja et need tekivad sama mehhanismi kaudu mõlemad tingimused.

Kokkuvõtteks võib öelda, et IgG{0}}RD matkiva RDD korral esines tubulointerstitsiaalne nefriit. Spekuleerime, et ekstranodaalne RDD võib esineda tubulointerstitsiaalse nefriidina ja et võib esineda neeru RDD alamhulk, mis jäljendab IgG4-RD-d, kuna on olemas ekstranodaalse RDD alamhulgad, mis jäljendavad teistes organites IgG4-RD-d.

Viited

1. Abla O, Jacobsen E, Picarsic J jt. Konsensuse soovitused Rosai-DorfmanDestombesi haiguse diagnoosimiseks ja kliiniliseks raviks. Blood 131: 2877-2890, 2018.

2. Foucar E, Rosai J, Dorfman R. Siinuse histiotsütoos koos massilise lümfadenopaatiaga (Rosai-Dorfmani tõbi): üksuse ülevaade. Semin Diagn Pathol 7: 19-73, 1990.

3. Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG{1}}seotud haigus. N Ingl J Med 366: 539-551, 2012.

4. Tracht J, Reid MD, Xue Y et al. Pankrease Rosai-Dorfmani tõve histoloogiline kattumine on märkimisväärne IgG{2}}seotud haigustega. Am J Surg Pathol 43: 1536-1546, 2019.

5. Hoffmann JC, Lin CY, Bhattacharyya S et al. Rindade Rosai-Dorfmani haigus koos muutuva IgG4 pluss plasmarakkudega. Am J Surg Pathol 43: 1653-1660, 2019.

6. Emile JF, Abla O, Fraitag S jt. Makrofaagide-dendriliste rakuliinide histiotsütoosi ja neoplasmi muudetud klassifikatsioon. Blood 127: 2672-2681, 2016.

7. Wallace ZS, Naden RP, Chari S jt. 2019. aasta American College of Rheumatology/European League Against Rheumatology klassifikatsioonikriteeriumid IgG4-seotud haiguste jaoks. Ann Rheum Dis 79: 77- 87, 2020.

8. Sasaki K, Pemmaraju N, Westin JR jt. Üksik RosaiDorfmani tõve juhtum, mida iseloomustasid patoloogilised luumurrud, neerupuudulikkus ja maksatsirroos, mida raviti kladribiini ühe toimeainega. Esikülg Oncol 4: 297, 2014.

9. Laboudi A, Haouazine N, Benabdallah L jt. Neerupuudulikkusest ilmnenud Rosai-Dorfmani haigus: juhtumiaruanne. Nephrologie 22: 53- 56, 2001.

10. Lai FM, To KF, Szeto CC jt. Äge neerupuudulikkus Rosai-Dorfmani tõvega patsiendil. Am J Kidney Dis 34: 1-6, 1999.

11. de Jong WK, Kluin PM, Groen HM. Kattuv immunoglobuliini G4-seotud haigus ja Rosai-Dorfmani tõbi, mis jäljendab kopsuvähki. Eur Respir Rev 21: 365-367, 2012.

12. Chen LYC, Mattman A, Seidman MA, Carruthers MN. IgG{1}}-ga seotud haigus: mida hematoloog peab teadma. Haematologia 104: 444-455, 2019.

13. Wang CC, Al-Hussain TO, Serrano-Olmo J, Epstein JI. Urogenitaal-kuseteede RosaiDorfmani haigus: kuue munandi ja neeru juhtumi analüüs. Histopatology 65: 908-916, 2014.

14. Arai H, Hayashi H, Takahashi K jt. Tubulointerstitsiaalne fibroos IgG{1}}seotud neeruhaigustega patsientidel: patoloogilised leiud korduval neerubiopsial. Rheumatol Int 35: 1093-1101, 2015.

15. Saeki T, Kawano M, Nagasawa T jt. IgG4-seotud neeruhaiguse (IgG4-RD) 2011. aasta diagnostiliste kriteeriumide kinnitamine ja uue 2020. aasta versiooni ettepanek. Clin Exp Nephrol 25: 99-109, 2021.

16. Wang L, Li W, Zhang S jt. Rosai-Dorfmani tõbi, mis jäljendab IgG-d{2}}seotud haigust: ühe keskuse kogemus Hiinas. Orphanet J Rare Dis 15: 285, 2020.

17. Graces S, Medeiros LJ, Patel KP jt. Üksteist välistavad korduvad KRAS-i ja MAP2K1 mutatsioonid Rosai-Dorfmani tõve korral. Mol Pathol 30: 1367-1377, 2017.

18. Shiokawa M, Kodama Y, Sekiguchi K jt. Laminiin 511 on sihtmärk-antigeen autoimmuunse pankreatiidi korral. Sci Transl Med 10: 10, 2018.

19. Satou A, Notohara K, Zen T jt. IgG4-seotud haiguse kliinopatoloogiline diferentsiaaldiagnostika: ajalooline ülevaade ja ettepanek IgG4-ga seotud haiguse matkijate välistamiseks. Pathol Int 70: 391-402, 2020.

20. Zhang X, Hylek MD, Vardiman J. Rosai-Dorfmani tõve alarühmal on IgG{2}}seotud haiguste tunnused. Am J Clin Pathol 139: 622-632, 2013.

Satoshi Kurahashi 1 , Naohiro Toda 1 , Masaaki Fujita 2 , Katsuya Tanigaki 1 , Jun Takeoka 1 , Hisako Hirashima 1 , Eri Muso 1 , Katsuhiro Io 3 , Takaki Sakurai 4 ja Toshiyuki Komiya1

１Nefroloogia osakond, Kansai Electric Power Hospital, Jaapan,

２Jaapan Kansai Electric Power Hospitali reumatoloogia osakond,

３Hematoloogia osakond, Kansai Electric Power Hospital, Jaapan,

４Jaapan Kansai elektrihaigla diagnostikapatoloogia osakond