Neurodegeneratiivsete haiguste neuromodulatsioonimeetodite ulatuse ülevaade: kasulik vahend kliiniliseks praktikaks? 1. osa

Abstraktne:

Taust ja eesmärgid: Neurodegeneratiivseid haigusi, mis mõjutavad tavaliselt eakaid inimesi, nagu Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi ja frontotemporaalne dementsus, iseloomustavad tavaliselt olulised kognitiivsed häired, mis aja jooksul oluliselt süvenevad.

Neurodegeneratiivsed haigused on levinud haigused, mis mõjutavad eakate füüsilist tervist ja kõige levinum neist haigustest on Alzheimeri tõbi. See haigus mõjutab eakate inimeste kognitiivseid võimeid ja mälu, muutes igapäevaste ülesannete täitmise ja elu raskeks ning vajab isegi hooldust. Kuigi see nähtus on meie ühiskonnas väga levinud, peame sellesse teemasse suhtuma positiivselt.

Esiteks, kuigi Alzheimeri tõbi mõjutab eakate mälu, ei tähenda see tingimata, et nende elukvaliteet langeb. Dementsusega inimesed on tavaliselt endiselt võimelised oma igapäevaelus aktiivsed olema. Võib esineda tegevusi, mis nõuavad erilist hoolt või abi, kuid need väljakutsed on ületatavad. Veelgi enam, uuringud on näidanud, et Alzheimeri tõvega inimesed saavad mälestusi taastades ja varasemate kogemuste juurde naasdes suurt lohutust ja õnne.

Teiseks ei ole Alzheimeri tõbi alati pöördumatu. Nüüd teame, et teatud tegurid võivad selle arengut aeglustada või takistada. Näiteks füüsilise vormi säilitamine, regulaarne treenimine, tervislik toitumine ja ühiskondlikes tegevustes osalemine võivad oluliselt vähendada Alzheimeri tõve tekkeriski. Need lihtsad harjumused võivad parandada ka mälu, tugevdada vaimset tervist ja parandada elukvaliteeti.

Lõpuks peame mõistma, et dementsus ei ole sugulaste ega patsientide süü. Kuigi see haigus võib mõnele perele väljakutseid tuua, võib seda pidada ka pereliikmete võimaluseks suhelda ja üksteist aidata. Välise toe ja hoolduse kaudu saame aidata patsientidel haigusega paremini kohaneda ja saavutada tähendusrikka elu.

Lühidalt, kuigi eakate neurodegeneratiivsed haigused võivad mõjutada inimeste mälu, saavad patsiendid positiivse suhtumise, ennetusmeetmete ja pereliikmete toetuse kaudu elada sisukat elu ning saada õiget hooldust ja vaimset tähelepanu. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche on traditsiooniline Hiina meditsiin, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche'i efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest erinevatest toimeainetest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake nuppu Tea 10 viisi mälu parandamiseks

Praeguseks puuduvad nende kliiniliste seisundite kognitiivsete sümptomite jaoks elujõulised farmakoloogilised võimalused. Mitmed hiljutised uuringud on kasutanud neuromodulatsioonitehnikaid, et proovida kontrastida patsientide lagunemist.

Materjalid ja meetodid: viisime läbi põhjaliku kirjanduse ülevaate nende tehnikate nüüdisaegse panuse kohta neurodegeneratiivsete haiguste puhul.

Tulemused: Käesolevas ülevaates teatatakse, et kognitiivsetele häiretele suunatud neuromodulatsioonitehnikad ei võimalda teha veel lõplikke järeldusi nende kliinilise efektiivsuse kohta, kuigi esialgsed tõendid on väga julgustavad.

Järeldused: Edasised ja põhjalikumad uuringud peaksid hindama nende paljulubavate terapeutiliste vahendite kasutamise võimalusi ja piiranguid neurodegeneratiivsete haiguste korral.

Märksõnad: Alzheimeri tõbi; kognitiivne häire; frontotemporaalne dementsus; neuropsühholoogia;Parkinsoni tõbi; taastusravi; stimuleerimine.

1. Sissejuhatus

Eakatele suunatud neurodegeneratiivsed haigused on rahvatervise prioriteet kogu maailmas, millel on märkimisväärsed meditsiinilised, psühholoogilised ja majanduslikud tagajärjed.

Kõige levinumad häired on Alzheimeri tõbi (AD), frontotemporaalne dementsus (FTD) ja Parkinsoni tõbi (PD). Nende levimus ja esinemissagedus on viimastel aastakümnetel järsult suurenenud ning eeldatavasti kasvab nende keskmine eluiga enamikus riikides jätkuvalt.

Neurodegeneratiivsed haigused ei ole oma kliiniliselt profiililt ja aluseks olevalt patofüsioloogialt homogeensed, kuigi neid iseloomustab tavaliselt märkimisväärne kognitiivne kahjustus.

Diagnoosimise aeg ja täpsus on otsustava tähtsusega tegurid, kuna need võimaldavad planeerida õigeaegset ja asjakohast kliinilist ravi.

Kuna kognitiivsete ja motoorsete sümptomite jaoks ei ole praegu saadaval tõhusaid farmakoloogilisi ravimeetodeid, on viimastel aastatel hakatud uurima neuromodulatsioonitehnikate (nagu mitteinvasiivsed ajustimulatsiooni tehnikad, NIBS) potentsiaalset panust patsientide lagunemise kontrastimisel.

Pärast iga häire silmapaistvamate epidemioloogiliste ja kliiniliste tunnuste tutvustamist kirjeldatakse käesolevas põhjaliku ülevaates nüüdisaegseid neuromodulatsioonitehnikaid, mis on suunatud neurodegeneratiivsete haiguste kognitiivsetele häiretele.

Meie kahekordne eesmärk on näidata valdkonnas praegu saadaolevaid esialgseid tõendeid ja soovitada, et edasised uuringud peaksid hindama nende paljutõotavate ravivõimaluste potentsiaali ja piiranguid.

1.1. Neurodegeneratiivsete haiguste kliinilised profiilid

Alzheimeri tõbi (AD) on laialt levinud neurodegeneratiivne haigus, mis moodustab enam kui 60% eakate dementsuse diagnoosidest [1]. AD neurofüsioloogiat iseloomustab peamiselt amüloidpeptiidi (A) naastude rakuväline akumuleerumine ja intratsellulaarsed neurofibrillaarsed puntrad, mis sisaldavad fosforüülitud tau-valgu koore ja subkortikaalseid piirkondi [2, 3].

Need lokaalsed kõrvalekalded seavad kahtluse alla ulatusliku aju terviklikkuse, põhjustades globaalset valge ja halli aine atroofiat, mis hõlmab frontaalpiirkondi, tsingulaarset ja temporaalset ajukoort ning precuneust, selektiivset hipokampuse atroofiat ja suurenenud vatsakeste mahtu [4–6].

Suuremahulised närvisüsteemi kahjustused on tõenäoliselt AD kliiniliste sümptomite aluseks, kuna amüloidi akumulatsiooni vähendamiseks mõeldud ravi on osutunud kognitiivse ja mälu halvenemise vähendamisel ebaefektiivseks [7].

Need neurofüsioloogilised ilmingud eelnevad käitumuslike ja psühhiaatriliste kliiniliste sümptomite ilmnemisele, seega on nende varajane avastamine oluline diagnostiline tegur [8]. Esimesed märgatavad kognitiivsed muutused hõlmavad progresseeruvat mälukaotust, semantiliste teadmiste otsimise halvenemist, visuaalse ruumilise tähelepanu vähenemist ja topograafilist desorientatsiooni [9–11], eriti varajases staadiumis AD [12].

Seejärel levib haiguse progresseerumine kõrvalekaldeid laiaulatuslikul tasemel, hõlmates kaugmaavõrke [3], põhjustades tõsist kahjustust täidesaatvatele funktsioonidele [13] ja anterograadset amneesiat [14].

AD lõplikku ravi ei ole veel leitud, kuna etioloogia on endiselt teadmata ja patogenees on ebaselge (ülevaadet vt [15]). Sel põhjusel saavad peamised raviprotokollid püüda ainult leevendada haiguse progresseerumist, vähendades sümptomeid või lükates edasi nende tekkimist, et säilitada piisav füüsiline, psühholoogiline ja sotsiaalne toimimine [16].

Frontotemporaalne dementsus (FTD) on neurodegeneratiivne haigus, millel on AD-ga erinevad sarnasused, kuid mis erinevalt AD-st ei hõlma hipokampuse halvenemist, säilitades nii episoodilised ja autobiograafilised mälestused [17,18].

FTD kliinilised ilmingud on heterogeensed, kuid on võimalik tuvastada kaks peamist varianti: käitumuslik variant (bvFTD) ja primaarne progresseeruv afaasia (PPA), mis omakorda jaguneb semantiliseks variandiks (svPPA), mittevoolavaks variandiks (nfvPPA). ja alogopeediline variant (lvPPA).

Käitumisvarianti (bvFTD) iseloomustab eesmise ja prefrontaalse ajukoore halvenemine, mis määravad käitumise kõrvalekalded ning täidesaatvate funktsioonide ja töömälu häired [19], samuti tähelepanupuudulikkus, perseveratiivne käitumine ja vaimne jäikus [20, 21].

Haiguse progresseerumise viimastes etappides põhjustab DLPFC kaasamine märkimisväärseid puudujääke planeerimis- ja organiseerimisvõimes [22]. Semantilist varianti (svPPA) iseloomustab vasaku eesmise, keskmise ja alumise temporaalse ajukoore degenereerumine [23,24], mis on seotud sõna tähenduse kadumisega [19].

SvPPA peamised sümptomid hõlmavad semantilise mälu kaotust nii verbaalsetes kui ka mitteverbaalsetes domeenides, raskusi tuntud inimeste nimede ja nägude äratundmisel, anoomiat ning lugemis- ja õigekirjaraskusi.

Mitteverbaltülesannete täitmise halvenemine viitab sellele, et svPPA on haigus, mis mõjutab pigem semantiliste teadmiste terviklikkust kui puhtalt keelega seotud seisund [25].

Mittevoolavat/agrammaatilist varianti (nfvPPA) iseloomustab kortikaalne atroofia vasakpoolses alumises eesmises gyruses, premotoorses ajukoores ja eesmises isolatsioonis [26]. See atroofia põhjustab agrammaatilist kõnet, süntaktiliselt keerukate lausete mõistmise puudujääke ja kõne apraksiat, samas kui üksikute sõnade semantiline tähendus tavaliselt säilib [18,27].

Kolmandat tüüpi PPA-d nimetatakse logopeenseks PPA-ks (lvPPA). Seda vormi iseloomustab vasaku tagumise temporaalkorteksi ja alumise parietaalsagara atroofia, mille tagajärjeks on anoomia, düsfluentsus, lausete kordushäired, lihtsustatud, kuid säilinud grammatika ning leksikaalse töötlemise fonoloogilise ja süntaktilise taseme häired [18].

Parkinsoni tõbe (PD) iseloomustavad klassikaliselt motoorsed häired, mille hulka kuuluvad treemor, akineesia, jäikus ja asendi ebastabiilsus. Samuti on ulatuslikult tõestatud, et kognitiivne langus on PD peamine ja sageli veelgi kurnavam sümptom [28].

Paljudel juhtudel võib kognitiivse domeeni kahjustusi tavaliselt klassifitseerida täielikuks kergeks kognitiivseks kahjustuseks (MCI) [29].

PD-patsientide kognitiivsete funktsioonide neuropsühholoogiline uuring näitab tavaliselt kergeid kuni mõõdukaid puudujääke visuospatiaalses domeenis, tähelepanus, töömälus (WM), emotsionaalses töötlemises [30] ja üldist täidesaatvate funktsioonide vähenemist [31].

1.2. Neurostimulatsioonitehnikate ülevaade

Tehnoloogilised saavutused on viimasel ajal teinud teadlastele ja arstidele kättesaadavaks potentsiaalselt kasulikud uuenduslikud vahendid. Käesoleva ülevaate eesmärgil keskendume nüüd neurostimulatsioonitehnikatele.

Neuroplastilisus on erinevate kognitiivsete, füüsiliste, farmakoloogiliste ja neurostimulatsiooniprotokollide üks peamisi sihtmärke [32]. Neuroplastilisust saab esile kutsuda sihtmärk-ajupiirkondade otsese stimuleerimise kaudu erinevate mitteinvasiivsete aju stimulatsioonitehnikate (NIBS) abil.

Need tehnikad võivad stimuleerida aju, pakkudes magnetstimulatsiooni (TMS) või alalisvoolu (tDCS) ja vahelduvvoolu (tACS) väljastpoolt kolju. Tänu nende võimele otseselt ajutegevust moduleerida on NIBS-i tehnikaid laialdaselt kasutatud neuroloogiliste haiguste ravis, mis hõlmavad ajutegevuse häireid või hälbeid [33–35].

Nagu me juba täheldasime, saab neid tehnikaid kasutada koos teiste kognitiivsete treeningutega või elektrilise neurotagasisideprotokolliga, et moduleerida teatud ajupiirkondade tegevusi [36]. Transkraniaalne magnetstimulatsioon (TMS) on tehnika, mis põhineb neurofüsioloogilise aktiivsuse häirimisel, mis kutsub esile voolu läbi aju. mitteinvasiivne magnetimpulss üle kolju [37].

TMS-i saab rakendada erinevate lähenemisviiside abil, nagu üksikimpulsside, paariimpulsside või mitme impulsi edastamine. Veel üks viis aju plastilisuse stimuleerimiseks on "transkraniaalne elektriline stimulatsioon", mis viitab transkraniaalsele alalisvoolustimulatsioonile (tDCS) ja transkraniaalsele vahelduvvoolustimulatsioonile (tACS). ).

Need kaks tehnikat põhinevad samal põhimõttel: voolu liikumine ühelt elektroodilt teisele kutsub esile elektrofüsioloogilise modulatsiooni sihtaju piirkonnas [38].

Erinevus tDCS-i ja tACS-i vahel seisneb selles, et esimene tagab aja jooksul stabiilse voolu ja selle membraanipotentsiaalide erutuslävi ergastav või inhibeeriv modulatsioon sõltub sellest, milline elektrood (vastavalt anood-orkatood) asub sihtpiirkonna kohal [39], viimane annab voolu, mis aja jooksul muutub rütmiliselt nullist kõrgemal ja allapoole konkreetse amplituudi ja sagedusega, stimuleerides võnkeaktiivsust. Siiski on seni vähe teada täpsetest elektrofüsioloogilistest korrelatsioonidest ja tACS-efektide aluseks olevast spetsiifilisest mehhanismist.

Kaks praegu aktsepteeritud hüpoteesi viitavad sellele, et tACS kaasab otseselt aju aluseks olevaid võnkumisi ja/või et tACS viib sünaptiliste muutusteni piikide ajastusest sõltuvate plastilisusmehhanismide kaudu [40].

2. Meetodid

Viidi läbi EBSCO, Google Scholari ja PubMedi põhinev kirjanduse ülevaade neurodegeneratiivsetele haigustele suunatud neuromodulatsiooniuuringute kohta. Päringuteks sisestatud märksõnade kombinatsioonid olid: "transkraniaalne magnetstimulatsioon" VÕI "transkraniaalne alalisvoolustimulatsioon" VÕI "aju stimulatsioon" JA "Alzheimeri tõbi" VÕI "Frontotemporaalne dementsus" VÕI "Parkinsoni tõbi".

Ülevaadet laiendati veelgi, võttes arvesse kõiki asjakohaseid artikleid, millest on teatatud iga artikli viidetes. Analüüs on keskendunud peamiselt meetoditele, mis käsitlevad aju stimulatsiooni, patsientide omadusi, kognitiivsete sümptomite olemasolu/puudumist, uuringu ülesehitust ja katseprotokolle, huvipakkuvate stimulatsiooniparameetrite kvantifitseerimist ja aju kujutise andmeid, kui need on olemas.

Välistasime ainult tervetel isikutel ja/või loomadega, kes ei ole läbi viidud inimloomadega seotud uuringud. Kuna see kliiniliste rakendusuuringute valdkond on uuenduslik ja seega ei saa eeldada, et leitakse mitu suurt randomiseeritud kontrollitud kliinilist uuringut, mille tõhusust hinnataks, lisasime ka meie ülevaade on hästi läbi viidud väikesemahulised uuringud, mis esindavad enamikku seni läbi viidud uuringutest.

3. Tipptasemel tehnika

3.1. Alzheimeri tõbi

Arvestades selle esinemissagedust ja levimust, on AD üks enim uuritud neurodegeneratiivseid häireid. Seega on saadaval suur kirjandus, mis käsitleb võimalikke ravivõimalusi patsientide kognitiivsete häirete vähendamiseks.3.1.1.

Transkraniaalne magnetstimulatsioon – TMSSÜhe impulsiga TMS-i (spTMS) kasutatakse tavaliselt vooluringi uurimiseks või plastilisuse ja füsioloogilise reaktsiooni mõistmiseks.

Kliinilistel eesmärkidel on seda enamasti kasutatud AD varaseks avastamiseks [41], dementsuse ja MCI varaseks diagnoosimiseks [42,43] ning kognitiivse languse progresseerumise ennustamiseks [44,45].

Kuna aga selle võime esile kutsuda ajukoore erutuvuse pikaajalist modulatsiooni on piiratud, ei kasutata seda tavaliselt terapeutilistel eesmärkidel. Korduv TMS (rTMS) on protokoll, mille puhul edastatakse mitme magnetimpulsi jada kindlatel sagedustel ja ajaliste viivitustega. ajutegevuse pikaajaline häirimine [46].

Teetapurske stimulatsioon on spetsiifiline TMS-i tüüp, mida saab rakendada erinevate (nt pidevate või katkendlike) protokollide abil, ja eeldatakse, et see esindab neuraalset õppimist pikaajalise sünaptilise plastilisuse hebbilikus vormis.

Seda tüüpi ajustimulatsiooni moduleeriv toime sõltub spiraali kujust, mis mõjutab stimuleeritud asukoha sügavust [47] koos impulsside edastamise intensiivsuse, kestuse ja sagedusega [48, 49].

Praegu enimkasutatav rTMS-protokoll aju erutuvuse pikaajaliseks moduleerimiseks on kõrgsageduslik rTMS (HF-rTMS; ülevaadet vt [50]), mis koosneb ühest või mitmest stiimuli sagedusest, mis on suurem kui 1. Hz. HF-rTMS protokoll näitas aja jooksul suuremat efektiivsust ja kestust võrreldes madala sagedusega (LF;<1 Hz) rTMS [51]. 

Nende kahe rTMS-protokolli tüübi tõhususe erinevus võib aga sõltuda stimuleeritud poolkerast, kuna ergastavat HF-rTMS-i ja inhibeerivat LF-rTMS-i aktiivsust saab kasutada kahel poolkeral erinevalt, et kompenseerida tasakaalustamata poolkeradevahelisi interaktsioone. Kuna enamik kognitiivseid funktsioone AD-i kahjustused on seotud mälu meeldejätmise, probleemide lahendamise, arutlemise ja emotsionaalse kontrolliga, prefrontaalsed piirkonnad on NIBS-i peamised sihtmärgid.

Turriziani et al. [52] stimuleeris paremat dorsolateraalset prefrontaalset ajukoort (DLPFC) LF-rTMS-iga 10 minutit enne mitteverbaalse äratundmismälu ülesannet. Nad täheldasid paremat mälujõudlust pärast tõelist stimulatsiooni paremal DLPFC-l, võrreldes parempoolse võltsiga stimulatsiooniga. Seevastu vasaku DLPFC stimuleerimises ei ole paranemist täheldatud.

Teises ristkatses stimuleerisid nad õiget DLPFC-d viis päeva nädalas kahe nädala jooksul ja leidsid, et paranemine püsis vähemalt neli nädalat pärast ravi lõppu. Hiljutine süstemaatiline ülevaade [53] näitas HF-rTMS-i pikaajalise manustamise mõjusid. erinevate neuroloogiliste ja psühhiaatriliste häirete, sealhulgas AD ravi.

Kahes uuringus uuriti HF-rTMS-i kliinilist toimet sagedusel 20 Hz DLPFC-le, stimuleerides ainult vasakut ajupoolkera 20 seansi jooksul [54] või vasakut ja paremat DLPFC-d 13 seansi jooksul [55].

Esimesel juhul on Alzheimeri tõve hindamisskaala (BEHAVE-AD) käitumispatoloogiate (BEHAVE-AD) puhul täheldatud treeningjärgset käitumise paranemist, samuti Alzheimeri tõve hindamise skaala kognitiivse alamskaala (ADAS-Cog) kognitiivsete funktsioonide paranemist. [54]. Teisel juhul ei täheldanud nad nelja koolitusnädala lõpus olulisi paranemisi, kuid nad täheldasid Montreali kognitiivse hindamise (MoCA) skooride paranemist teise ja kolmanda nädala jooksul [55].

Enamik uuringuid on läbi viidud kaheksakujulise spiraaliga, mis võib stimuleerida ainult ajukoore pindmist osa, samas kui teised mähised võivad stimuleerida kolmekordselt sügavamale paigutatud ajupiirkondi [56].

Sellist sügavat stimulatsiooni nimetatakse sügavaks TMS-iks (dTMS). Avirame et al. [57] kasutas dTMS-i sagedusel 10 Hz, et stimuleerida sügavaid prefrontaalseid kahepoolseid piirkondi 20 seansi jooksul mõõduka kuni raske AD-ga patsientidel.

Kognitiivne hindamine on tehtud enne ja pärast ravi, kasutades arvutipõhist kognitiivset testi (Minsdtreams; NeuroTrax Corp., Bellaire, TX, USA) ja Addenbrooke CognitiveExaminationi (ACE).

Eel- ja järelvõrdlused näitasid lävelähedast paranemist mõlemas hinnangus, kuid ainult patsientidel, kes said ACE-ga madalamaid tulemusi (<50) showed significant improvements at the end of the training. 

Lisaks olid muutused ACE skoorides negatiivses korrelatsioonis algtaseme skooridega, mis viitab sellele, et dTMS kahepoolne sekkumine võib olla eriti väärtuslik raskete kahjustustega patsientidel.

For more information:1950477648nn@gmail.com