Rahvastikupõhine meetod molekulaarse kiiritusravi ajaga integreeritud aktiivsuse määramiseks

Deni Hardiansyah¹, Ade Riana¹, Peter Kletting^2,3,Nouran RR Zaid^2,Matthias Eiber^4,Supriyanto A. Pawiro¹, Ambros J. Beer³ja Gerhard Glatting^2,3*

Abstraktne

Taust:Molekulaarse kiiritusravi dosimeetria jaoks on vaja kasvajate ja elundite ajaliselt integreeritud aktiivsuste (TIA) arvutamist. Arvutatud TIA-de täpsus sõltub suuresti valitud ft-funktsioonist. Seetõttu on õige funktsiooni valik väga oluline. Mudeli (st funktsiooni) valik toimib aga täpsemalt, kui biokineetilisi andmeid on rohkem, kui tavaliselt ühelt patsiendilt saadakse. Seetõttu töötasime selles retrospektiivses analüüsis välja populatsioonipõhise mudelivaliku meetodi, mida saab kasutada individuaalsete ajaliselt integreeritud tegevuste (TIA) määramiseks. Meetodit demonstreeritakse [177Lu]Lu-PSMA-I&T näitesneerudbiokineetika. See põhineb populatsiooni sobitamisel ja on eriti kasulik juhtudel, kui patsiendi kohta on vähe saadaolevaid biokineetilisi andmeid.

Meetodid:Kasutati [177Lu]Lu-PSMA-I&T neerubiokineetikat kolmeteistkümnel metastaatilise kastreerimisresistentse eesnäärmevähiga patsiendil, mis saadi tasapinnalise pildistamise teel. Mono- ja bi-eksponentfunktsioonide erinevatest parameetritest tuletati 20 eksponentsiaalset funktsiooni. Funktsioonide parameetrid sobitati (erinevate jagatud ja individuaalsete parameetrite kombinatsioonidega) kõigi patsientide biokineetiliste andmetega. Sobivus loeti sobivaks sobitatud kõverate ja variatsioonikoefitsientide CV-de visuaalse kontrolli põhjal<50%. the="" akaike="" weight="" (based="" on="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion)="" was="" used="" to="" select="" the="" theft="" function="" most="" supported="" by="" the="" data="" from="" the="" set="" of="" functions="" with="" acceptable="" goodness="" of="">

Tulemused:Funktsioon A1 e−(- 1 pluss -Phys)t pluss A1(1 − )e−(Phys)t koos jagatud parameetriga valiti funktsiooniks, mida andmed kõige enam toetavad ja mille Akaike kaal on 97 protsenti . Parameetrid A1 ja -1 sobitati iga patsiendi jaoks eraldi, samas kui parameeter sobitati populatsiooni jagatud parameetrina, saades väärtuseks 0,9632±0,0037. Järeldused: Esitatud populatsioonipõhine mudelivalik võimaldab suuremat arvu uuritud ft-funktsioonide parameetreid, mis tagab parema sobivuse. Samuti vähendab see saadud Akaike kaalude ja nende põhjal valitud parima jala funktsiooni määramatust. Populatsiooni poolt määratud jagatud parameetri kasutamine tulevaste patsientide jaoks võimaldab sobitada sobivamaid funktsioone ka patsientidele, kelle kohta on saadaval vaid väike arv individuaalseid andmeid.

Märksõnad:TIA-d, imendunud annus, mudeli valik

Kontakt: ali.ma@wecistanche.com

Taust

Radionukliidravi puhul on soovitav individuaalne ravi planeerimine, et maksimeerida kasvaja neeldunud doosi, säästes samal ajal ohustatud elundeid [1–3]. Te neeldunud doosid määravad suurema osa ajast integreeritud tegevused (TIA) [4, 5]. TIA-d on võrdsed kasutatud radionukliidi lagunemiste arvuga vaadeldavas elundis. TIA-de arvutamiseks paigaldatakse matemaatiline funktsioon esmalt mõõdetud biokineetilistele andmetele, mis on saadud 2D- või 3D-kujutisest mitmel ajahetkel [6–9], ja see funktsioon integreeritakse seejärel ajast nullist lõpmatuseni. Sellel sobitusmeetodil põhinevad arvutatud TIA väärtused sõltuvad valitud ft funktsioonist [10]. Seetõttu on "optimaalse" ft funktsiooni [11] kasutamine ülioluline TIA-de ja seejärel neelduvate annuste täpseks ja täpseks määramiseks. Optimaalse ft-funktsiooni asjakohased kriteeriumid on järgmised.

(1) uuritav funktsioon sobib andmetega, st sobivuse headus on rahuldav, ja

(2) seda funktsiooni toetavad kõige enam vaadeldud andmed. "Enamik" viitab siin uurija määratletud mõistlikele funktsioonidele.

Kuigi elementi (1) saab hõlpsasti kontrollida standardkriteeriumide rakendamisega, nagu kohandatud graafiku visuaalne kontroll, kvantitatiivne hindamine, kasutades kohandatud parameetrite variatsioonikoefitsienti (< 50%)="" and="" the="" constraints="" for="" the="" correlation="" matrix="" elements="" (absolute="" values="" being="" lower="" than="" 0.8)="" [8],="" item="" (2)="" requires="" model="" (or="" function)="" selection="" based="" on="" quantitative="" analysis="" of="" the="" corrected="" akaike="" information="" criterion="" (aicc)="" [11,="">

Mudeli valikul on kaks sisendit: ühelt poolt mudelite kogum ja teiselt poolt vaadeldavad alusandmed. Esimene aga sõltub teisest, kuna vähesed andmed võimaldavad kasutada vaid väheste parameetritega mudeleid (või vastavaid funktsioone).

Tuumameditsiinis mõõdetakse biokineetikat sageli vaid mõnel ajahetkel. Seetõttu võib optimaalse ft-funktsiooni määramisel olla oluline ainult ühe patsiendi andmete, st individuaalse mudelivaliku (IBMS) kasutamise asemel, sealhulgas täiendavate sama haigusega patsientide andmeid, keda ravitakse sama radiofarmatseutilise preparaadiga (punkt (). 2) eespool). Selline populatsioonipõhine mudelivalik (PBMS) suurendab sisendina kasutatavate vaadeldud andmete arvu ja hinnanguliste parameetrite arvu suhet ning vähendab seega mudelivaliku ebakindlust. Lisaks võimaldab see kasutada laiendatud mudelikomplekti, kuna võimalikud on suurema arvu parameetritega funktsioonid. Lisaks võidakse tulevaste patsientide jaoks kasutada teavet eelmiste patsientide aja-aktiivsuse kõvera funktsionaalse kuju kohta.

Seetõttu esitame selles töös üldise meetodi TIA-de arvutamise parandamiseks, kasutades populatsiooni biokineetilisi andmeid, mitte ainult ühe patsiendi. Meetod teostab vajaliku mudelivaliku PBMS-i lähenemisviisi alusel ja on esitatud näitelneerudbiokineetika [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandravis. Selleks defineeritakse matemaatiliste mudelite või funktsioonide kogum, sooritatakse populatsioonipõhine ft ja valitakse Akaike kaalude meetodi abil andmetega kõige enam toetatud funktsioon. Väljatöötatud meetodit saab kasutada tulevaste patsientide individuaalsete TIAde määramiseks, kasutades eelnevalt mõõdetud populatsioonist saadud parimat funktsiooni.

materjalid ja meetodid

[177Lu]Lu-PSMA-I&T biokineetilised andmed neerudes

Sellesse retrospektiivsesse analüüsi kaasati 13 metastaatilise kastreerimisresistentse eesnäärmevähiga patsienti [13, 14]. Kõigile patsientidele tehti [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandravi (RLT) ja terapeutiline tasapinnaline kogu keha stsintigraafia. [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT biokineetilised andmed (aja-aktiivsuse andmed)neerudarvutati alatesneerudhuvipakkuvad piirkonnad, kasutades eesmise ja tagumise loenduse geomeetrilist keskmist taustakorrektsioonidega. Kolmeteistkümnest patsiendist olid 3 patsiendil 5-ajapunktide andmed, 1 patsiendil 4-ajapunktide andmed ja 9 patsiendil 3-ajapunktide andmed. Biokineetilised andmed saadi (1,1±0,7) h, (20,7±2,3) h, (51,0±10,1) h, (92,3±47,2) h, (163,8±47,2) 2.1) h pi

Uuritud eksponentsiaalfunktsioonide kogum

Uuritavas mudelikomplektis kasutati kasvava keerukusega eksponentsiaalfunktsioonide summasid, kuna selliseid matemaatilisi funktsioone kasutatakse tavaliselt bioloogiliste protsesside kirjeldamiseks [6–9]:

kus fia on ft funktsioon I parameetritega, Ai, mis on suurem või võrdne 0, on prefaktorid, Phys on radionukliidi füüsikaline lagunemiskonstant, mis on arvutatud 177Lu {{5} poolestusajast T1/2. }Füüsika=ln (2)/T1/2- ja -1 ja -2 kirjeldavad radiofarmatseutilise preparaadi bioloogilist kliirensi määra. Lisaks kasutati ka järgmisi funktsioone, mis defineeriti analoogselt summutatud ostsillaatori degenereerunud omaväärtuste juhtumiga (märkige lisategur t):

Kolm funktsiooni (10)–(12) on tuletatud võrrandist. (9) ft parameetrite arvu vähendamisega. Lisaks funktsioonidele Eqs. (1)–(12) uurisime alltoodud funktsioone, kasutades kõiki patsiendipopulatsiooni biokineetilisi andmeid ja jagatud parameetrite lähenemisviisi. Eeldatakse, et jagatud parameetrid on kõigi patsientide jaoks samad ja neid hinnatakse kõigi patsientide populatsiooni andmete jaoks koos. Ülejäänud parameetrid hinnati andmete põhjal individuaalselt. Kõik järgmised funktsioonid on tuletatud funktsioonist f3a (võrrand (6)), millel on erinevad jagatud parameetrid (võrrandid (13)–(15)) ja erinevad parameetrid (võrrandid (16)–(18)):

kus parameetrid on vastavate eksponentsiaalide murdosa, mille väärtused on piiratud vahemikus 0 kuni 1. Indeks S viitab jagatud parameetrile. Täielikkuse huvides analüüsiti ka järgmisi ühe ja nelja hinnangulise parameetriga eksponentsiaalfunktsioone:

Andmete sobitamine Kõik funktsioonid (võrrandid (1)–(20)) sobitati kasutaja biokineetiliste andmetega.neerudkasutades IBMS-i ja PBMS-i lähenemisviise, kusjuures kõik parameetrid on piiratud positiivsete väärtustega. Liitmike teostamisel kasutati simulatsioonianalüüsi ja modelleerimistarkvara SAAMII v.2.3 (Te Epsilon Group, Charlottesville, VA, USA) [15]. Liitmike jaoks kasutati järgmisi arvutuslikke seadistusi: Rosenbrocki algoritm, konvergentsikriteerium 10–4 ja absoluutpõhine dispersioonimudel murdosa standardhälbega 0,15 [15].

Varguste headust kontrolliti sobitatud graafikute visuaalse kontrolliga, sobitatud parameetrite variatsioonikordaja CV (<0.5), and="" the="" off-diagonal="" values="" of="" the="" correlation="" matrix=""><><0.8 for="" most="" elements)="" according="" to="" the="" compilation="" in="" table="" 1="" in="" ref.="">

Mudeli valik

Et valida, millist funktsiooni andmed kõige enam toetavad, tuleb korrigeerida Akaike teabekriteeriumi AICc, mida korrigeeritakse andmete arvu N ja parameetrite arvu K madala suhtega, st N/K.<40 [11],="" and="" the="" corresponding="" akaike="" weights="" [11]="" were="" calculated="" as="">

kus P on sobitamise jaoks minimeeritud hinnanguline sihtfunktsioon, AICcmin on kõigi sobitatud funktsioonide madalaim AICc väärtus, i on funktsiooni I AICci ja AICcmin vahe, F on uuritud funktsioonide koguarv ja viis CCI on Funktsiooni Akaike kaal i. Akaike kaalud näitavad tõenäosust, et mudel on kogu vaadeldavate mudelite hulgast parim [11].

From those functions which passed the goodness-of-fit test ("Data fitting" section), the functions with an Akaike weight>Funktsioonideks, mida andmed kõige enam toetavad, valiti 0.05. Neid kasutati [177Lu]Lu-PSMA-I&T RLT aja-aktiivsuse kõvera kõveraaluse pindala määramiseks.neerud.

Töövoog

Kavandatavas PBMS-meetodis on Eqs. (1)–(12) paigaldatineerudpopulatsiooni biokineetilised andmed (13 patsienti). Et uurida, kas patsientide andmeid saab kirjeldada jagatud parameetritega, viidi läbi populatsiooni sobitamine, et hinnata funktsioonide parameetreid võrrandites. (13) kuni (18) jagatud parameetrite hinnanguga. Mudeli valikud viidi läbi Akaike kaalude abil (jaotis "Andmete sobitamine").

Lisaks PBMS-meetodile teostasime ka IBMS-i meetodi [8, 9], kasutades Eqs-i funktsioone. (1)–(12) patsientidele P1, P3 ja P4, kelle jaoks on saadaval viis biokineetilise mõõtmise andmepunkti. Minimaalne andmepunktide arv AICc-põhise mudelivaliku jaoks on võrdne reguleeritavate parameetrite arvuga Kmax pluss 2, nagu näha võrrandist. (21). Seetõttu saab ainult nende 3 patsiendi puhul kasutada kõiki kuni 3 parameetriga funktsioone. Seejärel kasutati nende patsientide jaoks parimat IBM-i meetodil saadud mudelit [177Lu]Lu-PSMA-I&T TIA-de arvutamiseks kõigil kolmeteistkümnel patsiendil. PBMS-i ja IBMS-i lähenemisviisi kasutades andmetega kõige enam toetatud funktsioonide toimivust hinnati sobitatud graafikute visuaalse kontrolli põhjal. Lisaks võrreldi ja analüüsiti ka suhtelist kõrvalekallet RD mõlema lähenemisviisi TIA-de vahel. Mudelivalikuga valitud parima mudeli stabiilsuse analüüsimiseks kasutati Jackknife'i meetodit [11, 16]: sel eesmärgil rakendati Akaike kaalude arvutamisel 13 korda jätmise-üks-meetodit ainult 12 patsiendiga. Te Jackknife'i kasutati selleks, et kontrollida, kas nii PBMS-i kui ka IBMS-i mudelivaliku väljund muutub analüüsis kasutatud erineva andmekogumi puhul (st jäetakse üks patsient välja 13 korda).

Tulemused

Kasutades PBMS-i lähenemist, eksponentsiaalfunktsioonide parameetrid Eqs. (1)– (20) sobitati aasta biokineetiliste andmeteganeerudkõigil patsientidel. Liitmikud ei läbinud 14 uuritud funktsiooni puhul ft headuse kriteeriume, st sobitus ebaõnnestus sobitatud graafiku visuaalse kontrolli või jala ebapiisava headuse põhjal (tabel 1). 4 parameetriga funktsiooni f4 ei saanud kohandada patsientidele, kellel on andmed

ainult {{0}}ajapunktid. Ülejäänud 5 funktsiooni hulgast valiti f3aS4 funktsiooniks, mida PBMS-meetodi andmed kõige enam toetasid, võttes aluseks Akaike 97-protsendilise kaalu (tabel 1). Hinnanguline väärtus, mis sobitati kõigi patsientide jagatud parameetrina, on (0,9632±0,0037). Tuginedes Jackknife'i meetodile, oli funktsiooni f3aS4 PBMS-meetodi tulemus väga stabiilne (Akaike keskmine kaal 97 protsenti vahemikus 33 protsenti -100 protsenti, tabel 1).

IBM-i lähenemisviisi kasutades eksponentsiaalfunktsioonide parameetrid võrrandites. (1)– (12) sobitati individuaalselt aasta biokineetiliste andmeteganeerudpatsientidel P1, P3 ja P4. Sobivuse kriteeriume ei läbitud 8 funktsiooni puhul (tabel 2). Funktsioon f2b valiti IBMi lähenemisviisi parimaks mudeliks, võttes aluseks Akaike kaalude väärtused 100 protsenti , 60 protsenti ja 100 protsenti vastavalt P1, P3 ja P4 jaoks (tabel 2). IBMS-i tehnika puhul Jackknife'i meetodit ei tehtud, kuna patsientide P1, P3 ja P4 andmete arvu vähendamine 4-ni võimaldas arvutada AICc kaalu ainult kahe parameetriga funktsioonide puhul (võrrand (21)).

Joonisel 1 on näidatud funktsiooni f3aS4 võrdlus, mis on saadud PBMS-i lähenemisviisist ja funktsiooni f2b IBM-i lähenemisviisist, selgitades uuritud biokineetilisi andmeid.neerud. Joonisel 1 kujutatud graafikute visuaalne kontroll näitab, et funktsioonil f3aS4 on suhteliselt parem või vähemalt samaväärne jõudlus kui funktsioonil f2b. Joonisel 2 on toodud vastavad ajaliselt integreeritud tegevused (TIA).

Arutelu

Selles töös rakendasime populatsioonipõhist mudelivalikut üksikute TIAde arvutamiseks, mille täpne määramine on oluline individuaalse dosimeetria ja ravi planeerimise seisukohalt. Mudelivaliku protseduuri kasutamine on soodne, kuna see suurendab tulemuste reprodutseeritavust, valides objektiivselt funktsioonide (mudelite) hulgast ft-funktsiooni, vastupidiselt rusikareegli [7] rakendamisele või lihtsalt kasutaja äraarvamisele. Hea matemaatilise mudeli (st funktsiooni) valimine TIA-de arvutamiseks on oluline, kuna sobimatu funktsiooni kasutamine muudab tulemuse kehtetuks või vähemalt halvendab seda. Seetõttu on mudelivalik teaduslike andmete analüüsi oluline ja kriitiline aspekt [12].

Tuumameditsiini kättesaadavad populatsiooniandmed on tavaliselt heterogeensed ja hõredad. Esitatud meetodit saab selle tavalise olukorra jaoks kasutada. Heterogeensete andmete farmakokineetilist teavet saab tuletada populatsioonist ja sisestada individuaalse sobivuse jaoks. Meie meetodi eelised saavutatakse mõlema sisendi, st (1) andmete ja (2) mudelite komplekti täiustamisega, millest parim valitakse. See omakorda parandab ka tulemust.

(1) Mudelivaliku protseduuriks kasutatakse ühe patsiendi asemel populatsiooni andmeid. [177Lu]Lu-PSMA-I&T radioligandravi näitena on f2b-funktsiooni kasutamine juhtum, kus nii PBMS-i kui ka IBMS-i lähenemisviisid on identsed. Nagu tabelist 1 näha, on Akaike kaal, st tõenäosus, et f2b on parim funktsioon, väiksem kui 3247, võrreldes funktsiooniga f3aS4, mis näitab oluliselt paremat sobivust. Samuti on f2b kõigist funktsioonidest madalaima tõenäosusega funktsioon, mille vastuvõetav väärtus on ft. Mudelivaliku protseduuri stabiilsuse hindamiseks on vaja rakendada Jackknife'i meetodit [11, 16]: PBMS-i parima funktsiooni jaoks f3aS4, ühe patsiendi eemaldamine 5, 4 või 3 andmepunkti korral on N/K suhted vastavalt 41/25≈1,64, 42/25≈1,68, 43/25≈1,72. Need suhtarvud erinevad vaid veidi kogu patsientide populatsiooni omadest: N/K=46/27≈1,70. IBMS-i parima funktsiooni f2a jaoks tuleb stabiilsuse hindamiseks eemaldada üks vaatlusaluse patsiendi andmepunkt. Seega on 5, 4 või 3 andmepunktiga patsientide puhul ühe andmepunkti eemaldamisel N/K suhe 4/2=2, 3/2=1.5, 2/2=1, vastavalt. Ent Eq. (21), järeldub AICc arvutamisel, et Kmax=N−2. Seega muutub IBMS-meetodi stabiilsuse hindamine võimatuks patsientidel, kellel on ainult 4 või 3 andmepunkti, ja tõenäoliselt ebastabiilseks patsientidel, kellel on 5 andmepunkti.

Seda PBMS-i tulemuste suuremat stabiilsust võrreldes IBMS-iga on näha ka tabelite 1 ja 2 tulemuste võrdlemisel: PBMS-i meetodi puhul on parima funktsiooni Akaike kaal 97,4 protsenti (tabel 1) mediaaniga 97 protsenti ja vahemikus 33 kuni 100 protsenti, IBMS-i meetodi puhul on ühe patsiendi parim ft-funktsioon (P3, tabel 2) üsna ebakindel, kuna kaal on vaid 60 protsenti ja mis kõige tähtsam - Jackknife'i meetod Akaike kaalude määramatuse arvutamiseks. on võimatu kõigi kolme patsiendi jaoks. (2) Mudelite kogumit, millest parim valitakse, piirab ka Kmax=(N−2) [8, 9, 11, 12]. Seetõttu võimaldaks meie näites PBMS meetod põhimõtteliselt kaasata mudelikomplekti kuni 44 parameetriga funktsioone. On selge, et funktsiooni üha keerukamad funktsioonid võimaldavad paremat mudelivaliku tulemust ja peegeldavad seega paremini ka tegelikku biokineetikat. Individuaalne mudelivalik (nt kolme andmepunktiga patsientidele) on seevastu võimalik ainult ühest parameetrist sõltuvate funktsioonide puhul. Sellised funktsioonid ei suuda siiski biokineetikat piisavalt kajastada.

PMBS-meetodi eeliseks on ka võimalus kasutada üldkogumis jagatud parameetritega funktsioone. Meie patsientide populatsiooni jaoks andsime funktsiooni hindamiseksneerudTIA-d =0.9632-ga. Seda tulemust saab tulevaste patsientide puhul rakendada, kasutades jagatud parameetrit fikseeritud parameetrina ja hinnates A1 ja -1 ainult järgmiste patsientide jaoks. Seega, kui parim mudel on kindlaks tehtud, saab seda mudelit kasutada järgmiste patsientide jaoks, kellel on vastavad fikseeritud parameetrid. Isegi vähem andmeid omavaid patsiente saab kohandada, kasutades selliseid jagatud parameetreid fikseeritud parameetritena.

Kliinilise dosimeetria üldine probleem on see, et on ebaselge, milline funktsioon andmetele sobib. See kehtib isegi juhtumite puhul, mille kohta on palju andmeid elundi kohta, kuid veelgi olulisem nende juhtumite puhul, kus andmeid on vähe. See on ka reprodutseeritavusega seotud probleem, kuna iga kasutaja võib kasutada mõnda teist funktsiooni, mis annab väga erinevaid tulemusi. Meie pakutud meetod on aga palju reprodutseeritavam kahel põhjusel: esiteks kasutame paljusid funktsioone ja valime parima (mudelivalik): see juba vähendab erinevate kasutajate saadud tulemuste varieeruvust. Teiseks on mudeli valikul ka ebakindlus, mida võib olla isegi võimatu arvutada, nagu me oma näites IBMS-i jaoks näitame, kui seda rakendatakse ainult ühe patsiendi andmetele. Seda ebakindlust vähendatakse oluliselt PBMS-i lähenemisviisis, lisades sarnaste patsientide populatsioonis sisalduva teabe (tabelid 1, 2).

Meie näite puhul näeme joonisel fig 1 olevatelt graafikutelt selgelt, et PBMS-i lähenemisviisist saadud funktsioonil f3aS4 on parem või sarnane jõudlus võrreldes funktsiooniga f2b, mida IBM-i lähenemisviis eelistab. Joonis 2 näitab, kui suurt mõju võib valitud ft-funktsioon avaldada mõne patsiendi TIA-le (nt P6).

PBMS-i kasutamise suured eelised IBMS-i ees eeldavad, et populatsiooni kineetikal on asjakohased ühisjooned, mille PBMS õigesti tuvastab. Selleks on eriti vajalik lisada "õiged" funktsioonid uuritavate funktsioonide hulka. Näiteks kui me poleks funktsiooni f3aS4 oma funktsioonide komplekti lisanud, oleks funktsioon f3aS3 valitud parimaks funktsiooniks Akaike kaaluga 98,1 protsenti (mis on isegi suurem kui funktsiooni f3aS4 puhul). Seetõttu ei saa me ainuüksi Akaike kaalu põhjal järeldada, et funktsioon on väga hea. Järelikult tuleb suurt rõhku panna kõikide asjakohaste funktsioonide kaasamisele mudelikomplekti.

Biokineetilised andmedneerudin [177Lu]Lu-PSMA-I&T kasutati protseduuri demonstreerimiseks radioligandravi. Meetodit saab aga kasutada ja rakendada erinevate organite ja ka kasvajate puhul. Ainus osa protseduurist, mis võib-olla vajab kohandamist erinevatele organitele, on seotud funktsioonide komplektiga, kuna see komplekt peaks sisaldama sobivaid funktsioone, mis kirjeldavad hästi vaadeldava organi biokineetikat. Näiteks kui kasvajatel on pikk akumulatsioonifaas, tuleks funktsioonide komplekti lisada sobivad funktsioonid, et andmetega kõige paremini toetatud funktsioon kirjeldaks tegelikult hästi vastavat biokineetikat.

Selles uuringus kavandatud PBMS-meetodi sisendil, töötlemisel ja väljundil on järgmised piirangud.

PBMS-i sisendiks:

1. Kvantitatiivsete andmete ebakindlus võib mõjutada mudeli valikut. On näidatud, et täpsed ja täpsed kvantitatiivsed andmed on TIA-de [17] arvutamisel sisendina olulised ning kohaldatakse "prügi sisse prügi välja" põhimõtteid. Kuna käesoleva uuringu põhieesmärk on tutvustada PBMS meetodit, siis meetodi rakendamine teatud juhtudel, nt rakendamine erinevates organites või kujutise kvantifitseerimise mõju analüüsimine, jääb käesoleva uuringu raamest välja.

2. Meie uuringus kasutatud andmete arv on suhteliselt väike. Käesolevas artiklis tutvustame meetodit, mida on peamiselt vaja juhtudel, kui andmeid pole palju. Seetõttu on oluline, et meetod esitataks patsientidele, kelle andmed on piiratud. Muidugi annaks rohkem andmeid täpsemate ja täpsemate tulemusteni. Kuigi andmete väike arv piirab loomulikult meie tulemuste olulisust, näitavad tulemused teisest küljest, et meie lähenemisviis töötab.

3. Meie uuringus kasutatud mudelivalik põhineb konkreetsel meetodil, st AICc-l. Mudelivalikuks on ka teisi meetodeid, nagu F-test [11, 18] ja Bayesi teabekriteerium (BIC, [11, 19]). Siiski on AICc meetod osutunud tõhusaks ja tõhusaks lähenemisviisiks, mida saab kasutada pesastatud ja mittepesastatud mudelite puhul [11].

4. Uuritavas mudelikomplektis kasutati kasvava keerukusega eksponentsiaalfunktsioonide summasid, kuna selliseid matemaatilisi funktsioone kasutatakse tavaliselt bioloogiliste protsesside kirjeldamisel [6–9]. Kõigis funktsioonides rakendatakse tegurina füüsilist lagunemist, kuna on näidatud, et selline lähenemine annab paremaid tulemusi, kui lisaks eeldatakse, et I Suurem kui 0 või sellega võrdne [20, 21]. Siiski puuduvad üldised reeglid, millist funktsiooni mudelifunktsioonide komplekti lisada, välja arvatud see, et tuleks kasutada kogu olemasolevat teoreetilist ja empiirilist teavet, et a priori defineerida piisav kandidaatmudelite kogum [11]. See on tingitud sellest, et AICc suudab kandidaatmudelite hulgast valida ainult Kullback-Leibleri parima mudeli. "Kui kõik kandidaatmudelid on kehvad, valib AICc parima ligikaudse, kuid siiski kehva mudeli." [11].

Meie analüüsis oleks testitud funktsioonide komplekti võinud lisada täiendavaid (mitteeksponentsiaalseid) funktsioone. Eelnevad empiirilised teadmised seda siiski ei toeta, kuna eksponentsiaalsetest funktsioonidest piisab enamiku biokineetika kirjeldamiseks. Joonisel 1 toodud biokineetiliste andmete põhjal ei ole ka rohkemate parameetritega eksponentsiaalide summade liitmine efektiivne. Kuigi suurema hulga funktsioonide testimisega saaksime oma mudelivaliku tulemustes suurema kindlustunde, suurendab see töökoormust, andes tõenäoliselt sama tulemuse funktsiooni puhul, mida andmed kõige paremini toetavad.

5. Selles uuringus pakume välja meetodi, mis põhineb ainult olemasolevatel andmetel. On selge, et selle meetodi kasutamisel pakuks huvi ka erinevate ajakavade mõju uurimine paranemisele, kuid see ei kuulu selle uuringu ulatusse.

PMBS-i töötlemiseks: Sobivuse analüüsiks kasutati teatud tarkvara, st SAAMII. Kuid selleks, et ft oleks reprodutseeritav, piisab samadest sisendandmetest, sama eesmärgifunktsioonist ja suvalisest algoritmist, mis leiab sihtfunktsiooni miinimumi. Seetõttu annab iga tarkvara, mis suudab sellist algoritmi kasutada, samu tulemusi. Sama algoritmi kasutav tarkvara on näiteks NUKFIT tarkvara [8], mis on akadeemiliseks kasutamiseks tasuta. PBMS-i väljundiks: Halvimal juhul ei pruugi PBMS-meetodi abil tuletatud parimas funktsioonis sisalduv populatsiooniteave sobida järgmise patsiendi TIA täpseks määramiseks. Siiski on ebatõenäoline, et see juhtuks, kuna paljudes uuringutes on näidatud, et rahvastikuteabe rakendamine võib parandada TIA-de arvutamise täpsust [3, 22].

Järeldused

Selles retrospektiivses analüüsis pakume välja meetodi patsientide populatsiooni mudelivaliku tegemiseks, et hinnata järgnevate patsientide individuaalseid TIA-sid. Kasutades pakutud meetodit, saame TIA-de määramiseks paremini põhjendatud funktsiooni, kuna mudeli valik põhineb patsiendipopulatsioonil ehk rohkematel andmetel, mitte ainult ühe patsiendi põhjal. Ühest küljest võimaldab rohkem andmeid kasutada suuremat arvu uuritud ft-funktsioonide parameetreid ja suurendab seega sobivusfunktsioonide ruumi, mida saab mudelivaliku funktsioonide komplekti kaasata. Teisest küljest vähendab see saadud Akaike kaalude määramatust ja seega ka valitud enim toetatud ft funktsiooni määramatust. See lähenemine on eriti oluline, kui – nagu kliinilises nukleaarmeditsiinis sageli – on vaatlusaluse patsiendipopulatsiooni kohta saadaval vaid väike arv biokineetilisi andmeid patsiendi kohta.

cistanche'i eelised ja kõrvaltoimed, lisateabe saamiseks klõpsake siin

Abbreviatipeals

AICc: parandatud Akaike teabe kriteerium; IBMS: individuaalse mudeli valik; PBMS: populatsioonipõhine mudelivalik; RD: suhteline hälve; RLT: radioligandteraapia; TIA: ajaga integreeritud tegevus.

Authors' cpealtributipeals

DH kavandas retrospektiivse analüüsi, viis läbi uurimistööd ja kirjutas käsikirja. AR tegi uurimistööd ja kirjutas käsikirja. Tegelesin patsientide andmete kogumisega ja kirjutasin käsikirja. NZ, SAP ja AJB kontrollisid ja kirjutasid käsikirja. PK ja GG koostasid retrospektiivse analüüsi ja kirjutasid käsikirja. Kõik autorid lugesid lõpliku käsikirja läbi ja kiitsid selle heaks.

Funding

Avatud juurdepääsu rahastamise võimaldas ja korraldab Projekt DEAL. Seda tööd toetasid ülikooli Universitas Indonesia koostöötoetus lepingunumbriga NKB-1947/UN2.R3.1/HKP.05.00/2019 ja selle uurimistöö partnerina Saksamaa Ulmi ülikool. . NRRZ tunnustab tänuga DAAD-i (Saksamaa akadeemilise vahetuse teenus, uurimistoetused, doktoriprogrammid Saksamaal 2018/19-57381412) ​​rahastamist.

Availability of data ja materials

Kasutatud andmed on mõistliku nõudmise korral kättesaadavad vastavalt autorilt.

Declaratipeals

Ethics rakendusrmunarakudl ja consent to participate

Müncheni Tehnikaülikooli eetikakomitee kiitis retrospektiivse analüüsi heaks (luba 115/18 S) ning teadliku nõusoleku saamise nõudest loobuti.

Consett for pubilicatipeal

Kõik autorid lugesid käsikirja ja nõustusid selle avaldamisega.

Competing interests

Autorid kinnitavad, et neil puuduvad konkureerivad huvid.

Author Üksikasjad

1 Meditsiinilise füüsika ja biofüüsika osakond, füüsika osakond, matemaatika ja loodusteaduste teaduskond, Universitas Indonesia, 16424 Depok, Indoneesia. 2 Meditsiiniline kiirgusfüüsika, Ulmi ülikooli tuumameditsiini osakond, Albert-Einstein-Allee 23, 89081 Ulm, Saksamaa. 3 Ulmi ülikooli tuumameditsiini osakond, 89081 Ulm, Saksamaa. 4 Nukleaarmeditsiini osakond, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, 81675 München, Saksamaa.

Viited

1. Lassmann M, Chiesa C, Flux G, Bardiès M, komitee ED. EANMi dosimeetriakomitee juhenddokument: kliinilise dosimeetria aruandluse hea tava. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2011;38(1):192–200.

2. Glatting G, Bardiès M, Lassmann M. Ravi planeerimine molekulaarses kiiritusravis. Z Med Phys. 2013;23(4):262–9.

3. Hardiansyah D, Maass C, Attarwala AA, Müller B, Kletting P, Mottaghy FM jt. Patsiendipõhise ravi planeerimise roll peptiidretseptor-radionukliidravis. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43(5):871–80.

4. Hardiansyah D, Kletting P, Begum NJ, Eiber M, Beer AJ, Pawiro SA jt. Olulised farmakokineetilised parameetrid 177 Lu-PSMA ravi individualiseerimiseks: füsioloogiliselt põhineva farmakokineetilise mudeli globaalne tundlikkuse analüüs. Med Phys. 2021;48(2):556–68.

5. Zvereva A, Kamp F, Schlattl H, Zankl M, Parodi K. Patsientidevahelise varieeruvuse mõju elundiannuse hinnangutele vastavalt MIRD-skeemile: uncertainty and variance-based sensitivity analysis. Med Phys. 2018;45(7):3391–403.

6. Strand SE, Zanzonico P, Johnson TK. Farmakokineetiline modelleerimine. Med Phys. 1993; 20 (2 p 2): 515–27.

7. Siegel JA, Thomas SR, Stubbs JB, Stabin MG, Hays MT, Koral KF jt. MIRD brošüür nr. 16: meetodid kvantitatiivsete radiofarmatseutiliste bioloogilise jaotumise andmete kogumiseks ja analüüsimiseks kasutamiseks inimese kiirgusdoosi hinnangutes. J Nucl Med. 1999;40(2):37S-61S.

8. Kletting P, Schimmel S, Kestler HA, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M jt. Molekulaarne kiiritusravi: tarkvara NUKFIT ajaga integreeritud aktiivsuskoefitsiendi arvutamiseks. Med Phys. 2013;40(10):102504.

9. Kletting P, Schimmel S, Hänscheid H, Luster M, Fernandez M, Nosske D jt. NUKDOS tarkvara molekulaarse kiiritusravi ravi planeerimiseks. Z Med Phys. 2015;25:264–74.

10. Konijnenberg M. Pildistamisest dosimeetria ja bioloogiliste mõjudeni. QJ Nucl Med Mol Imaging. 2011;55(1):44–56.

11. Glatting G, Kletting P, Reske SN, Hohl K, Ring C. Optimaalse ft-funktsiooni valimine: Akaike teabekriteeriumi ja F-testi võrdlus. Med Phys. 2007;34(11):4285–92.

12. Burnham KP, Anderson DR. Mudeli valik ja mitme mudeli järeldus. New York: Springer; 2002.

13. Begum NJ, Thieme A, Eberhardt N, Tauber R, D'Alessandria C, Beer AJ jt. Kasvaja kogumahu mõju kasvaja bioloogiliselt efektiivsele doosile janeerud177 Lu-märgistatud PSMA peptiidi jaoks. J Nucl Med. 2018;59(6):929–33.

14. Kletting P, Thieme A, Eberhardt N, Rinscheid A, D'Alessandria C, Allmann J jt. Kasvaja vastuse modelleerimine ja ennustamine radioligandravis. J Nucl Med. 2019;60(1):65–70.

15. Barrett PH, Bell BM, Cobelli C, Golde H, Schumitzky A, Vicini P jt. SAAM II: jäljendite ja farmakokineetiliste uuringute simulatsiooni-, analüüsi- ja modelleerimistarkvara. Ainevahetus. 1998;47(4):484–92.

16. Shao J, Tu D. Tungraua ja saaparihm. New York: Springer; 1995. aasta.

17. Glatting G, Lassmann M. Tuumameditsiini dosimeetria: kvantitatiivne pildistamine ja doosiarvutused. Z Med Phys. 2011;21(4):246–7.

18. Sachs L. Angewandte Statistik. Anwendung statistischer Methoden. 9. väljaanne Berliin: Springer; 1999. Lk. 887.

19. Schwarz G. Mudeli mõõtme hindamine. Ann Stat. 1978; 6(2):461–4.

20. Glatting G, Reske SN. Radioaktiivse lagunemise ravi farmakokineetilises modelleerimises: mõju parameetrite hindamisele südame 13 N-PET-is. Med Phys. 1999;26(4):616–21.

21. Williams LE, Odom-Maryon TL, Liu A, Chai A, Raubitschek AA, Wong JY jt. Radioaktiivse lagunemise korrigeerimise kohta farmakokineetilises modelleerimises. Med Phys. 1995;22(10):1619–26.

22. Maass C, Sachs JP, Hardiansyah D, Mottaghy FM, Kletting P, Glatting G. Dependence of treatment planing accuracy in peptide receptor radionuclide therapy on proovivõtukava. EJNMMI Res. 2016;6(1):30