Märkus muutuva vastuvõtlikkuse, karja immuunsusläve ja nakkushaiguste modelleerimise kohta

Abstraktne

COVID{0}} pandeemia arengut on nakkushaiguste matemaatilisi mudeleid kasutades olnud väga raske ennustada. Kuigi on tõestatud, et vastuvõtlikkuse kõikumised mõjutavad peamisi suurusi, nagu esinemissageduse tipp, karja immuunsuslävi ja pandeemia lõplik suurus, on seda keerulist nähtust peaaegu võimatu mõõta ega kvantifitseerida ning see jääb ebaselgeks. kuidas seda modelleerimiseks ja prognoosimiseks kaasata. Selles töös näitame, et modelleerimise vaatenurgast on tundlikkuse varieeruvus individuaalsel tasemel võrdne murdosaga θ populatsioonist, millel on "kunstlik" steriliseeriv immuunsus. Samuti tuletame uudsed valemid karja immuunsusläve ja pandeemia lõpliku suuruse jaoks ning näitame, et muutuva tundlikkuse korral on need väärtused oluliselt madalamad, kui klassikaliste valemitega ennustati. Konkreetse SARS-CoV-2 puhul on nüüdseks kahtlemata muutuv vastuvõtlikkus, mis on tingitud immuunsuse vähenemisest nii vaktsiinide kui ka varasemate infektsioonide suhtes ning meie tulemusi võib kasutada mudelite oluliseks lihtsustamiseks. Kui sellised variatsioonid esinesid ka enne esimest lainet, nagu näitavad mitmed uuringud, võivad need leiud aidata selgitada, miks SARS-CoV-2 esialgsete lainete ulatus oli suhteliselt madal võrreldes sellega, mida võiks standardmudelite põhjal oodanud.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

1. Sissejuhatus

Kuna Kermacki ja McKendricki [1–3] põhitöid kasutatakse nakkushaiguste leviku modelleerimiseks kompartmentaalseid matemaatilisi mudeleid (nagu SIR, SEIR jne). Muuhulgas tutvustasid need paberid praeguseks kuulsat R0-väärtust ja näitasid, et erinevalt inimese intuitsioonist ei nakata nakkushaigused kunagi kogu elanikkonda, olenemata sellest, kui nakkushaigus on. Selle asemel hakkab esinemissagedus vähenema, kui taastunud osa jõuab nn "karja immuunsusläveni", mille kohta nad tuletasid kuulsa valemi. Enne SARS-CoV{7}} pandeemiat aga ei olnud usaldusväärsed andmed uudse (inimesi mõjutava) viiruse kohta, mille põhjal saab seda ennustust testida. Kahjuks jääb see suures osas nii, kuna nt sulgemised ja vabatahtlik isoleerimine (mida mudelid ei oska ennustada) avaldasid levikule suurt mõju. Sellele vaatamata näitavad andmed sellistest kohtadest nagu Rootsi, mis aitasid kogukonna levikut suhteliselt vähe peatada, et matemaatilised mudelid kalduvad suure haiguspuhangu ajal laine ulatust üle hindama [4]. On teada, et mudelikõveraid summutavad mitmed tegurid. Üks selline näide on muutuv vastuvõtlikkus, vt nt Ch. 1 ja 3 artiklis [5] ning artiklites [6–9]. Muutuva tundlikkuse all viitame siin (ajas muutumatutele) erinevustele indiviidide vahel nakatumise tõenäosuses, võttes arvesse teatud kokkupuudet viirusega, erinevalt individuaalsetest variatsioonidest aja jooksul. Sarnased tulemused on arvuliselt leitud ka muude heterogeensuste, näiteks vanuse ja aktiivsuse kohta [10]. Kummalisel kombel ei avalda muutuv nakkavus (superlevitajad) levikule suurema puhangu ajal mingit pärssivat mõju [11]. Igal juhul tehakse sellised järeldused heuristiliste argumentide või lihtsalt asjakohaste mudelite testimise teel ning nende nähtuste taga olevad mehhanismid on endiselt halvasti mõistetavad. Kuna vastuvõtlikkuse varieeruvust on praktiliselt võimatu kvantifitseerida, on ebaselge, kuidas seda tõhusalt mudelitesse kaasata, mistõttu on tulevaste COVID{18}} lainete või järgmise pandeemia ennustamine jätkuvalt suur väljakutse.

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Täpsemalt, oletame, et uudne nakkushaigus, mille edasikandumise dünaamika hõlmab nakkavuse ja/või vastuvõtlikkuse suurt varieeruvust, tuuakse hästi ühendatud võrku nagu suur linn ja oletame, et peagi on toimumas suur haiguspuhang. Seejärel saab hinnata R0, st umbkaudset hinnangut ühe nakataja poolt põhjustatud uute nakkuste keskmise arvu kohta, kasutades varajaste haigusjuhtude andmeseeriat, kasutades nt EpiEstim [12] või [13]. Kontaktide jälgimise uuringu abil saab hinnata ka genereerimisaega Generation, mis on teine ​​​​SIR-mudeli käitamiseks vajalik parameeter. Sellise stsenaariumi korral võib mittefarmatseutiliste sekkumiste puudumisel esitada küsimuse, kas lihtsa SIR-i simulatsiooni väljund on hea esimest järku ligikaudne lähenemine sellele, mis on tulemas. Kas valem (1) on hea näitaja selle kohta, millal võib oodata haiguspuhangu taandumist? COVID{7}} pandeemia ajal Rootsist saadud andmete põhjal näib vastus olevat eitav, vt [4], kus on näidatud, et esinemissagedus langes ootamatult seroprevalentsi tasemel, mis on palju madalam kui (1) ennustas. Varasematest selleteemalistest teoreetilistest uuringutest on ülaltoodud küsimustele kõige lähemal vastav artikkel Britton et. al. [10], kus autorid tõestavad, et aktiivsusmustrite varieerumine võib oluliselt alandada karja immuunsusläve, võrreldes klassikalise hinnanguga (1). Sarnase sõnumiga vanem väljaanne on [14]. Need järeldused on aga empiirilised tähelepanekud, mis põhinevad mudelitel, mis on loodud populatsiooni heterogeensuse arvessevõtmiseks. Seda summutavat efekti pole matemaatiliselt kindlaks tehtud ning jääb ebaselgeks, kuidas ja mil määral erinevad heterogeensused avalduvad. Eelkõige jääb ebaselgeks, kuidas täpsemalt ennustada karja immuunsusläve. Märgime, et SARS-CoV-2 puhul on mitmed tegurid, nagu geneetiline, ristreaktiivne immuunsus ja kaasasündinud immuunsus, põhjustanud tundlikkuse varieerumist [15–18].

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Cistanche Enhance Immunity toodete vaatamiseks klõpsake siin

【Küsi lisa】 E-post:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

1.1 Uued kaastööd

Selles töös tõestame matemaatiliselt, et tundlikkuse varieeruvustel on mudelikõveratele summutav mõju, samas kui nakkavuse variatsioonid seda ei tee (seni, kuni see ei ole esimesega korrelatsioonis, vt [7]). Veelgi olulisem on see, et leiame ka, et (tavaliselt tundmatu) jaotus, mis kirjeldab tundlikkuse muutumist, pole täpseks modelleerimiseks vajalik. Täpsemalt näitame, et tundlikkuse heterogeenne mudel käitub peaaegu identselt standardse (homogeense) SIR-mudeliga, kus osal elanikkonnast on steriliseeriv immuunsus ja et tundlikkuse jaotuse täpne kuju mõjutab ainult steriliseeriva immuunsuse taset. Oluline on rõhutada, et see immuunsus eksisteerib ainult matemaatilise mudeli lihtsustamise raames ja seda ei tohiks segi ajada mõne indiviidi tõelise steriliseeriva immuunsusega. Teisisõnu, isegi kui kõik on viirusele vastuvõtlikud (mingil määral), näib elanikkonna tasandil, nagu oleks osa elanikkonnast steriliseeriv immuunsus. Me nimetame sellist immuunsust, mis on vajalik täpseks matemaatiliseks modelleerimiseks, kui "kunstlikku steriliseerivat immuunsust" (ASI) ja elanikkonna osa, millel on see θ. Niikaua kui θ saab hinnata olemasolevate andmete põhjal, näitame, et tegelik immuunsuslävi on tõepoolest madalam, kui (1) ennustab. Õige valemi, muutuva tundlikkuse olemasolul, annab

ja pandeemia lõplik suurus väheneb samuti sama teguri (1 − θ) võrra. Samuti näitame arvuliselt, et muud populatsiooni heterogeensused, näiteks need, mida Britton et. al. [10], omavad analoogset mõju ja seetõttu saab käesolevas artiklis esitatud tulemusi kasutada tundmatute arvu oluliseks vähendamiseks haiguste leviku realistlikumas heterogeenses mudelis.

2 Nakkushaiguste leviku dünaamika matemaatika

Matemaatiliste leidude selgitamiseks anname esmalt ülevaate põhimudeli toimimisest. SIR tähistab vastuvõtlikke, nakkushaigusi ja taastunuid ning on matemaatilises epidemioloogias kasutatava "kambrimudeli" lihtsaim vorm (selle valdkonna sissejuhatuseks vt nt [19]). Mudelis on S, I ja R aja t funktsioonid ning nende seose illustreerimiseks võtame kasutusele ka (liigse) funktsiooni ν, mis kirjeldab esinemissagedust ehk iga päev uute nakatunute arvu (mitte segi ajada). I-ga, mis kirjeldab levimust). ν(t) valem on algoritmi keskmes ja alguses on meil lihtsalt ν(t)=I(t), kus on konstant, mis määrab, mitu uut haigusjuhtu on keskmiselt nakatunud. tekitab päeva jooksul. Kui a on keskmise inimese igapäevaste potentsiaalselt nakkavate kontaktide arv ja p on tõenäosus, et selline kontakt tegelikult viib ülekandeni, siis=ap. Kuna vastuvõtlike hulk järk-järgult väheneb, peame seda muutma, korrutades selle elanikkonna osaga, mis on endiselt vastuvõtlik. Kui kogupopulatsioon on N, on see murd S(t)/N ja valem muutub

Ülejäänud võrrandite püstitamiseks vajame ka generatsiooniaega Tgeneration, st keskmist aega, mis kulub nakatumisest taastumiseni. Ülejäänud võrrandid on siis

kus σ {{0}}/Tgeneratsioon ja 0 tähistavad diferentseerumist. Võrrandid on intuitiivselt kergesti mõistetavad, esinemissagedust võetakse pidevalt S-st välja ja lisatakse I-le ning samal ajal on taastuvate indiviidide vool, mis lahkuvad I-st ​​kiirusega σI ja ilmuvad selle asemel R-s.

Joonis 1. Taastatud R-i ja levimuse I graafikud. (a) Taastumise graafikud (fraktsioonina kogupopulatsioonist) erinevate SIR-mudelite ja fikseeritud väärtusega R0=1.66. Esiteks kuvame standardse SIR-i, seejärel S-SIR-i ja lõpuks SIR-i koos kunstliku steriliseerimise immuunsusega (ASI) parameetritega (8). Pange tähele, et need algavad peaaegu identselt, kuid kaks viimast painduvad allapoole palju varem kui esimene, mis ületab klassikalise karja immuunsusläve (HIT), samas kui kaks teist jäävad tihedalt koos ja on klassikalisest HIT-ist madalamal. (b) I levimuse vastavad kõverad (graafikud on näidatud joonisel 2 eraldi).

SIR ja selle laiendused on deterministlikud selles mõttes, et kui käivitame selle kaks korda, on väljund sama. Arvatakse, et sellised mudelid töötavad hästi suurte haiguspuhangute ajal, kus kehtib suurte arvude seadus [5, 11]. Kõik meie leiud puudutavad seda olukorda; modelleerimiseks, nt algfaasi või majapidamises kasutatava ülekande jaoks, kasutatakse teist tüüpi mudeleid. Uue haiguse kõige loomulikum algtingimus on seada I(0)=n kus n << N represents a small number of import cases arriving at time t = 0, and then set S(0) = N − n and R(0) = 0 (so everybody else is initially susceptible and no-one has yet recovered). The value of n is completely irrelevant to the shape of the curves that follow, a low value of n only gives the equation system a slower start so it takes a while longer for the outbreak to reach a certain value. Once this happens, the curves look the same independent of the value n. See the blue graphs in Fig 1 for some typical examples of R-curves and I-curves. In this model, R is always increasing and levels out on a number which is called "the final size of the pandemic" (see Fig 1a). S approximatively looks like N − R, since the prevalence I at any given time is small in comparison with the total population. The incidence ν typically looks just like I, albeit with a lower magnitude.

2.1 COVID-i kaasaegsed mudelid-19

Kaasaegsed mudelid, mida kasutavad professionaalsed modelleerimisrühmad, sisaldavad tavaliselt palju rohkem sektsioone kui SIR, näiteks seotud vanuselise kihistumise, muutuva aktiivsustaseme, geograafiliste piirkondade, intensiivravi vajavate inimeste sektsioonide ja surevate inimeste sektsioonidega. Näiteks Imperial College'i COVID{{0}} reageerimismeeskonna [20] liikmete avaldatud mudelil [20] on põhiline SIR (vt lk 9 ja S2 joon. [ lisamaterjalis) 20]) ja sama kehtib ka mudeli [21] kohta, mida kasutas tunnustatud Rootsi modellimeeskond ja mis suutis esimese laine Rootsis suure täpsusega sobitada intensiivraviosakonna hõivatust ja surmajuhtumeid. Viimane mudel võtab arvesse ka erinevaid piirkondi ja nendevahelisi interaktsioonimustreid, kuid regioonisisene dünaamika on lihtne SEIR. Samuti on tavaline lisada sektsioon E "Exposed" jaoks, mis sisaldab inkubatsiooniaega (nagu on tehtud kahes ülaltoodud näites). Kuid nagu näitame 4. jaos, on sellel piiratud mõju üldisele käitumisele. Selle all peame silmas, et iga SEIR-i parameetri väärtuste komplekti (R0, inkubatsiooniaeg jne) puhul on võimalik saada peaaegu identne kõver SIR-iga (ja vastupidi), kui meil on lubatud parameetrit muuta väärtustab veidi. Kuna nende parameetrite täpset väärtust ei teata kunagi, tähendab see, et praktilistel eesmärkidel võib sama hästi toetuda SIR-ile kui SEIR-ile, vähemalt üldiste suundumuste mõistmiseks. Näiteks joonisel 3 on näide SEIR-i ja SIR-i kohta, mille R{10}}väärtused erinevad 1% võrra ja graafikud on peaaegu identsed. Näiteks erineb pandeemia lõplik suurus vähem kui 1,5%. Veelgi enam, raskelt haigete ja surmajuhtumitega seotud sektsioonidel on üldisele käitumisele marginaalne mõju lihtsalt seetõttu, et ainult väike osa nakatunutest jõuab nendesse sektsioonidesse. Selle põhjal väidame, et üldise üldise käitumise mõistmiseks, nagu meid siin huvitab, piisab lihtsama SIR-mudeli uurimisest. Muude katsete kohta ennustada/modelleerida SARS-CoV-2 SIR/SEIR-tüüpi mudeleid kasutades vt nt [22, 23].

Seevastu muud tüüpi heterogeensustel, nagu muutuv aktiivsuse tase ja erinevad vanuserühmadevahelised interaktsioonimustrid, on mudelikõveratele märkimisväärne summutav mõju. Näiteks vanuse järgi kihistatud SEIR Brittoni jt. al. [10] esinemissageduse tipp on umbes 35% madalam kui standardne SIR, arvestades analoogseid sisendparameetreid. See on kooskõlas [10] leidudega, kus vanuselise aktiivsuse mudeli puhul täheldati karja immuunsusläve langust umbes 30%, võrreldes SIR-il põhineva ennustusega (1). Seda arutatakse täpsemalt jaotises 4.2. Samuti on suur mõju muutuval tundlikkusel, kuid seda on juba sissejuhatuses käsitletud ja seda analüüsitakse lähemalt punktis 3.

2.2 Mudeli ja tegelikkuse mittevastavus?

Raske on kindlaks teha, kas arenenumad mudelid kirjeldavad täpselt COVID-i levikut{0}} või mitte, sest alati võib väita, et mittefarmatseutilised sekkumised (NPI-d) ja ka vabatahtlikud käitumismuutused on avaldanud suurt mõju. Konkreetsele vastusele pretendeerimata on Rootsi juhtum huvitav selle pingevaba strateegia tõttu, mis pealegi hoiti aastatel 2020–2021 peaaegu muutumatuna. Eelkõige hoiti avatuna koole, inimesi, kes ei saanud kodus töötada, julgustati tööle minema, nakatunud leibkondade pereliikmed olid kohustatud töötama või koolis käima ning laialdast näomaskide kasutamist ei rakendatud kunagi, muutes riigi ideaalseks. mudelite võrdlemiseks tegelike andmetega. Ebapiisava testimise tõttu on haigusjuhtude aegread piiratud väärtusega, kuid vereproovide seroprevalentsi mõõtmised annavad väärtuslikku teavet, kuna on kindlaks tehtud, et enamikul inimestel, kes saavad COVID{5}}, tekivad ka antikehad [ 24] ja et need antikehad säilivad vähemalt 9 kuud [25, 26]. Rootsi Rahvatervise Agentuuri [27] avaldatud tulemused näitavad, et pärast 2020. aasta esimest lainet oli Stockholmi piirkonnas COVID{13}} umbes 11%-l, mis tõusis pärast teist lainet 2021. aasta veebruaris ligikaudu 22%-ni. Ka Rootsi haiglapersonali hulgas (ei kasutanud näomaski) oli levimus pärast esimest lainet ligikaudu 20% [26], mis on kooskõlas mujal nakatunud leibkondade vaatlustega [28].

cistanche tubulosa - parandab immuunsüsteemi

Kuid Sjo¨dini et. al. ennustab pärast esimest lainet nakatunute kumulatiivseks arvuks ligikaudu 30%, hoolimata eeldusest, et 0–59-aastaste inimeste seas väheneb kontaktide arv 56% ja nende seas 98%. vanuses 60–79 aastat (see on stsenaarium d, mis sobitas täpselt intensiivraviosakonna hõivatuse ja surmaga, vt joonist 2b, pidades silmas, et Stockholmi piirkonnas on 2,4 miljonit elanikku). Samal joonel on Britton et. al. [10] hindas, et haigus võib mõne kuuga taanduda ligikaudu 43% nakatunutest. Kuigi autorid rõhutavad, et see ei ole tegelik ennustus, põhineb see COVID-i realistlikel parameetritel{13}}. Imperial College'i kuulus aruanne 9 [29] ennustas mittemidagi tegemise stsenaariumi kohaselt nakatunute koguarvu 81%, mis põhineb arenenumal nn agendipõhisel mudelil, mis käsitleb ka leibkonna kontakte eraldi. Aruande tabeli 3 kohaselt saab kõige tõhusama NPI stsenaariumi korral surmajuhtumite arvu ja tipp-intensiivravi võimsust vähendada vastavalt 50% ja 81%, mis ületab kindlasti Rootsis rakendatut. Kuid 2021. aasta veebruari seisuga, kui algne Wuhani tüvi kahanes [30], ülehindavad need vähendatud ennustused tegelikku arvu ligikaudu 4 (surmajuhtumid) ja 10 (ICU) (kui tõlgida otse Stockholmi maakonnale) korda.

Joonis 2. Vastuvõtlike S-kõverate graafikud. S-kõverad, mis vastavad joonisel 1 olevale kolmele graafikule. Nagu ka joonisel 1, on sinine must ja roosa normaliseeritud N-ga jagamise teel. Seega näitab must kõver kogu elanikkonna osakaalu. viiruse suhtes vastuvõtlikud. Pange tähele, et kui pandeemia on möödas, on umbes 68% endiselt vastuvõtlikud, vastupidiselt klassikalisele SIR-ile, mille tase on umbes 34%. Roosa kõver algab eeldusel, et 57%-l on kunstlik steriliseerimise immuunsus ja seega on selle algväärtus 43% (see arv valiti valemiga (8)). Pange tähele, et roosa kõver näeb välja täpselt nagu must, välja arvatud vertikaalne tõlge, illustreerides selle artikli peamisi järeldusi. S-SIR mudelil on kolm alamrühma S1, S2 ja S3, mis vastavad p1=1-le (tähisega "ülitundlikud"), p2=0.1 (tähisega "normaalne") ja p{{ 17}}.02 (sildiga "hästi kaitstud"). Siin oleme normaliseerinud inimeste arvuga igas vastavas alarühmas, mistõttu kõik kõverad algavad 1-st. Pange tähele, kuidas kahes viimases alarühmas levik ühtlustub kohe, kui see ühtlustub ülitundlikus rühmas.

Siinkohal ei ole mõtet kritiseerida ühtegi konkreetset mudelit ja selgelt ei saa Rootsi juhtum üksi tõestada, et mudelid on õiged või valed, nagu alguses mainitud. Rootsi tegelike andmete ja ülalkirjeldatud erinevate mudelitulemuste vahelise tohutu lahknevuse põhjal on aga õigustatud küsimus, kas "kaasaegsetel mudelitel" on kalduvus oluliselt üle hinnata pandeemia levikut ühiskonnas ja lõplikku suurust. Peame tõenäoliseks, et vastus on jah, ja sellele hüpoteesile annab täiendavat tuge [4]. Selles artiklis näitame, et muutuv vastuvõtlikkus on üks tegur, mis sellele nähtusele kaasa aitab.

2.3 Eelimmuunsus, superspreaders ja muud ebahomogeensused

Kuidas saame võrrandisüsteeme (3) ja (4) muuta, et kõveraid summutada? Lihtsaim variant on eeldada, et teatud osal θ elanikkonnast on mingisugune steriliseeriv immuunsus, et nad ei saaks viirusega nakatuda. Matemaatiliselt on see hõlpsasti saavutatav algtingimuste värskendamisega

kus ω {0}} − θ on algselt vastuvõtliku murdosa. See ei ole aga kuigi realistlik, kuna immuunsus ei ole tavaliselt binaarne, st kas 0% või 100% (nn steriliseeriv immuunsus). Hüpotees, et mõned inimesed on vastuvõtlikumad kui teised, on palju usutavam kui binaarne immuunsus. Konkreetse SARS-CoV{5}} puhul pakuti erinevates väljaannetes hüpoteesi, et teatud isikutel oli mingi eelimmuunsus, selgitamaks, vähemalt mõne väite kohaselt, ootamatult kergeid esialgseid nakkuslaineid. näide [31]. Selles artiklis on loetletud ka mitmed uuringud, mis näitavad, et mõnel inimesel oli a priori T-rakuline immuunsus. Sellest ajast peale on erinevates artiklites näidatud erinevaid mehhanisme, mis muudavad teatud isikud SARS-CoV-le enam-vähem vastuvõtlikuks{10}}, nt [15–18]. Samuti on hästi teada, et nakkavuse tase varieerub dramaatiliselt, nagu varem mainitud (vt nt [32]). Lisaks ei näi see olevat korrelatsioonis sellega, kui haigeks nad jäävad; paljud väga kõrge viiruskoormusega isikud on isegi asümptomaatilised. Seda silmas pidades on kõige tõenäolisem oletus, et viis, kuidas viirus inimesesse siseneb, on individuaalselt väga erinev.

COVID{0}} või mis tahes nakkushaiguse leviku realistlikuma mudeli loomiseks on mõistlik jagada sektsioonid S ja I mitmeks alajaotuseks S1, . . ., SJ ja I1, . . ., IK, kus igas kambris on inimestel erinev vastuvõtlikkuse/nakkavuse tase. Et näha, kuidas luua haiguse leviku jaoks vastav võrrandisüsteem, pidage meeles, et a oli ühe inimese igapäevaste kontaktide arv. Nüüd laseme pjk olla tõenäosus, et selline kontakt viib ülekandeni, kui Sj-s olev isik kohtub ühega Ik-s. Seejärel saab rühmast Sj tulev esinemissagedus νj

(vrd (3)). Kuna me eeldame, et nakkavuse ja vastuvõtlikkuse vahel puudub korrelatsioon, on uute nakatunute koguhulk ν1 +. . . + νJ jaotatakse seejärel rühmade I1, . . ., IK vastavalt nende suhtelisele suurusele. Ülejäänud võrrandid punktis (4) on hõlpsasti kohandatavad selle uue vektori seadistusega, viitame jaotisele Sec. 1 S1-failis üksikasjade jaoks. Järgmises jaotises analüüsime selle võrrandisüsteemi käitumist ja jaotises 4 käsitleme ka muid laiendusi, nagu SEIR ja muutuvad aktiivsustasemed.

3 Peamised tulemused

Selle uurimistöö põhipunkt on see, et ülalmainitud tüüpi SIR-i ja SEIR-i laiendused annavad üldkõverad, mis erinevad põhi-SIR-ist vaid vähesel määral, arvestades, et kaasatud on kunstliku steriliseerimise immuunsuse (ASI) tase. Esiteks, pärast S1-faili jaotises 1 olevate üksikasjade seadistamist tõestame lausega 1.1, et I jagamisel erinevateks alajaotisteks ei ole mingit mõju, mis toetab veelgi järeldusi [8, 9, 11]. Teisisõnu, "superleviku" olemasolu ei mõjuta mingilgi moel haiguste leviku dünaamikat. Selle keerukuse kihi eemaldamisel lihtsustub võrrand (6).

kus pj on edasikandumise tõenäosus, kui Sj rühmas vastuvõtlik inimene kohtab "keskmist" nakkusohtlikku indiviidi. Täieliku võrrandisüsteemi jaoks viitame S1-failis olevatele valemitele (14)-(16), mille S-SIR tähistame kui "Susceptibility-Stratified SIR". On väga kummaline tõsiasi, et erinevalt I-st ​​ei saa S jagamist alajaotusteks matemaatiliselt veelgi taandada lihtsamaks võrrandisüsteemiks. Kuid ja see on selle töö põhitulemus, saame matemaatiliselt tõestada, et S-SIR-i üldine käitumine (lemuse I ja taastunud R osas) erineb kaasamisel vaid vähesel määral põhi-SIR-ist (3) ja (4). ASI algtingimustele, nagu tegime punktis (5). See on teoreemi 2.1 olemus, mis asub faili S1 jaotises 2. Antud tõenäosused p1, . . ., pJ, esitab teoreem ka valemid ülekandeteguri (kasutatakse esinemissageduse ν arvutamiseks punktis (3)) ja kunstliku steriliseerimise immuunsuse θ (kasutatakse algtingimustes (5)) sobivate väärtuste jaoks:

kus ω {0}} − θ ja wj on algselt Sj-le kuuluva populatsiooni osa; wj=Sj(0)/N. Nende tulemuste lihtsa illustratsiooni leiate faili S1 jaotisest 1.3. Oluline on olla ettevaatlik θ=1 − ω tõlgendamisel osana inimestest, kellel on tegelikult steriliseeriv immuunsus, kuna tegelikult ei ole θN immuunne ja ωN suhtes vastuvõtlik jaotus, mistõttu me on valinud akronüümi ASI; kunstlik steriliseeriv immuunsus. Neid tulemusi on illustreeritud joonistel 1 ja 2. Pange tähele, et üsna üllatavalt niipea, kui kõige haavatavamas vastuvõtlikkuse rühmas (joonisel 2 märgistatud ülitundlikud) saavad uued nakatunud isikud otsa, lakkab edasikandumine kõigis teistes rühmades. hästi. Selline käitumine on tüüpiline. Sarnase näite jaoks erinevate väärtustega vaadake S1 joonist S1 failis. Sama nähtust oleme täheldanud ka SEIR-iga modelleerimisel ja ka näiteks erinevate vanuserühmade ja muutuvate aktiivsustasemete kaasamisel, järgides [10]; paljude selliste kihtidega mudelid annavad väljundi, mis näib praktiliselt eristamatu ASI-ga SIR-i väljundist, st (3)–(5). Jätame arvulise vaatluse, mida käsitleme lähemalt jaotises 4. Arvestades ASI θ hinnangulist taset ühiskonnas, on matemaatiliselt võimatu teha järeldusi selle kohta, kui suur osa θ-st on põhjustatud vanuse ja käitumise ebahomogeensusest. ja kui palju tuleneb tundlikkuse erinevustest. Muide, iga artikli [1–3] lõpus rõhutavad Kermack ja McKendrick, et nende mudeli nõrkus seisneb selles, et nad eeldavad ühtlast vastuvõtlikkust, mida nad peavad paljudel juhtudel ebareaalseks. Siiski tundub, et nad ei jõudnud selle probleemiga kunagi tegeleda ja me pole leidnud ka mujalt kirjandusest ranget matemaatilist analüüsi selle olukorra lahendamiseks. Eelkõige võib karja immuunsusläve (HIT) valem 1 − 1/R0, mis tuleneb nende algpaberitest, olla ebatäpne, nagu on soovitatud [10]. Järgmises jaotises tuletame selle valemi täiustatud versiooni, võttes arvesse ASI-d.

3.1 R0 ja karjaimmuunsuse läve valemid

On lihtne näha, et generatsiooniaeg Tgeneratsioon (esitatud allpool (3)) langeb kokku keskmise ajaga, mil nakatunud isik jääb nakatavaks. Kuna nakatumise määr on, järeldame, et R0=põlvkond standardse SIR-i jaoks (3) ja (4), eeldades, et populatsioon on täielikult vastuvõtlik. Kuid ASI θ olemasolul on tegelik nakatumise määr ainult (1 − θ) ja seega saab R0- väärtuse õigeks valemiks

Ülaltoodud väärtus R{{0}} jaoks on väärtus, mille hindaks näiteks EpiEstim [12] või [13] mudelite (3) ja (4) poolt genereeritud reaalajas seeriast algväärtusega andmed (5). Matemaatiliselt on R0 defineeritud kui uute nakkuste arv, mille üks nakatunud isik põhjustab enne, kui haigusest põhjustatud immuunsus hakkab tekkima. (Selle arvutamiseks lahendage esmalt I 0 (t) {{10}} −σI(t), antud I(0)=1, tuletades meelde, et σ {{13} }/Tgenereerimine ja seejärel integreerige saadud esinemissagedus ν, nagu on antud (3), hoides S(t) fikseerituna väärtusel S(0)=ωN.) Samamoodi on näha, et efektiivne R-väärtus, tähistatud Re(t), ülaltoodud mudelis on

Mõistel "kariimmuunsus" on mitmesuguseid tähendusi [33]. Matemaatilises epidemioloogias, arvestades teatud mudelit ja uudset viirust, määratletakse karja immuunsuslävi kui nakatunute ja taastunute koguarvu, mis on vajalik Re(t0)=1 saavutamiseks. Alates

(meenuta (4)), näeme, et see langeb kokku punktiga, kus nakkuslaine hakkab loomulikult taanduma. Peale selle ei põhjusta impordijuhtumid uusi puhanguid. Me tähistame seda väärtust HIT-iga.

SIR-mudelis eeldatakse, et isendid segunevad homogeenselt ja taastunud isikutel on kaitsvad antikehad (st steriliseeriv immuunsus). Kuigi on teada, et antikehad vähenevad aja jooksul, vähemalt SARS-CoV-2 puhul, toimub see vähenemine palju aeglasemalt kui haiguspuhangu kestus [25] ja järelikult on viimane oletus põhjendatud. karja immuunsuslävi lühema aja jooksul. Siiski soovime rõhutada, et nõrgenemine tähendab seda, et karja immuunsus ei ole kunagi stabiilne, vaid aja jooksul hääbub ja seega ei takista asjaolu, et karja immuunsus saavutatakse konkreetse laine ajal, tulevasi laineid, mis võivad tekkida kas antikehade vähenemine või uute variantide tekkimine. Oletame nüüd, et teatud ASI tasemega SIR-mudel kirjeldab täpselt antud haiguspuhangut. Karja immuunsuslävi HIT võrdub siis S(0)/N − S(t0)/N, kus t0 on ajahetk, millal saavutatakse karja immuunsuslävi, mille saab leida lahendades Re(t{{10}})=1. Teisisõnu, HIT on erinevus vastuvõtlike inimeste murdosa S(t0)/N ajahetkel t0, mil karja immuunsus saavutatakse, ja vastuvõtlike inimeste murdosa vahel. ASI-ga SIR-mudelis annab Re(t0)=1 lahendamine võrrandi S(t0)/N=1/

Tpõlvkond, ja nii me järeldame

kus me kasutasime R0 definitsioonina varasemat valemit (9). See on sissejuhatuses valemis (2) esitatud karja immuunsusläve valem. See tähendab, et klassikaline valem (1), mille puhul on antud näiteks EpiEstimi hinnanguline R0, ülehindab karja immuunsusläve. Veelgi olulisem on see, et see võimaldab meil ennustada HIT-i, arvestades, et ASI parameetrit θ=1 − ω saab hinnata olemasolevate andmete põhjal. Sellele, et klassikaline valem võib olla eksitav, on välja toodud varem [14], ja uuem panus, mis näitab, et HIT võib olla väärtusest (1) oluliselt madalam, on [10]. Need tööd illustreerivad seda, lihtsalt testides mudeleid, mis hõlmavad heterogeensust (peamiselt sotsiaalseid segunemismustreid, mitte muutuvat tundlikkust), ja seetõttu pakub see vähe juhiseid HIT-i tegelikuks hindamiseks. Valem (2) on meile teadaolevalt esimene kord, kui sellele efektile antakse matemaatiline valem. Kokkuvõtteks oleme ASI-ga mudelis SIR tuletanud karja immuunsusläve uue valemi. Kuna 3. jaotise tulemused viitavad sellele, et see on tundlikkuse kihilise SIR-i hea lähend, järeldub, et ülaltoodud valem kehtib ka selle mudeli kohta, kus ω on antud (8). Peatükis 4 demonstreerime numbriliselt, et sama järeldus näib paikapidavat ka muude heterogeensuste puhul ja seega võib valem olla parem alternatiiv karjaimmuunsuse läve üldisemaks hindamiseks (eeldusel, et θ väärtust saab tuletada olemasolevatest andmetest ). Oluline on märkida, et (10) kehtib eeldusel, et immuunsus saavutatakse loomuliku leviku teel. Vaktsineerimise karjaimmuunsuse lävi määratakse endiselt klassikalise valemiga (1) (eeldusel, et vaktsiin annab steriliseeriva immuunsuse), mis on näidatud faili S1 jaotises 1.2. See näitab, et vaktsineerimisega on karjaimmuunsust raskem saavutada, kuid nende tulemuste praktikas kinnitamiseks on vaja rohkem tööd.

3.2 Sumbumine ja pandeemia lõplik suurus

Nagu varem mainitud, on mitmed tööd tuvastanud, et muutuv tundlikkus mõjutab levimust pärssivalt. Ülaltoodud tulemuste põhjal saab seda nüüd kvantifitseerida. Oletame, et ð~S; ~mina; ~ RÞ on SIR-i lahendus homogeenses ja täielikult vastuvõtlikus populatsioonis (nii ~Sð{{0}}Þ ¼ N) ja olgu ~a vastav edastuskiirus. Arvestades ASI θ fikseeritud väärtust, on lihtne näha, et ðS; I; RÞ ¼ ðo~S; o~I; o~ RÞ on (3)–(5) lahendus, kus ω=1 − θ ja a ¼ ~a=o. Seega pole ASI mõju tegelikult midagi muud kui standardsete SIR-kõverate skaleerimine. Pange tähele, et skaleerimine ei muuda R0 väärtust, mis on valemi (9) tõttu mõlemal juhul antud generatsiooniga ¼ ~aTgeneration. On hästi teada, et pandeemia lõplik suurus ~p ¼ ~ Rð1Þ=N tavalises SIR-is (nagu ka SEIR-is) saadakse 1 lahendamisega

Seega koos meie peamise tulemusega tundlikkuse kihilise SIR-i vähendamise kohta SIR-i koos ASI-ga järeldame, et ülaltoodud lahendus π on hea lähendus S-SIR-i pandeemia lõplikule suurusele, mille ω annab (8) .

4 Laiendus üldisematele mudelitele

Sellise haiguse nagu COVID{0}} puhul, mille inkubatsiooniperiood on lühike ja millele järgneb veelgi lühem nakkusperiood, on SIR-i ja SEIR-i abil modelleerimise vahel vaid marginaalne erinevus, mistõttu usume, et selle artikli peamised järeldused ulatuvad kaugemale. ka sellele mudelile. Samamoodi oleme arvuliselt leidnud, et arenenumad SEIR-mudelid, mis võtavad arvesse muutuvat vanust ja aktiivsuse taset, käituvad ASI-i kaasamisel täpselt nagu SIR. Jätame nende tähelepanekute formaalse kontrollimise lahtiseks oletuseks ja rahuldume mõne näite näitamisega.

4.1 SEIR

SEIR-il on peale R{0}} kaks peamist parameetrit, nimelt Tinfectious ja Tinkubation, kus esimene on keskmine aeg, mille jooksul inimene on nakatunud, ja teine ​​on aeg inimese nakatumisest kuni nakatumiseni. Nende hinnangud on erinevad, me järgime siin Brittoni et. al. [10] ja määrake Tinkubatsioon=4 ja Tinfectious=3. Sellest järeldub, et põlvkonna aeg võrdub

kus generatsiooniaeg on keskmine aeg, mis kulub inimesel nakatumisest kuni teiste nakatamiseni (vt võrrandit (5) [30] lisamaterjalist formaalse tuletise saamiseks). Pange tähele, et see on kooskõlas eelmistes jaotistes valitud Tgeneratsiooniga. Põhjus, miks SEIR ja SIR annavad COVID-19 jaoks peaaegu identse väljundi, on see, et mõlemad on peamiselt määratud Generation ja R0 väärtustega. Suure haiguspuhangu ajal pole vahet, kas inimene on 7 päeva haige ja nakatab selle 7 päeva jooksul R0 inimest või kui ta läbib 4 päeva inkubatsiooni ja seejärel nakatab R{11} } inimest ülejäänud 3 päeva jooksul. Vaatleme näiteks joonist 3(a); näeme väga sarnast käitumist, valides SIR-i ja SEIR-i parameetrid vastavalt ülaltoodud valemitele (kui R0 on fikseeritud). Lisaks saab vabade parameetrite lubamisega panna SIR-i käituma peaaegu identselt SEIR-iga (isegi ilma ASI-d kaasamata). Selle väite toetuseks ei saavutatud peaaegu täiuslikku kattumist joonisel 3 kujutatud sinise ja musta kõvera vahel, hoides regeneratsiooni fikseerituna ja muutes R0 ühe protsendi võrra. Kuna sisendparameetrite täpne väärtus on tegelikkuses teadmata, väidame, et vähemalt SARS-CoV-2 ja sarnaste omadustega viiruste modelleerimiseks ei ole tähtsust, kas kasutatakse SIR-i või SEIR-i. Seetõttu peaksid selle töö tähelepanekud laienema ka SEIR-ile, isegi kui me pole suutnud seda matemaatiliselt kindlaks teha.

4.2 Heterogeensed mudelid

Muutuv vastuvõtlikkus ei ole ainus populatsiooni heterogeensuse tüüp, mis võib makrotasandil avalduda ASI-na. Artiklis [10] töötavad autorid välja heterogeense SEIR-mudeli, mis võtab arvesse erinevate vanuserühmade vahelisi muutuvaid interaktsioonimustreid, samuti asjaolu, et igas vanuserühmas on inimestel erinev kontaktide hulk. Rakendasime nende mudeli ja seejärel otsisime ASI-ga SIR-i parameetreid, mis annaksid sarnase väljundi. Tulemus on näha joonisel 3(b). Jällegi on erinevus nii suur, et seda oleks praktikas võimatu märgata. Edaspidi võib see, mis võib matemaatilistes mudelites näida teatud populatsiooni (eel)immuunsuse tasemena, olla tegelikult segu erinevatest populatsiooni heterogeensustest, milles muutuv tundlikkus on vaid üks koostisosa.

Joonis 3. SIR-i ja ASI-ga ligikaudsed määrangud. (a) SEIR R0=1.66 ja Tinfectious + Tinfective=7 (sinine), SIR sama R0 ja Tgeneratsiooniga=7 (punane) ja lõpuks SIR 1% madalama R0-ga, sama Tgeneratsioon (must). (b) vanuseline aktiivsus kihiline SEIR R{{10}},66 ja nakkav + nakkav=7 (sinine); SIR kasutab sama Tgeneratsiooni, kuid ASI 25% ja veidi erinevat R0 (must).

5 Arutelu

Põhjuseid, miks teatud inimesed on uudse viirusega nakatumise suhtes vastuvõtlikumad kui teised, võib olla palju, alates kaasasündinud ja adaptiivsest immuunsusest kuni teiste teadaolevate viiruste ristreaktiivse immuunsuseni ja ka geneetiliste erinevuste tõttu. Uudse haiguse puhul ei eksisteeri tõenäoliselt steriliseerivat eelimmuunsust, st isikuid, kes on täielikult immuunsed ja pole kunagi viirust põdenud. Selle uuringu põhipunkt on see, et individuaalse immuunsuse steriliseerimine ei ole vajalik selleks, et jälgida, mis näeb välja nagu immuunsuse steriliseerimine populatsiooni tasandil, mille oleme loonud ASI; kunstlik steriliseeriv immuunsus. Näitame matemaatiliselt, et ASI saamiseks vajame tundlikkuse mõõdukat varieerumist. Lisaks näitame arvuliselt, et muud tüüpi populatsiooni heterogeensused, näiteks muutuvad sotsiaalsed segunemismustrid, ilmnevad samuti ASI-na.

cistanche taime suurendav immuunsüsteem

Selle artikli leiud ei piirdu ainult SARS-CoV-ga{1}}, vaid näitavad põhimõtteliselt, et klassikalised valemid karja immuunsusläve jaoks ja nakkushaiguste leviku mudelid, mille juured on Kermacki ja McKendricki kuulsas artiklis [1 ] ei suuda modelleerida ühtegi nakkushaigust, mille vastuvõtlikkus on väga erinev, ja neid tuleb muuta, nagu on kirjeldatud jaotises 3.1. Karja immuunsusläve HIT hindamine on tõhusa haigustõrje juhtimise ja planeerimise jaoks ülioluline. Näiteks kui ühiskond otsustab enne HITi saavutamist sulgeda, on peaaegu kindel, et haigus ilmneb uuesti, kui mittetulundusühinguid ei säilitata lõputult. Klassikaline valem (1) on endiselt laialdaselt kasutusel, hoolimata asjaolust, et teadaolevalt tuginetakse paljudele liiga lihtsustavatele eeldustele, mis võivad viia eksliku näidustuseni. Oleme loonud uue valemi, mis tõestab, et see kehtib muutuva tundlikkuse korral. Kuna näitame, et meie lihtsustatud mudel SIR koos ASI-ga näib olevat ka hea asendus mudelitele, mis hõlmavad muutuvaid sotsiaalseid segunemismustreid, on võimalik, et (2) kehtib üldisemalt kui see, mida me suudame matemaatiliselt tõestada.

Viited

1. Kermack WO, McKendrick AG. Panus epideemiate matemaatilisse teooriasse. Londoni Kuningliku Seltsi toimetised A-seeria, mis sisaldab matemaatilisi ja füüsikalisi dokumente. 1927; 115 (772): 700–721.

2. Kermack WO, McKendrick AG. Panused epideemiate matemaatilisse teooriasse II. Endeemsuse probleem. Londoni Kuningliku Seltsi toimetised A-seeria, mis sisaldavad matemaatilisi ja füüsikalisi dokumente. 1932; 138(834):55–83.

3. Kermack WO, McKendrick AG. Panused epideemiate matemaatilisse teooriasse III. Endeemsuse probleemi edasised uuringud. Londoni Kuningliku Seltsi toimetised A-seeria, mis sisaldab matemaatilise ja füüsikalise iseloomuga dokumente. 1933; 141(843):94–122.

4. Carlsson M, So¨derberg-Naucle´r C. COVID-19 modelleerimise tulemus versus tegelikkus Rootsis Viruses 2022, 14(8), MDPI https://doi.org/10.3390/v14081840 PMID: 36016462

5. Diekmann O, Heesterbeek H, Britton T. Matemaatilised vahendid nakkushaiguste dünaamika mõistmiseks. In: Matemaatilised tööriistad nakkushaiguste dünaamika mõistmiseks. Princetoni ülikooli kirjastus; 2012. aasta.

6. Gerasimov A, Lebedev G, Lebedev M, Semenycheva I. COVID-19 dynamics: a heterogeous model. Rahvatervise piirid. 2021; 8:911. https://doi.org/10.3389/fpubh.2020.558368 PMID: 33585377

7. Hickson R, Roberts M. Kuidas populatsiooni heterogeensus vastuvõtlikkuses ja nakkavuses mõjutab epideemia dünaamikat. Teoreetilise bioloogia ajakiri. 2014; 350:70–80. https://doi.org/10.1016/j.jtbi.2014.01.014 PMID: 24444766

8. Miller JC. Epideemia suurus ja tõenäosus heterogeense nakkavuse ja vastuvõtlikkusega populatsioonides. Füüsiline ülevaade E. 2007; 76(1):010101. https://doi.org/10.1103/PhysRevE.76.010101 PMID: 17677396

9. Miller JC. Märkus epideemia lõplike suuruste tuletamise kohta. Matemaatilise bioloogia bülletään. 2012; 74 (9): 2125–2141. https://doi.org/10.1007/s11538-012-9749-6 PMID: 22829179

10. Britton T, Ball F, Trapman P. Matemaatiline mudel näitab populatsiooni heterogeensuse mõju karja immuunsusele SARS-CoV -2 suhtes. Teadus. 2020; 369 (6505): 846–849. https://doi.org/10.1126/ science.abc6810 PMID: 32576668

11. Rousse F, et al. Superleotajate roll SARS-CoV-2 modelleerimisel. Nakkushaiguste modelleerimine (2022). https://doi.org/10.1016/j.idm.2022.10.003 PMID: 36267691

12. Thompson R, Stockwin J, van Gaalen RD, Polonsky J, Kamvar Z, Demarsh P jt. Täiustatud järeldused ajas muutuva paljunemisarvu kohta nakkushaiguste puhangute ajal. Epideemiad. 2019; 29:100356. https://doi.org/10.1016/j.epidem.2019.100356 PMID: 31624039

13. Cori A, Ferguson NM, Fraser C, Cauchemez S. Uus raamistik ja tarkvara epideemiate ajal ajas muutuvate paljunemisnumbrite hindamiseks. Ameerika epidemioloogia ajakiri. 2013; 178(9):1505–1512. https://doi.org/10.1093/aje/kwt133 PMID: 24043437

14. Fox JP, Elveback L, Scott W, Gatewood L, Ackerman E. Karja immuunsus: põhikontseptsioon ja olulisus rahvatervisega immuniseerimispraktikatega. Ameerika epidemioloogia ajakiri. 1971; 94(3):179–189. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a121310 PMID: 5093648

15. Dee K, Goldfarb DM, Haney J, Amat JA, Herder V, Stewart M jt. Inimese rinoviiruse infektsioon blokeerib SARS-CoV-2 replikatsiooni hingamisteede epiteelis: mõju COVID-19 epidemioloogiale. Nakkushaiguste ajakiri. 2021. https://doi.org/10.1093/infdis/jiab147 PMID: 33754149

16. Ng KW, Faulkner N, Cornish GH, Rosa A, Harvey R, Hussain S jt. Inimeste olemasolev ja de novo humoraalne immuunsus SARS-CoV-2 suhtes. Teadus. 2020; 370 (6522): 1339–1343. https://doi.org/10.1126/ science.abe1107 PMID: 33159009

17. Zeberg H, Pa¨a¨bo S. Genoomne piirkond, mis on seotud kaitsega raske COVID-19 vastu, on päritud neandertallastelt. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2021; 118(9). https://doi.org/10. 1073/pans.2026309118 PMID: 33593941

18. Kundu, Rhia jt. Ristreaktiivsed mälu T-rakud seostuvad COVID-19 kontaktisikute kaitsega SARS-CoV-2 nakkuse vastu. Looduskommunikatsioonid 13.1 (2022): 1.–8. https://doi.org/10.1038/s41467- 021-27674-x PMID: 35013199

19. Brauer F, Castillo-Chavez C, Feng Z. Matemaatilised mudelid epidemioloogias. Springer; 2019.

20. Walker PG, Whittaker C, Watson OJ, Baguelin M, Winskill P, Hamlet A jt. COVID-i{1}} mõju ning leevendamise ja mahasurumise strateegiad madala ja keskmise sissetulekuga riikides. Teadus. 2020. https://doi.org/10.1126/science.abc0035 PMID: 32532802

21. Sjo¨din H, Johansson AF, Bra¨nnstro¨m Å, Farooq Z, Kriit HK, Wilder-Smith A jt. COVID-19 tervishoiunõudlus ja suremus Rootsis vastuseks mitteravimite leevendamise ja mahasurumise stsenaariumidele. Rahvusvaheline epidemioloogia ajakiri. 2020. https://doi.org/10.1093/ije/dyaa121 PMID: 32954400

22. Hassan Md Nazmul et al. Matemaatiline modelleerimine ja Covid{1}} prognoos Texases, USA: prognoosimudeli analüüs ja haiguspuhangu tõenäosus. Katastroofimeditsiin ja rahvatervise valmisolek (2021): 1.–12. https://doi.org/10.1017/dmp.2021.151 PMID: 34006346

23. Mahmud Md Shahriar jt. Vaktsiini efektiivsus ja sars-cov-2 kontroll Californias ja meil seansi ajal 2020-2026: modelleerimisuuring. Nakkushaiguste modelleerimine 7.1 (2022): 62–81. https://doi.org/10. 1016/j.idm.2021.11.002 PMID: 34869959

24. Gudbjartsson DF, Norddahl GL, Melsted P, Gunnarsdottir K, Holm H, Eythorsson E jt. Humoraalne immuunvastus SARS-CoV-2-le Islandil. New England Journal of Medicine. 2020; 383(18):1724–1734. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2026116 PMID: 32871063

25. Dan JM, Mateus J, Kato Y, Hastie KM, Yu ED, Faliti CE jt. Immunoloogiline mälu SARS-CoV-2 suhtes, mida hinnati kuni 8 kuud pärast nakatumist. Teadus. 2021. https://doi.org/10.1126/science.abf4063 PMID: 33408181

26. Aretatud immunitet efter 9 månader. Danderydsi haigla pressiteade. Veebiaadress: www.ds.se/jobbahos-oss/mot-oss/bred-immunitet-efter-nio-manader/

27. Folkha¨lsmyndigheten. Påvisning av antikroppar efter genomgången COVID-19 i blodprov från o¨ppenvården.

28. Madewell ZJ, Yang Y, Longini IM, Halloran ME, Dean NE. SARS-CoV-2 kodumajapidamistes: süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. JAMA võrk avatud. 2020; 3(12):e2031756–e2031756. https:// doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2020.31756 PMID: 33315116

29. Ferguson N, Laydon D, Nedjati-Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M jt. 9. aruanne: mittefarmatseutiliste sekkumiste (NPI) mõju COVID-19 suremuse ja tervishoiunõudluse vähendamisele. Londoni Imperial College. 2020; 10 (77482): 491–497.

30. Carlsson M, Hatem G, So¨derberg-Naucle´r C. Matemaatiline modelleerimine viitab juba olemasolevale immuunsusele SARS-CoV vastu-2. medRxiv. 2021. aasta.

31. Doshi P. Covid-19: Kas paljudel inimestel on juba olemasolev immuunsus? Bmj. 2020; 370. PMID: 32943427

32. Jones TC, Biele G, Mu¨hlemann B, Veith T, Schneider J, Beheim-Schwarzbach J jt. Nakkuslikkuse hindamine SARS-CoV-2 nakkuse käigus. Teadus. 2021. https://doi.org/10.1126/science. abi5273 PMID: 34035154

33. Fine P, Eames K, Heymann DL. "Karja immuunsus": ligikaudne juhend. Kliinilised nakkushaigused. 2011; 52 (7):911–916. https://doi.org/10.1093/cid/cir007 PMID: 21427399