Põhjalik ülevaade vähi-immuunsuse tsüklist (CIC) HPV-vahendatud emakakaelavähi puhul ja uute ravivõimaluste väljavaadetest, 2. osa

2.2. Püüdmine ja antigeeni töötlemine (2. samm)

Antigeeni esitlevaid rakke (APC) iseloomustavad mustrituvastusretseptorid (PRR-id) nende membraani välispinnal, mis on võimelised ära tundma laia valikut eksogeenseid (patogeeniga seotud molekulaarmustreid – PAMP-sid) ja endogeenseid antigeene (kahjustused). -seotud molekulaarmustrid – DAMP-d) [68]. Antigeeni sidumine PRR-idega käivitab signaaliülekandeteed, mis võimaldavad sisestamist, töötlemist ja järgnevat esitlemist adaptiivsetele immuunrakkudele (CIC-etapp 2) [68]. Nende mehhanismide muutusi on täheldatud ka CC väljatöötamise ajal. Uuringud on näidanud, et üks peamisi HPV-nakkuse püsimise põhjuseid on viiruse võime häirida kaasasündinud immuunsuse retseptorit ja sensoorset ning seeläbi peremeesorganismi immuunsüsteemist kõrvale hiilida.

Seda silmas pidades leiti, et teemaksutaoline retseptor (TLR) 9 mängib HPV infektsiooni ja emakakaela kasvajate vastases immuunsüsteemis võtmerolli [69]. In vitro ja in vivo uuringud näitasid, et TLR9 muutunud ekspressioon on seotud HPV-ga seotud emakakaelavähi kasvaja mikrokeskkonnaga [69–73]. Teised geeniekspressiooni uuringud leidsid ainult emakakaela kartsinoomi epiteelirakkude TLR1 olulist vähenemist ja TLR3 suurenemist [74]. Lisaks on TLR4 retseptori esinemine olnud positiivses korrelatsioonis kasvaja mikrokeskkonna hüpoksia olekuga ning iseloomustada neid muutusi viisil, mis vastab CC erinevatele etappidele ja alatüüpidele ning suudab seega selgemini eristada nende funktsioone. kasvajavastases immuunvastuses.

APC-de ja kasvaja mikrokeskkonna vahelise koostoime tulemusena võib APC-de arv väheneda ja nende funktsioonid muutuda [76, 77]. APC-de arvu langus tuleneb nii residentide APC-de vähenemisest kui ka rändavatest APC-dest. Alustuseks tuleb märkida, et HPV nakkustsükkel on iseenesest peremeesorganismi immuunsüsteemi kõrvalehoidmise mehhanism, kuna viiruse replikatsioon ja uudsete viirusosakeste vabanemine ei põhjusta rakkude lüüsi, kuna keratinotsüütide surm on programmeeritud. Seega esineb APC-de migratsiooni aktiveerivate põletikueelsete tsütokiinide vähenemine või täielik puudumine [78]. Tegelikult on leitud muutusi mõnede tsütokiinide ekspressioonis, mis stimuleerivad APC-de migratsiooni kasvajasse. Näiteks CC-rakkudes põhjustab APC-de vähenenud migreerumine emakakaela epiteeli antigeeni omastamiseks kemokiini CC motiivi ligandi (CCL) 2, CCL20 ja kemokiini (CXC motiiv) ligandi (CXCL) 14 alareguleerimise tõttu [79– 81]. Lisaks leidsid CC in vitro ja in vivo uuringud tõendeid LC-de CD11b ja CD207 markerite allareguleerimise kohta, mis mõjutas antigeeni püüdmist ja vähendas dendriitrakkude (DC) diferentseerumist ja küpsemist [79–81]. On tõendeid selle kohta, et HPV sihtmärk CCL20 on Langerhansi rakkude (LC) rakke meelitav kemokiin, mis häirib NF-κB rada [79]. See rada reguleerib mitmete geenide ekspressiooni, mis osalevad põletikueelsetes ja põletikuvastastes protsessides, nagu kemokiinid, tsütokiinid ja adhesioonimolekulid [82]. Teised HPV poolt NF-κB raja pärssimiseks kasutatavad immuunvastuse strateegiad hõlmavad viiruse onkoproteiinide koostoimet P300/CBP-ga seotud faktoriga (PCAF) ja UCHL1 ülesreguleerimist [83–85].

Lisaks on uuringud näidanud, et HPV onkoproteiinid häirivad adhesioonimolekulide kaudu keratinotsüütide ja LC vahelist interaktsiooni. Väikesed LC-d tulenevad kadheriini ja CC-s leiduvate adhesioonivalkude ekspressiooni vähenemisest [77, 86]. Hiljutine uuring, mis hõlmas in vivo mudelite kasutamist, näitas aga, et kuigi E-kadheriini vähenemine muutis LC-de morfoloogiat, ei olnud oluline tagada, et need jääksid epiteeli [87]. Lisaks reguleerib HPV E5 onkoproteiin alla rakupinna peamise histokompatibilisuse kompleksi (MHC) I klassi, segades antigeeni esitlust ja seega HPV-ga nakatunud rakkude äratundmist tsütotoksiliste T-lümfotsüütide poolt [88, 89]. Siiski on vaja täiendavaid uuringuid, et uurida muutusi, millest teatatakse antigeenide töötlemise sisemehhanismides APC-des, sealhulgas sellised tegurid nagu interaktsioon erinevate HPV tüvedega, histoloogilised tunnused, mikrokeskkonna stiimulid ja kliiniline staadium, ning teha kindlaks, millises olukorras. See võib oluliselt mõjutada kasvajavastast immuunvastust.

Geneetilised variatsioonid, nagu polümorfismid, võivad mõjutada immuunsüsteemi erinevaid aspekte, sealhulgas antigeenide püüdmist ja töötlemist. Nende geneetiliste variatsioonide funktsionaalsed tagajärjed sõltuvad variatsioonide vormist ja asukohast genoomis ning võivad ulatuda tühisest kuni oluliste muutusteni geenifunktsioonis. Bioinformaatika analüüs TLR-retseptorite valdkonnas on näidanud, et polümorfismid võivad potentsiaalselt mõjutada transkriptsioonifaktorite seondumiskohti ja häirida TLR-i signaaliradade aktiveerimist.

Nende tööriistade funktsionaalsuse järeldamisvõime on aga piiratud ja nende muutuste taga olevate molekulaarsete mehhanismide täielikuks mõistmiseks on vaja täiendavaid uuringuid [90]. Vahepeal on läbi viidud metaanalüüs, et uurida levinud TLR9 ja TLR2 geenivariatsioonide (TLR9 1486 T/C, TLR9 G2848A, TLR2–196 kuni –174 del/ins) mõju CC esinemissagedusele. Analüüs näitas, et TLR9–1486T/C (rs187084) polümorfism oli seotud suurenenud CC riskiga, samas kui TLR2–196 kuni –174 del/ins variandiga seost ei leitud [72,73]. Samamoodi näitas teine ​​uuring, et IL-12B rs3212227 ja TLR9 rs352140 variandid ei suurendanud mingil moel CC tõenäosust. Seevastu XRCC3 RS861539, TNF-rs1800629 ja IL-6 rs1800795 geneetilised variatsioonid olid korrelatsioonis [91]. Teine geeni polümorfismi analüüs näitas, et STING (interferooni geenide stimulaator) raja tsüklilise GMP-AMP (cGAMP) geeni rs311678 SNP GG genotüüp oli seotud emakakaela vähieelsete kahjustuste märkimisväärselt vähenenud riskiga. Lisaks leiti samas uuringus ka oluline antagonistlik koostoime HPV infektsiooni ja rs311678 polümorfismi vahel aditiivsel skaalal, kasutades kolme lookuse interaktsiooni mudelit, mis hõlmas HPV infektsiooni, menarhe vanusevahemikku ja rs311678 SNP cGAS-is [92]. Polümorfismid võivad mõjutada ka geene, mis vastutavad MHC-I proteasoomi subühikute eest, mõjutades potentsiaalselt antigeeni esitlust. On leitud, et polümorfism rs2071543 on seotud kõrgenenud HPV-ga seotud CC riskiga, kui see esineb proteasoomi 8. beeta-subühiku T/T ja T/G genotüüpide ning subühiku 9 genotüübi A/A ja A/G genotüübina [93 ].

Hiljuti läbi viidud metaanalüüsis on uuritud seost mittekodeerivate SNP-de ning vähieelsete kahjustuste ja CC vahel. Uuringus uuriti 48 polümorfismi ja leiti 16 SNP-d (seotud immuunvalkudega, sealhulgas interleukiinid, interferoon, TLR-id, TNF, CTLA ja metalloproteinaasid), mis olid tihedalt seotud suurenenud CC riskiga [94]. Selle põhjal võib oletada, et HPV-ga seotud CC vastase immuunvastuse süsteemiga seotud geenides täheldatakse laialdaselt polümorfisme ja need võivad kujutada endast arenevat kohanemist dünaamilise keskkonnaga. Polümorfismi uuringute tulemused võivad aga eri populatsioonide ja rahvuste lõikes erineda. Nendel uuringutel on ka mõned piirangud, sealhulgas: (a) erinevused metaanalüüsis sisalduvates uuringutes, (b) teatud polümorfisme uurivate uuringute väike arv ja (c) avaldamise kallutatuse võimalus. Sellegipoolest võib HPV-indutseeritud kantserogeneesiga seotud geneetiliste polümorfismide funktsionaalsete erinevuste eksperimentaalne valideerimine aidata välja töötada sihipäraseid immunoteraapiaid konkreetsete populatsioonide jaoks.

2.3. Immuunrakkude praimimine ja aktiveerimine (3. samm)

Pärast antigeenide püüdmist ja töötlemist toimub T-rakkude praimimine ja aktiveerimine naiivsetest T-rakkudest (etapp 3) (joonis 1). See nõuab APC-de migreerumist lümfisõlmedesse. Kuid kasvajasse infiltreeruvates DC-des täheldati CCR7 madala ekspressiooniga seotud vähenenud migratsioonivõimet, mis on vajalik T-rakkude perifeersetest kudedest väljumiseks ja lümfisõlmedesse sisenemiseks [95]. Kaasatud mehhanismide hulgas oli tõendeid selle kohta, et HPV E6 ja E7 valgud reguleerivad CCR7 alla, suurendades emakakaelavähi rakuliinides IL-6 [96,97]. Teisest küljest näitasid in vitro mudelid, et s-Poly-I:C-ga stimuleeritud CC-st pärinevad LC-d ekspresseerivad CCR7 ja suurendavad migratsiooni nende ligandile (CCL21), mis rõhutab nende ekspressiooni tähtsust LC-de migreerumisel lümfisõlmed T-rakkude praimimiseks [98,99].

Kui APC-d tungivad lümfisõlmedesse, kohtuvad nad naiivsete T-rakkudega, kus nad alustavad oma praimimist ja aktiveerimist. Selles faasis on CC in vivo uuringutes täheldatud, et LC-d on esmatähtsad CD8 pluss T-rakud, millel on mõõdukas proliferatiivne aktiivsus, madal IFN-produktsioon ja kõrge IL-10 [100] ja IL-17A [101]. Konkreetse IL-10 (põletikuvastase tsütokiini) puhul tuleb märkida, et CC-s on keratinotsüütides, makrofaagides ja LC-des samuti suurenenud IL-10 tootmine [102] ning ühes uuringus täheldati et Treg-rakud vähendavad in vitro IL-10 mõju kaudu naiivsete T-rakkude aktivatsioonivõimet, mida võib tõlgendada kui immuunvastuse tagasisidemehhanismi [102,103]. On näidatud, et miR-155 ekspressioonitaseme langus võib olla seotud HPV infektsiooniga ja loob soodsa mikrokeskkonna kantserogeneesiks, vähendades IFN ekspressiooni ja suurendades IL-10 ekspressiooni [104,105]. Lisaks näitasid in vivo mudelid, milles kasutati E7 HPV-16 valku ekspresseerivaid K14E7 hiiri, CD8 pluss T-rakkude praimimise vähenemist LC-de poolt [106], DC-de poolt praimitud Th1-rakkude arvu vähenemist, mis on ülekaalus. T-rakkude praimimine Foxp3 pluss fenotüübiga ning CD73 ja folaadi retseptori 4 kõrge ekspressioon CD4 pluss naiivsetest T-rakkudest [107]. Siiski, ootamatult, teises uuringus, milles kasutati E7 HPV-16 valku ekspresseerivat in vivo hiirte mudelit, hoolimata sellest, et LC-de arv ja aktivatsioonimarkerid vähenesid; pealegi ei sõltunud CD8 pluss tsütotoksiliste T-rakkude praimimise vähenemine LC-dest [108].

Viimane tähelepanek võib olla seotud tõsiasjaga, et APC-sid on mitu alatüüpi ja need omakorda näitavad erinevaid küpsemisetappe. Selle toetuseks andsid in vitro uuringud tõendeid selle kohta, et Langerin-DCs alatüübi esmase CD8 pluss T-rakkudel on kõrgem proliferatiivne aktiivsus, kõrge IFN-produktsioon ja madal IL-10 [109]. Siiski on vaja täiendavaid uuringuid, milles APC alatüübid on otseselt seotud iga T-raku alatüübi praimimisega ja aktiveerimisega, sõltuvalt CC alatüübist. Näiteks kui võrreldi T-rakkude alatüüpe emakakaela adenokartsinoomi (ADC) kasvajast tühjendavates lümfisõlmedes, oli suurem T-rakkude esinemine, kusjuures ülekaalus olid Treg-rakud, CD8 pluss T-rakud, mille esinemissagedus oli suurem. "heitgaasi" profiil, kõrgem CD8 pluss keskmälu T-rakkude (TMC CD27 pluss CD45RA−) ja CD8 pluss efektormälu T-rakkude (TEM CD27−CD45RA−) tase kui emakakaela lamerakulise kartsinoomi (SCC) puhul. [110]. Seega on CC histoloogiliste alatüüpide vahel erinevusi (praimimise ja T-rakkude aktiveerimise seisukohast), mida tuleks uurida.

2.4. Immuunrakkude migratsioon kasvajasse (4. samm)

Pärast seda peavad APC-de poolt praimitud ja aktiveeritud T-rakud migreeruma kasvajasse (etapp 4). Nagu eelmistes etappides täheldati, on leitud mitmeid kõrvalekaldeid. Seega on teatud kemokiinide olemasolu osutunud eriti oluliseks. Näiteks on CC-rakud suurendanud IL-6 tootmist, mis stimuleerib strooma fibroblaste tootma CCL20 tsütokiini CCAAT/enhancer-binding protein (C/EBP) signaaliraja kaudu, mis omakorda on seotud kasvaja suurenemisega. CD4/IL17/CCR6 pluss Th17 kasvajaeelsete rakkude värbamine [41,101]. Lisaks näitasid in vivo ja in vitro mudelid, et HPV E7 onkoproteiin vähendab CXCL14 ekspressiooni CXCL14 promootori hüpermetüleerimise teel. Sel viisil kiirendab selle kemokiini sunnitud ekspressioon CC-s NK-rakkude, CD4 pluss T-rakkude ja CD8 pluss T-rakkude migratsiooni kohalikku keskkonda [111,112]. Samuti on näidatud, et XCR1 madal ekspressioon DC-des on oluline, kuna see vähendab CD8 pluss T-rakkude otsest migratsiooni kemokiini ligandi CXCL1 interaktsiooni kaudu, samuti selle enda ja NK-rakkude aktivatsiooni [113, 114]. Lisaks põhjustas in vitro kemokiiniretseptori ligandide CXCL9, CXCL10 ja CXCL11 lõhustamine maatriksi metallopeptidaasi valgu 9 (MMP-9) poolt T-rakkude migratsiooni vähenemiseni; kooskõlas eelnevate leidudega näitas MMP9 inhibeerimine CXCL10, IL-12p70 ja IL18 suurenenud ekspressiooni [115].

Mõned uuringud on näidanud, et muutused võivad erineda vastavalt CC histoloogilisele alatüübile. Seega on T-rakkude migratsioon ADC-s madalam kui SCC-s; seda ainulaadset tunnust on seostatud CXCL9, CXCL10 ja CXCL11 madala ekspressiooniga ADC-s võrreldes SCC-ga ning arvatakse, et see võib olla tingitud tavapäraste 1. tüüpi DC-de (cDC1) suuremast esinemisest SCC-s, mitte ADC, mis on seotud tsütokiinide suurema tootmisega, mis stimuleerivad tsütotoksiliste CD8 pluss T-rakkude migratsiooni kasvajasse [110]. Lisaks leiti CCL4 ja -Catenin madal ekspressioon, samuti positiivne korrelatsioon selle taseme ja kasvajasse infiltreeruva cDC1 vahel [110]. Seega võib T-raku tsütokiinide kemoatraktsiooni profiili varieeruvus osaliselt seletada CC-s immuunrakkude migratsioonidefektide heterogeensust.

2.5. Immuunrakkude infiltratsioon kasvajasse (5. samm)

Pärast praimimist ja aktiveerimist infiltreeruvad T-rakud kasvajakoesse (5. samm). Selles etapis on CD4 pluss Th17 T-rakkudel ja Foxp3 pluss T-rakkudel suurem infiltratsioonimäär kui normaalses koes. Arvatakse, et need kaks raku alatüüpi aitavad kaasa kasvaja progresseerumisele IL-6, IL-10 ja transformeeriva kasvufaktori (TGF-) suurenemise kaudu [101,116]. Lisaks on ühes immunohistokeemilises uuringus uuritud seost STING taseme, CD103 pluss T-rakkude infiltratsiooni ja emakakaelavähi prognoosi vahel. Selles uuringus leiti, et kõrge STING taseme ja kõrge CD103 pluss T-rakkude infiltratsiooni kombinatsioon on vahend emakakaelavähi paranenud prognoosi saavutamiseks. Siiski tuleb märkida, et nende seoste aluseks olevate mehhanismide täielikuks mõistmiseks ja STINGi ja CD103 pluss T-rakkude infiltratsiooni täpse potentsiaali määramiseks emakakaelavähi terapeutiliste sihtmärkidena on vaja täiendavaid uuringuid [117]. Lisaks toetavad tõendid seisukohta, et muutused rakuvälises maatriksis, mis on põhjustatud kasvajarakkude arengust ja progresseerumisest, mängivad olulist rolli immuunrakkude infiltratsiooni reguleerimisel. Näiteks stimuleerivad kasvajarakud maatriksi komponentide sünteesi fibroblastide poolt, luues tihedamaid struktuure, mis takistavad immuunrakkude, näiteks CD8 ja T-rakkude infiltratsiooni [118]. Üks tõendeid mehhanismide kohta, mis hõlbustavad kasvaja kasvu ja metastaaside suurenemist T-rakkude infiltratsiooni vähenemisega, on rakuvälise maatriksi ja stiimuli ümberkujundamine kasvufaktorite ja tsütokiinide kaudu [115, 119].

Sellest tulenevalt on emakakaela krooniliste põletikuliste ja kasvajaliste seisundite korral suurenenud ekstratsellulaarse maatriksi valkude, nagu fibronektiin 1 (FN1), MMP1 ja MMP9, tootmine [51, 119–122]. Lisaks sellele tuvastasid autorid positiivse korrelatsiooni nende ekspressioonitasemete ja krooniliste põletikuliste protsesside, kliinilise progresseerumise, invasiooni ja kasvaja metastaaside suurenemise vahel [119, 120, 122]. Sel põhjusel on CC diagnoosimiseks soovitatav kasutada MMP9 kombineeritult teiste kasvajamarkeritega, nagu CA-125 [121]. Nende rakkude migratsiooni analüüsimiseks viidi läbi in vitro uuringud SiHa, HeLa ja C-33A rakkudega ning leiti, et mikrobiota laktobatsillide poolt sageli toodetud fenüülpiimhape (PLA) suurendab rakkude migratsiooni ja MMP9 ekspressiooni. [123 124]. Tehti ettepanek, et NF-kB signaaliraja aktiveerimise kaudu peaks suurenema faktori IKB ja p65 tuuma translokatsioon PLA stiimuli toimel [124]. MMP9 ekspressiooni reguleerimiseks soovitatud mehhanismide hulgas oli emakakaelavähi kasvajarakkude IL-6 tootmise suurenemine [95]

Emakakaelavähi ebanormaalse neovaskularisatsiooni protsess näitas, et see ei ole seotud ainult kasvajarakkude verevarustusega; see aitab kaasa ka kasvaja immunosupressiivse keskkonna loomisele. Selle põhjuseks on asjaolu, et angiogenees toimub anomaalsel viisil ja viib immunosupressiivsete rakkude diferentseerumiseni ning tsütotoksiliste immuunrakkude infiltratsioonivõime ja funktsiooni vähenemiseni [125]. Kui emakakaela lamerakulise kartsinoomi korral kasutati immunohistokeemia meetodeid, leiti, et hüpoksiaga indutseeritav faktor -1 (HIF-1) (a) on ülesreguleeritud, (b) põhjustas halvema prognoosi [126], ja (c) tuvastati selle protsessiga seotud võimaliku valguna. Arvatakse, et kasvaja mikrokeskkonna poolt tekitatud hüpoksia stimuleerib HIF-1 ja vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) ekspressiooni, põhjustades samal ajal ebanormaalset angiogeneesi ja muutes mõnede rakkudevahelise adhesioonimolekulide (ICAM) ekspressiooni ja vaskulaarsete rakkude adhesiooni. molekulid (VCAM-id) [127].

Erinevate HPV tüüpidega nakatunud emakakaelavähi rakuliinide võrdlemisel täheldati, et olenevalt päritolust on immuunrakkude infiltratsioonis erinevusi. Näiteks in vivo ja kasutades karvutuid hiiri ja RAG1-/- mudeleid, näitasid SiHa (HPV16 pluss) ja Hela (HPV18 pluss) rakud suuremat põletikuliste rakkude infiltratsiooni kui C33A rakud (HPV-) [128]. Lisaks täheldati kõigis rakkudes makrofaagide migratsiooni inhibeeriva faktori (MIF) ja CCL5 kõrget taset; aga ainult SiHa ja HeLa rakud reguleerivad ICAM-i ekspressiooni alla ning plasminogeeni aktivaatori inhibiitorit -1 (PAI-1) reguleerisid üles C33A rakud ning SiHa ja HeLa rakud [128]. Seega on soovitatav arvesse võtta ka erinevaid HPV tüüpe, mis krooniliselt nakatavad emakakaela, eesmärgiga selgitada emakakaelavähi kasvajate immuunrakkude infiltratsioonis täheldatud erinevusi.

2.6. Kasvajarakkude äratundmine immuunrakkude poolt (6. samm)

Seejärel imbuvad T-rakud kasvajakoesse ja see peaks võimaldama neil vähirakke ära tunda. Siiski on tõendeid emakakaelavähi kasvajarakkude kohta, millel on mitmete MHC geenide alareguleerimine, mille tulemuseks on kasvajarakkude vähenenud äratundmine tsütotoksiliste T-rakkude ja NK-rakkude poolt [129,130]. Emakakaelavähi puhul leitud allareguleeritud MHC-I geenide hulgas on inimese leukotsüütide antigeen (HLA) A, HLAB, HLA-C, HLA-E ja HLA g [131]. On esitatud tõendeid pea- ja kaelavähi esinemise kohta, et tuvastada seotud allareguleerimise mehhanismid, samuti HPV kroonilisest infektsioonist põhjustatud CXCL14 ekspressiooni allareguleerimine ja seega ka MHC-I geenide vähenemine [112]. Arvatakse, et see võib juhtuda sarnaselt emakakaelavähi puhul [112]. Seetõttu viidi läbi in vivo ja in vitro testid, et saada tõendeid selle kohta, et circEYA1 tsirkulaarne RNA on emakakaela adenokartsinoomi korral alareguleeritud ja suudab hõivata miR-582-3p ülesreguleerivat CXCL14 [132]. Lisaks leiti immortaliseeritud keratinotsüüte kasutavates metüloomiuuringutes, et HLA-E geeni distaalne promootorelement (CGI) näitab E7 HPV onkoproteiini poolt hüpermetüleerimist ja on seotud selle allareguleerimisega [131]. Siiski on vaja läbi viia rohkem epigeneetilisi uuringuid, et mõista kasvajarakkude immunoloogilise äratundmise spetsiifilisi mehhanisme T-rakkude poolt.

MHC-II kompleksgeenid on olnud ka nende ekspressiooni muutuste sihtmärgiks. Seega näitasid K14.E7 hiiri kasutanud in vivo mudelid MHC-II alareguleerimist infiltreeruvates epidermise LC-des ja geenide, nagu indoelamina-2-3-dioksügenaas (IDO) 1, ülesreguleerimist, mis on seotud immuunvastuse vähenemisega. Arginaas 1, IL-12/23p40 ja IL-6 [106]. Lisaks leiti emakakaelavähi puhul, et Foxp3 pluss Treg rakud, membraaniga seotud E3 ubikvitiini ligaasi RING-CH (MARCH) 1 ja E3 ubikvitiini ligaasi in vitro ülesreguleerimine. Need valgud lagundavad alalisvoolu CD86 ja MHC-II, mida vahendab Foxp3 pluss Treg rakkude poolt toodetud IL-10 [103]. Ekstratsellulaarses maatriksis esinevad valgud näivad samuti mängivat olulist rolli kasvajarakkude äratundmismehhanismides. Selle valguses leiti tõendeid, et galektiini valk (Gal) 3 takistab TCR-i ja CD8 retseptorite vahelist koostoimet, põhjustades inaktivatsiooni ja kutsudes esile immunosupressiivse toime [133]. Seega võib kasvajarakkude äratundmist immuunrakkude poolt muuta globaalselt ja mitte ainult MHC-I kompleksraja kaudu.

2.7. Kasvajarakkude hävitamine (7. samm)

Lõpuks, pärast seda, kui T-rakud on kasvajarakud ära tundnud, tuleks käivitada mehhanismid, mis viivad kasvajarakkude hävitamiseni (7. samm). Selles etapis ilmnevad defektide tunnused hõlmavad kaasinhibeerivate molekulide, näiteks indutseeritava T-raku kaasstimulaatori ligandi (ICOSLG), CD276, V-set domeeni sisaldava T-rakkude aktivatsiooni inhibiitori (VTCN) ülesreguleerimist ja programmeeritud rakusurma valgu ligand (PD-L), mis on osutunud üheks peamiseks kasvajavastase immuunvastuse inhibeerivaks mehhanismiks [134,135]. HPV-ga seotud emakakaelavähi korral on täheldatud kõrget PD-L1 ja interferooniga indutseeritava 16 retseptori (IFI16) ekspressiooni ning seda ekspressiooni on seostatud kasvaja progresseerumisega. Lisaks on näidatud, et IFI16 võib stimuleerida PD-L1 ekspressiooni STING-TBK1-NF-kB raja kaudu [136].

Hiljuti läbiviidud uuringud näitavad, et emakakaelavähiga patsientide T-rakkudel on kõrgem PD-1 ekspressioon, mis põhjustab suuremat TGF- ja IL-10 tootmist, IFN-i taseme langust ja kahjustust. T-rakkude proliferatsioon, luues seeläbi immunoloogilise tolerantsuse ja hõlbustades kasvaja kasvu [135, 137]. Selle kinnituseks näitasid in vitro testid, et PD-L1 ekspressiooni pärssimine CaSki rakkudes oli seotud CD8 pluss T-rakkude suurenenud proliferatsiooni ja tsütotoksilise aktiivsusega [138, 139]. Lisaks kõrgenenud PD-1 ekspressioonitasemetele on lamerakk-kartsinoomi CD8 pluss infiltreeruvatel T-rakkudel kõrgem ammendumisprofiil ning T-raku immunoglobuliini ja mutsiini domeeni (TIM) 3 sisaldava mutsiini domeeni ülesreguleerimine. ja lümfotsüütide aktiveerimise geen (LAG) 3 [110]. In vitro testides on leitud, et kõrge riskiga HPV E2 valk reguleerib alla STING-i, kasvajate kaasasündinud immuunvastuse süsteemi andurit, mis aitab kaasa I tüüpi IFN-ide tootmisele [139].

STING-funktsiooni täpseid muutusi HPV-ga seotud CC-s ei ole veel täielikult välja selgitatud. Kuid in vitro uuring on näidanud, et HPV16 E7 valk võib interakteeruda NLRX1-ga ja suurendada STING-anduri käivet, mis viib interferooni vastuse vähenemiseni ning pea ja kaela lamerakk-kartsinoomi (HNSCC) tekkeni ja progresseerumiseni. HNSCC-s leitud HPV16 E7 valgu, NLRX1 ja STING vaheline interaktsioon võib viidata sellele, et CC-s on peremeesorganismi immuunvastuse süsteemi jaoks sarnane regulatiivne mehhanism [140]. Lisaks teatati, et HPV E7 valk võib epigeneetiliste mehhanismide kaudu represseerida STINGi ekspressiooni [141]. Selle tulemusena on välja pakutud, et STING-i signaalirada võib toimida CIC-i üliolulise kontrollerina, mitte ainult mängides rolli kasvajarakkude hävitamisel, vaid ka aktiveerides DC-sid, suurendades antigeeni esitlust, aktiveerides ja diferentseerides T-i kasvu. -rakud, stimuleerides tsütotoksiliste T-lümfotsüütide (CTL) infiltratsiooni ja inhibeerides immuunsupressiivsete regulatoorsete T-rakkude infiltratsiooni [20].

Seoses CD8 pluss T-rakkude tsütotoksilisusega leiti E-kadheriini ekspressiooni vähenemine ja see oli seotud emakakaelavähi halvema prognoosiga [142,143]. E-kadheriin on osutunud oluliseks polarisatsiooniks ja tsütotoksiliste graanulite vabanemiseks, mida CD8 pluss tsütotoksilised T-rakud kasutavad kasvajarakkude hävitamiseks, mida stimuleerib interaktsioon kasvajasse infiltreeruvate T-rakkude integriini E (CD103) ja Kasvajarakkude e-kadheriin [144–148].

Samuti on uuritud mõnede metaboliitide mõju rakulisele immuunvastusele. Seega on leitud positiivne korrelatsioon vähirakkude poolt toodetud trüptofaani metaboliitide kontsentratsioonide ning kasvaja progresseerumise ja lümfisõlmede metastaaside vahel emakakaela lamerakulise kartsinoomi korral [149]. Uuritud metaboliitide hulgas on kinureniini, samas kui kinuneriini/trüptofaani suhe on emakakaelavähi korral suurenenud [150]. In vitro uuring, milles kasutati erinevaid emakakaelavähi liini, näitas trüptofaani lagundava ensüümi IDO1 ülesreguleerimist; selle alareguleerimine in vitro aga ei näidanud erinevusi kasvajarakkude kasvus [151]. Sellegipoolest näitasid uuringud BALB/c karvutute ja K14.E7 (ekspresseerivad E7 HPV geeni) hiirte mudeleid in vivo, et IDO1 allareguleerimine oli märkimisväärselt seotud infiltreeruvate NK-rakkude arvu suurenemise ja kasvaja kasvu vähenemisega [151,152]. K14.E7 hiirte mudelitega seotud mehhanismid on tuvastatud, märkides, et IDO1 ülesreguleerimine on seotud IFN lokaalse sekretsiooni ja CD8 pluss T-rakkude supressiooniga [152].

Selles etapis näib eriti oluline olevat ka immuunvastuse reguleerimine CD4 pluss T-rakkude poolt. Tõendid näitavad, et inimese immuunpuudulikkuse viirusnakkuse (HIV) põhjustatud immuunsupressiooniga patsientidel on emakakaelavähi esinemissagedus suurem [153,154]. Täheldati, et tsirkuleerivate CD4 pluss NKG2D pluss T-rakkude arvu suurenemine ja CD28 kostimuleerivate retseptorite vähene ekspressioon emakakaelavähiga patsientidel on seotud tsütotoksiliste markerite sageduse ja põletikueelsete tsütokiinide tootmise vähenemisega [155]. Lisaks on tõendeid selle kohta, et galektiin-1 valk (Gal-1) indutseerib CD4 pluss Th17 ja Th1 rakkude kliirensit ning indutseerib Tregsi rakkude proliferatsiooni [133].

Erinevate immuunrakkude alatüüpide koostoime võib samuti mõjutada kasvajarakkude hävimist. Sellest tulenevalt näitasid in vitro uuringumudelid, et s-Poly-I:C-ga stimuleeritud emakakaelavähi LC-del on raku küpsemise markerite (CD40, CD80, CD83, CD86, CCR7, MHC1 ja MHCII) suurenenud ekspressioon. paranenud migratsioon ja põletikueelsete tsütokiinide suurenenud tootmine, mis on seotud [CD8 pluss rakkude rakuvahendatud tsütotoksilise vastuse (IL-1beeta, IL-6, IL-12p70, IP-10, TNF-alfa, IFNalfa, MCP-1, MIP-1alfa, MIP-1beeta ja RANTES) [99]. Hiirtega tehtud in vivo katsed on aga leidnud, et LC-de ammendumine suurendab T-rakkude tsütotoksilist aktiivsust [109]. Viimastel aastatel on täheldatud, et CD4 pluss T-rakke saab eristada ebaselgete või vastuoluliste funktsioonidega alatüübiks, näiteks Th17 rakkudeks [156, 157]. Uuringud, mis analüüsisid emakakaelavähki tervikuna, näitasid, et Th17 rakkude olemasolu on seotud hea prognoosiga [158]. Kuid analüüsid, mis hõlmasid ainult ADC-d, näitasid, et Th17 rakkude ülekaal indutseerib kasvaja progresseerumist [159]. Viimasel ajal on emakakaelavähi puhul leitud suurem arv PU.1 pluss T-rakke võrreldes normaalse emakakaela koega, kuid nende funktsioon on endiselt teadmata [160]. Siiani, kui CH3 hiirtel on kasutatud in vivo mudeleid, on nendel rakkudel näidatud tõhus suuõõne lamerakk-kartsinoomi kasvu inhibeeriv funktsioon ja nad kutsuvad esile apoptoosi, stimuleerides kasvajarakkudes IL-9 tootmist [ 161]. Siiski on vaja veel selgitada nende funktsioone emakakaelavähi korral.

Muude kasvajarakkude hävitamisega seotud mehhanismide hulgas on ka reaktiivsete hapnikuliikide metabolism. Seega on SCC-s tõendeid kahe oksüdaasi 1 (DUOX1), kahe oksüdaasi 2 (DUOX2) ja NADPH oksüdaasi 2 (NOX2) geenide ülesreguleerimise kohta. On leitud seos haigusvaba elulemuse suurenemisega, tõenäoliselt mehhanismide kaudu, mis hõlmavad gamma-interferooni (IFN-), interferooni alfa (IFN-) tootmist ja NK-rakkude signaaliradade aktiveerimist [162]. Tabelis 1 on näidatud iga CIC etapp ja nende muutused emakakaelavähi düsreguleeritud sihtmärkide korral.

3. CIC-sihitud immunoteraapiad emakakaelavähi korral

3.1. DNA vaktsiinid

Antigeenide vabanemises (1. faas) leitud muutuste põhjal on uuritud alternatiive erinevate molekulide sisestamiseks, mis võivad aktiveerida immuunvastust. Nende hulgas on terapeutilisi epitoobipõhiseid vaktsiine; seda tüüpi vaktsiinide väljatöötamisel on aga väljakutseks väikeste peptiidide võimetus tekitada tugevat immuunvastust [163]. Seetõttu on mõnedes uuringutes kasutatud adjuvantidega seotud HPV E6 ja E7 epitoope, kuid tulemused on alles esialgses etapis [164]. Geneetiline immuniseerimine on dokumenteeritud kui tõhus strateegia humoraalse ja rakulise immuunsuse esilekutsumiseks paljudes loommudelites [165, 166]. Mõned uuringud näitavad siiski madalat immunogeensust, mida võib seletada geneetilise materjali sisestamisega mittespetsiifilistesse rakkudesse ja selle võimetusega in vivo paljuneda või levida naaberrakkude kaudu [167,168]. Seega on palju teadusuuringuid, mille eesmärk on tugevdada DNA terapeutilisi vaktsiine, nagu DNA rakkudesse kohaletoimetamise süsteemide optimeerimine füüsikaliste vahendite (elektroporatsioon, bioballistika, tätoveering jne) ja keemiliste meetodite (liposoomid, nanoosakesed, katioonsed ained) abil. peptiidid jne) [169–175]. On tehtud katseid parandada geenijärjestust ennast: koodoni kohanemist ekspressiooniks imetajatel [176]; sulandumine teiste valkudega, mis soodustavad vaktsiini antigeeni [177–179]; ja kaasstimuleerivate molekulide, nagu tsütokiinid ja kemokiinid, kaasamine [180–182]. Kuid nende vaktsiinide tulemused on endiselt ebapiisavad, et neid saaks ravina kasutada, ja need jäävad eelkliiniliste uuringute faasi [171].

3.2. DC-del põhinevad vaktsiinid

Antigeeni esitlemise tuvastatud muutuste (2. ja 3. etapi) tulemusena on DC-d kasutavad terapeutilised vaktsiinid viimastel aastatel muutunud paljutõotavaks ravivõimaluseks [183]. DC-de kasutamine vähivastaste terapeutiliste vaktsiinide väljatöötamiseks põhineb nende võimel esitleda antigeene ja indutseerida tõhusat immuunvastust praimimise ning T-rakkude proliferatsiooni ja aktivatsiooni stimuleerimise kaudu [184]. Praegu hõlmavad DC-del põhinevate vähivastaste terapeutiliste vaktsiinidega katsed nende kokkupuudet HPV antigeenide, muud tüüpi antigeensete valkude, peptiidide või ex vivo kasvaja lüsaadiga, DC-de nakatamist või transfektsiooni HPV antigeene kodeeriva DNA või RNA-ga ning järgnevat DC-de kohaletoimetamist. patsientidele [183 185–187]. Mõned uuringud on osutunud tõhusaks emakakaelavähi ravis prekliinilistes staadiumides.

Näiteks sulandvalguga pulseeritud DC-d, mis on moodustatud Mycobacterium tuberculosis termilise šoki valgu (MTBHsp70) funktsionaalsest peptiidist, mis on liidetud formüülpeptiidi retseptori 1 (FPR1) ekstratsellulaarse domeeniga, näitasid DC-de kasvavat küpsemist, samuti võime suurendada IL-12p70, IL-1, TNF-i tootmist ja tugevdada tsütotoksiliste T-rakkude (CTL) tsütotoksilist toimet hiirtel [187]. Tegelikult kasutati hiljutises uuringus in vitro ja in vivo mudelites DC-st saadud eksosoome, mis olid laetud peptiidiga E7 ja polü (I:C), mis kutsusid esile tsütotoksiliste CD8 pluss T-rakkude tekke ja proliferatsiooni koos IL-2 ja IFN-sekretsiooni suurenemine ning IL-10 vabanemise vähenemine [186]. Veelgi enam, in vitro uuringud, milles kasutati bioloogilist kombinatsiooni RIX-2 (koostis: IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, TNF, GM-CSF ja IFN) LC-rakkudes on näidanud küpsemismarkerite ülesreguleerimist, suurenenud IL-12p70, CXCL10 ja CCL2 tootmist, suurenenud CCR7 ekspressiooni ja rakkude migratsiooni, samuti suurenenud proliferatsiooni ja aktivatsiooni. tsütotoksilistest CD8 pluss T-rakkudest [188]. Siiski on vaja selgitada mitmeid tõsiseid probleeme, et suurendada nende vaktsiinide tõhusust ja parandada efektor-T-rakkude infiltratsiooni ja retentsiooni, sealhulgas membraaniretseptorite ja DC-de aktivaatorite tuvastamist ning kindlaks teha, millised DC-de konkreetsed alatüübid võivad osaleda selles protsessis T-rakkude tõhusaks stimuleerimiseks ja aktiveerimiseks [189].

3.3. T-rakkudel põhinevad vaktsiinid

CIC-i etappides 4–7 täheldatud muutused on toonud kaasa terapeutilised strateegiad, mis on keskendunud T-rakkude funktsioonide parandamisele. Seega on tõendeid selle kohta, et E6 ja E7 HPV epitoobi spetsiifilisi CD4 pluss ja CD8 plus T-rakke saab toota in vitro, kasutades emakakaelavähiga patsientide lümfisõlmedest ekstraheeritud lümfotsüüte [190]. Peale selle II faasi kliinilised uuringud metastaatilise emakakaelavähiga patsientidel, kasutades ex vivo töödeldud T-rakkude infusiooni ja valitud E6 ja E7 suhtes reaktiivseks; mõnel juhul täheldati vähi täielikku või osalist taandumist [191]. Praegu on aga registreeritud ligikaudu 30-protsendiline efektiivsuse määr koos raviresistentsuse tekkega [191–193]. Lisaks sellele võib varieeruvat vastust sellele raviviisile seletada nii individuaalse geneetilise varieeruvuse kui ka vähirakkude heterogeensusega. Selle kinnituseks täheldati mutatsioone gamma-1-interferooni ja HLAA retseptorites [194]. Lisaks on tõendeid selle kohta, et T-rakkude reaktiivsus HPV16--ga nakatunud emakakaelavähi kasvajate suhtes erineb HPV{20}}nakatunud kasvajate reaktiivsusest [195]. Seega, enne kui seda saab kasutada selle ravi tõhususe parandamiseks, nõuab seda tüüpi ravi kavandamine iga indiviidi geneetika ja kasvaja omaduste põhjalikumat uurimist enne ex vivo ravi manustamist patsiendile. T-rakud.

3.4. Mittekodeerivad RNA-põhised ravimeetodid

Immunoteraapia resistentsuse uuringud on leidnud, et mittekodeerivad RNA-d võivad neid protsesse moduleerida [196]. Emakakaelavähiga uuritud mikroRNA-de hulgast leiti, et PD-L1 ekspressiooni saab alandada miR140/142/340/383-ga stimuleerimise ja miR-18a pärssimisega [197]. Sellel strateegial on suur väärtus, kuna PD-1/PD-L1-vastaste antikehade kasutamine emakakaelavähi I ja II faasi kliinilistes uuringutes näitas madalat efektiivsust ja resistentsust ravi suhtes [198,199]. Teine uuring näitas, et miR-34a ja sPD-1 manustamine hiirtele subkutaansete katioonsete lipiidide mikromullide abil suurendas IFN-i tootmist, mis on seotud kasvajavastase immuunvastusega [200]. Hiljuti on teised emakakaelavähi prekliinilised uuringud soovitanud indutseerida E-kadheriini ekspressiooni, stimuleerides miR-185-5p [201] ekspressiooni, kasutades miR-126 TNF- ja FasL-i vahendatud tsütotoksilisuse esilekutsumiseks. 202] ja kasutades lncRNA HOX-i (HOTAIR – pikk mittekodeeriv RNA HOX transkripti antisenss), mis toimib konkureerivalt miR-148a vastu ja on näidanud võimet osaleda HLA-G ekspressiooni reguleerimises [203]. Kuid tõendid viitavad sellele, et neid strateegiaid on siiski vaja täiustada.

3.5. CRISPR/Cas9 geenide redigeerimine

Uus tööriist HPV onkoproteiinide E6 ja E7 ekspressiooni väljalülitamiseks on geenide redigeerimise tööriist CRISPR/Cas9. Inturi ja Jemth [204] näitasid, et nende onkoproteiinide väljatõrjumine CRISPR/Cas9 poolt võimaldas taastada nii p53/p21 kui ka pRb/p21 signaaliradu, mis kutsus esile nendes rakkudes vananemise. Mis puudutab CRISPR/Cas süsteemi võimet pärssida emakakaela kasvajarakkude kasvu karvututel hiirtel, siis täheldati, et kasvaja maht oli oluliselt väiksem hiirtel, kes läbisid E6/E7 mRNA-de lõhustamise CRISPR/Cas süsteemiga kui hiirtel. kontrollrühm [205,206]. Teine uuring näitas, et HPV onkogeenide katkestamine CRISPR/Cas9 poolt HPV-positiivsete orofarüngeaalsete lamerakk-kartsinoomide (OPSCC) korral toob kaasa cGAS-STING raja taastamise. See tulemus annab uusi teadmisi ravist, mis on vajalik HPV infektsiooni ja emakakaelavähi sihtimiseks, kuna STINGi on peetud potentsiaalseks uueks emakakaelavähi immunoterapeutiliseks sihtmärgiks [207, 208].

Hiljutises uuringus, milles kasutati SiHa rakkudega ksenografeeritud humaniseeritud SCID hiiri, analüüsiti PD-1 raja blokeerimist CRISPR/Cas9 kaudu koos HPV onkogeenide väljalangemisega. Tulemused näitasid, et lümfotsüütide funktsioon oli taastatud CD8 pluss ja CD4 pluss T-rakkude ning dendriitrakkude arvu suurenemisega [209]. Lisaks näitas Zheni ja tema kolleegide uuring [210], et CRISPR/cas9 liposoomide kohaletoimetamine in vivo võib elimineerida HPV, mille tulemuseks on CD8 T-rakkude arvu suurenemine ja põletikueelsete tsütokiinide ekspressioon. Samuti täheldati Treg-rakkude ja müeloidsete supressorrakkude arvu vähenemist.

CRISPR/Cas süsteemi uuenduslikud manustamisviisid kujutavad endast tohutut edasiminekut, kuna see võimaldab HPV ja emakakaela kartsinoomi raviks kasutusele võtta uusi kliinilisi lähenemisviise ning selle tõhusus on osutunud märkimisväärseks nii in vivo kui ka in vitro. Kasvajasiseselt süstitud CRISPR/Cas komponentide kohaletoimetamine näitas tuumori kasvukiiruse ja kasvaja märgatavat vähenemist, samuti külgnevate struktuuride säilimist ja tagamist, et tehnoloogial on normaalsete rakkude jaoks head ohutustingimused. Kirjanduses on registreeritud ka CRISPR/Cas süsteemset manustamist ning see on avanud uusi ja potentsiaalseid terapeutilisi rakendusi, mis ei piirdu ainult manustamiskohaga [211].

4. Järeldused

Ülalmainitud uuringute tulemuste põhjal on kasvajavastase immuunvastuse uurimine selgelt seotud suure keerukusega, kuna emakakaelavähi vastase rakulise adaptiivse immuunvastuse kõikides faasides on mitmeid kõrvalekaldeid [212]. Samuti mängivad tsütotoksilised CD8 pluss T-rakud võtmerolli kasvajarakkude hävitamisel. Siiski näitavad tõendid, et neist üksi ei piisa tõhusa kasvajavastase immuunvastuse saavutamiseks. Seega on vaja uuringut uurida koos teiste CIC-ga seotud rakutüüpidega. Näiteks võivad erinevate APC alatüüpide funktsioonid mõjutada nii T-rakkude praimimist ja aktiveerimist, kui ka nende migratsiooni- ja efektorivõimet. Arvesse tuleks võtta ka Treg-rakkude immunosupressiivset funktsiooni, kuna eri tüüpi immuunrakkude ja kasvajarakkude vahel on pidev ja dünaamiline koostoime. Lisaks, kuna paljud uuringud viivad emakakaelavähi analüüsi läbi terviklikul viisil, on emakakaelavähi alatüüpide, nagu ADC ja SCC, vahel vastuolulisi tulemusi. Seega võib uuringute eraldamine nende histoloogilise alatüübi järgi aidata tõhusamalt selgitada immuunvastusega seotud mehhanisme.

Praegu ei ole nende muutuste vastu võitlemiseks kasutatud strateegiad piisavalt tõhusad ja sellest on kasu saanud vaid väike rühm patsiente [196,213]. Selle põhjuseks võib olla asjaolu, et enamik tuvastatud terapeutilisi sihtmärke on reduktsionistlike analüüside tulemus, mis on oluliselt kaasa aidanud immuunvastuse mehhanismide paremale mõistmisele. Sellegipoolest on immuunvastus väga integreeritud ja nõuab ravimeetodeid, mis jõuavad mitme sihtmärgini, takistades samal ajal kompensatsioonimehhanismide tekitamist ravile resistentsust. Samamoodi peaks tulevastel terapeutilistel lähenemisviisidel olema isikupärasem vaade. Näiteks tuleks täiendavalt uurida emakakaelavähi vastase immuunvastuse erinevusi, mis on põhjustatud sellistest muutujatest nagu histoloogilised alatüübid, HPV tüved, vanus ja kliiniline staadium.

Autori kaastööd:

Conceptualization, JPA ja ECC; kirjanduse otsing, JPA ja ECC; kirjutamine – esialgse eelnõu ettevalmistamine, JPA; kirjutamine – läbivaatamine ja toimetamine, BMC ja ECC; järelevalve, ECC ja BMC Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine:

Seda uuringut rahastas osaliselt Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior – Brasil (CAPES) – Finantskood 001.

Huvide konfliktid:

Autorid kinnitavad, et neil puuduvad konkureerivad huvid.

Viited

Sung, H.; Ferlay, J.; Siegel, RL; Laversanne, M.; Soerjomataram, I.; Jemal, A.; Bray, F. 2020. aasta ülemaailmne vähistatistika: GLOBOCANi hinnangud 36 vähi esinemissageduse ja suremuse kohta kogu maailmas 185 riigis. CA Cancer J. Clin. 2021, 71, 209–249. [CrossRef]

2. Stelzle, D.; Tanaka, LF; Lee, KK; Ibrahim Khalil, A.; Baussano, I.; Shah, ASV; McAllister, DA; Gottlieb, SL; Klug, SJ; Winkler, AS; et al. HIV-ga seotud emakakaelavähi ülemaailmse koormuse hinnangud. Lancet Glob. Tervis 2021, 9, e161–e169. [CrossRef]

3. Bhatla, N.; Aoki, D.; Sharma, DN; Sankaranarayanan, R. Emakakaela vähk: 2021. aasta värskendus. Int. J. Gynecol. Obstet. 2021, 155 (lisa S1), 28–44. [CrossRef]

4. Wiemann, B.; Starnes, CO Coley toksiinid, kasvaja nekroosifaktor ja vähiuuringud: ajalooline perspektiiv. Pharmacol. Seal. 1994, 64, 529–564. [CrossRef] [PubMed]

5. McCarthy, EF William B. Coley toksiinid ning luude ja pehmete kudede sarkoomide ravi. Iowa orthop. J. 2006, 26, 154–158.

6. Guo, ZS 2018. aasta Nobeli meditsiiniauhind läheb vähi immunoteraapiale. BMC Cancer 2018, 18, 1086. [CrossRef]

7. Vähi immunoteraapia pioneerid võidavad meditsiini Nobeli. Saadaval Internetis: https://www.science.org/content/article/cancerimmunotherapy-pioneers-win-medicine-nobel (vaadatud 16. detsembril 2022).

8. Farhood, B.; Najafi, M.; Mortezaee, K. CD8 pluss tsütotoksilised T-lümfotsüüdid vähi immunoteraapias: ülevaade. J. Cell. Physiol. 2019, 234, 8509–8521. [CrossRef] [PubMed]

9. Masky, N.; Masky, N.; Thapa, N.; Thapa, N.; Maharjan, M.; Maharjan, M.; Shrestha, G.; Shrestha, G.; Maharjan, N.; Maharjan, N.; et al. CD4 ja CD8 lümfotsüütide infiltreerumine HPV-ga nakatunud emaka emakakaela miljöös. Vähijuht. Res. 2019, 11, 7647–7655. [CrossRef] [PubMed]

10. Borst, J.; Ahrends, T.; B ˛abała, N.; Melief, CJM; Kastenmüller, W. CD4 pluss T-rakkude abi vähi immunoloogias ja immunoteraapias. Nat. Rev. Immunol. 2018, 18, 635–647. [CrossRef]

11. Najafi, M.; Farhood, B.; Mortezaee, K. Regulatiivsete T-rakkude panus vähi tekkesse: ülevaade. J. Cell. Physiol. 2018, 234, 7983–7993. [CrossRef]

12. Moynihan, KD; Irvine, DJ rollid kaasasündinud immuunsuse tagamiseks kombineeritud immunoteraapiates. Cancer Res. 2017, 77, 5215–5221. [CrossRef] [PubMed]

13. DeMaria, O.; Cornen, S.; Daëron, M.; Morel, Y.; Medžitov, R.; Vivier, E. Kaasasündinud immuunsuse rakendamine vähiravis. Loodus 2019, 574, 45–56. [CrossRef] [PubMed]

14. Kametani, Y.; Miyamoto, A.; Seki, T.; Ito, R.; Habu, S.; Tokuda, Y. Humaniseeritud hiiremudelite tähtsus vähivaktsiinide vastase humoraalse immuunvastuse hindamisel. Isik Med. Univ. 2018, 7, 13–18. [CrossRef]

15. Varn, FS; Mullins, DW; Arias-Pulido, H.; Fiering, S.; Cheng, C. Adaptiivse immuunsuse programmid rinnavähi korral. Immunology 2016, 150, 25–34. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com