Eksogeensete ketogeensete toidulisandite kasulik mõju vananemisprotsessidele ja vanusega seotud neurodegeneratiivsetele haigustele, 4. osa

On tõestatud, et vananevate rakkude elimineerimine senolüütikumidega (nagu kvertsetiini ja dasatiniibi sisaldavad assenolüütilised kokteilid) võib esile kutsuda vananemisega seotud haiguste, nagu Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi, leevendavat mõju ning parandada eakate inimeste tervist [192,203,219].

Inimese eluea pikenemisega on vananemisvastased ravimid pälvinud üha enam tähelepanu. Lisaks lihaste atroofia aeglustamisele ja krooniliste haiguste vähendamisele võivad vananemisvastased ravimid ka mälu positiivselt mõjutada.

Esiteks on vananemisvastastel ravimitel sageli antioksüdantsed funktsioonid. Vabade radikaalide kahjustused on üks vananemise põhjusi ja antioksüdandid võivad aidata vähendada vabade radikaalide põhjustatud kahjustusi. Mõned uuringud on välja toonud, et antioksüdantsed ained nagu C-vitamiin, E-vitamiin jne võivad tõhusalt ära hoida ajurakkude kahjustusi ja seega avaldada positiivset mõju mälule.

Teiseks võivad mõned vananemisvastased ravimid soodustada ka aju neuronite kasvu ning parandada õppimis- ja mäluvõimet. Näiteks on mõnede toidulisandite, tserebrovaskulaarsete ravimite, amidaaside ja muude ravimite pikaajaline tarbimine näidanud potentsiaalset mõju mälu parandamisele.

Lõpuks võib vananemisvastaste ravimite moduleeriv toime aidata parandada ka mälu. Näiteks võivad mõned steroidravimid mängida positiivset rolli mälu parandamisel, reguleerides aju neurotransmitterite tasakaalu.

Oluline on märkida, et vananemisvastased ravimid võivad aidata leevendada ainult mälukaotuse kalduvust, mitte muuta mälu kingitust. Lisaks on kõige parem valida ohutud ja usaldusväärsed vananemisvastased ravimid ning kasutada neid vastavalt ravimi juhistes toodud soovitustele, et vältida kõrvaltoimeid.

Üldiselt on vananemisvastaste ravimite ja mälu vahel positiivne seos. Vananemisvastaseid ravimeid õigesti kasutades, piisavat und ja tervislikku toitumist kasutades saame vananemisprotsessi aeglustada, säilitades samal ajal hea mälu ja kognitiivse funktsiooni. Peame parandama mälu ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola on traditsiooniline Hiina ravimmaterjal, millel on palju ainulaadseid toimeid, millest üks on mälu parandamine. Cistanche deserticola efektiivsus tuleneb selles sisalduvatest mitmetest aktiivsetest koostisosadest, sealhulgas parkhape, polüsahhariidid, flavonoidglükosiidid jne. Need koostisosad võivad mitmel viisil edendada aju tervist.

Klõpsake nuppu Tea 10 võimalust mälu parandamiseks

Teine kemoterapeutiline strateegia on ksenomorfsete ainete (nt metformiin ja rapamütsiin) manustamine, et leevendada (kaotada) vananemise tunnuseid (nt SASP-faktorite tootmise ja vabanemise vähenemine) (joonis 1) ilma vananevaid rakke kõrvaldamata, mis võib aeglustada nii vananemist kui ka arengut. vanusega seotud haigused [194]. Arvati, et mTOR mängib rolli muu hulgas eluea kontrollis [220].

Tõepoolest, rapamütsiin (siroliimus; mTOR-i inhibiitorina) (joonis 1 võib näidata vanusega seotud haiguste, näiteks neurodegeneratiivsete haiguste tekke riski, et parandada vanusega seotud mälu- ja õppimisfunktsioonide vähenemist ning pikendada eluiga [74 220].

Rapamütsiin vähendab Alzheimeri tõve hiiremudelites A ja Tau sed kuhjumist, mis vähendab neuronite kadu, nõrgestab neuropõletikku ja leevendab kognitiivset düsfunktsiooni [221]. Resveratrool soodustab ka A-peptiidide eemaldamist [95], tõenäoliselt mTOR-i inhibeerimise ja AMPK aktiveerimise kaudu [,5], ning hoiab ära kognitiivse kahjustuse [222] Alzheimeri tõve erinevates rakuliinides ja mudelites.

Seega viitavad need tulemused sellele, et resveratrool ja rapamütsiin avaldavad neuroprotektiivset, leevendavat mõju tervisele, elueale ja vanusega seotud haigustele, mis on tõenäoliselt tingitud autofagia ja proteostaasi moduleerimisest (mTOR inhibeerimise kaudu), samuti põletikust [211 212 220] (joonis 1). .

Rapamütsiin ja metformiin (diabeedivastane ravim, mis vähendab IGF-i taset, insuliiniresistentsust ja insuliini taset) vähendasid Parkinsoni tõve mudelites sünukleiini kuhjumist ja parandasid käitumishäireid [74,220,223].

Veelgi enam, metformiin inhibeerib mitokondriaalset elektronide transpordiahelat (ETC kompleks I: NADH/ubikinooni oksidoreduktaas; seeläbi oksüdatiivne fosforüülimine), järelikult suurenesid tsütoplasmaatilised AMP/ATP ja ADP/ATP suhted, mille tulemuseks oli g-otsene aktiveerimine (fosforüülimine) ja AMPK22 [2]24 vähenemine [2]. ROS-i tase [226]. AMPK aktiveerimine (nt metformiiniga) (joonis 1) suurendab mitokondriaalset biogeneesi (viaSIRT1/PGC-1) ja lipiidide beetaoksüdatsiooni (ACC-de kaudu), pärsib maksa glükoosi tootmist ja leevendab proteostaasi (läbi mTOR-i inhibeerimine), suurendab autofaagiat (mTOR-i inhibeerimise ja ULK1 aktiveerimise kaudu), kutsub esile hüpoglükeemia (vähendab plasma glükoosisisaldust, nt paranenud maksa insuliinitundlikkuse kaudu, mis viib maksa glükoosiproduktsiooni vähenemiseni), parandab toitainete tajumist (IIS/mTOR/SIRT1 kaudu). inhibeerib NF-κB, parandab DNA paranemist ja vähendab põletikueelsete tsütokiinide taset (nt SIRT1 aktiveerimise kaudu) [6, 12, 225–228], mis leevendab mõju vananemisprotsessidele ja sellega seotud neurodegeneratiivsetele haigustele.

AMPK-st sõltumatute mõjudena võib metformiin pärssida ROS-i tootmist (nt mitokondriaalse ETC inhibeerimise ja antioksüdant-transkriptsioonifaktori tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktori 2/Nrf2 aktiveerimise kaudu) (joonis 1), tugevdada autofaagiat (mTOR otsese inhibeerimise kaudu). ), suurendab SIRT1 aktiivsust (eriti kui NAD+ tase on tugevalt alandatud), aktiveerib DNA kahjustuse sarnase reaktsiooni (ja hõlbustab tõenäoliselt DNA parandamist p53 kaudu), nõrgendab NF-KB signaaliülekannet ja põletikueelsete tsütokiinide sünteesi (vabanemist), inhibeerib SASP-faktoreid Nrf2 kaudu ja vähendab insuliini ja IGF-1 tasemed, misläbi insuliini/IGF-1 signaalid (mille kaudu mTOR aktiivsus väheneb) [66,86,225,229–232].

Kõik need protsessid võivad pikendada eluiga ja esile kutsuda leevendavaid mõjusid nii vananemisele kui ka vanusega seotud haigustele, nagu Alzheimeri tõbi ja Parkinsoni tõbi [224,225,233]. Lisaks pärsib metformikanto tüvirakkude enneaegset vananemist (Nrf2 kaudu), soodustab tüvirakkude noorendamist (AMPK kaudu). ) [234], mõjutavad histooni modifikatsioone (nt SIRT1 aktiveerimise, II klassi HDAC-de ja HAT-i fosforüülimise inhibeerimise kaudu) AMPK-st sõltuvate ja sõltumatute radade kaudu [235], suurendavad mitmete miRNA-de taset, mis on seotud vananemise ja vananemise reguleerimisega. raku vananemine, tõenäoliselt AMPK [236] ja telomeeride lühenemise kaudu (nt AMKP/PGC-1 /telomeerset kordust sisaldava RNA/TERRAtee kaudu; TERRA transkribeeritakse telomeeridest ja sellel on oluline roll telomeeride terviklikkuse kaitsmisel) [225,237,238 ] (Joonis 1).

Tõepoolest, näidati, et AMPK aktiveerimine võib nii tugevdada geeniekspressiooni (nt HDAC-de fosforüülimise/inaktiveerimise kaudu kui ka HAT{0}}indutseeritud histoonide atsetüülimise aktiveerimise kaudu) ja pärssida geenide transkriptsiooni (nt raku NAD+ tasemete ja , mille tagajärjel suurenes SIRT1 deatsetüülimise aktiivsus) [235]. Lisaks võib resveratrool pikendada eluiga ja ennetada neurodegeneratiivseid haigusi [239].

Näiteks võib resveratrool tekitada põletikuvastaseid ja antioksüdatiivseid toimeid (nt alandab ROS-i, p53, NF-κB ja põletikueelsete tsütokiinide, nagu TNF- ja IL{5}} taset) [5] ning pikendab keskmist eluiga. ja maksimaalne eluiga Alzheimeri tõve mudelites [240]. Lisaks parandas resveratrool motoorsete neuronite funktsiooni ja pikendas eluiga amüotroofse lateraalskleroosi hiiremudelis [241].

Eeldati, et resveratrool võib avaldada mõju AMPK/SIRT{0}}moduleeritud radade [242] aktiveerimise kaudu (joonis 1), mille kaudu see ravim võib deatsetüülida mitmeid substraate, nagu asp53, PGC-1, FOXO-d (nt FOXO3) ja SREBP1, mis põhjustavad rakutsükli peatamise, mitokondriaalse biogeneesi, DNA parandamise, oksüdatiivse stressi vastuse, autofagia ja lipiidide metabolismi reguleerimise [6, 101, 243]. Näiteks võib SIRT1 Nrf2 [5] kaudu vähendada ROS-i ja NF-κB poolt esile kutsutud mõjusid (nt neuropõletikku) (joonis 1).

Siiski tehti ka ettepanek, et mitte ainult SIRT, vaid ka PGC1- võib suurendada Nrf2 ekspressiooni [244 245] ja AMPK suurendab Nrf2 tuuma translokatsiooni [246]. Nende tulemuste põhjal töötati välja tõhusamad sirtuiini aktiveerivad ühendid, nagu SRT2104, mis võib olla paljulubav vananemisvastane ravim (nt pikendab eluiga ja vähendab põletikulisi protsesse) [247].

Teised looduslikud tooted, nagu kurkumiin, beriberi,ne ja kvertsetiin [6], võivad samuti avaldada positiivset mõju elueale (aeglustades vananemist), vanusele ja vanusega seotud haigustele, näiteks AMPK aktiveerimise ja mTOR inhibeerimise kaudu (nt indutseerida). autofagia), SIRT1 aktiveerimine (mitokondriaalse biogeneesi soodustamiseks) ja põletikuvastased toimed [74, 248–250].

Kemoterapeutiliste ravimite manustamine viitab sellele, et terapeutilised vahendid ja ravimid muudavad vananemisprotsesse teatud signaaliradade aktiveerimise või pärssimise kaudu ning võivad samuti kõrvaldada neurodegeneratiivsete haiguste (nagu Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi ja amüotroofiline lateraalskleroos) arengu (või sümptomeid parandada) , parandab mälu ja õppimisfunktsioone ning pikendab pikaealisust.

3. Ketoosi mõju leevendamine elueale, vananemisele ja vanusega seotud neurodegeneratiivsetele haigustele

3.1. Ketoosi tekitatud neuroprotektiivsed toimed ja allavoolu signaalirajad

On näidatud, et ketoos ja HB (glükoosi alternatiivse energiakütusena) manustamine võib suurendada mitokondriaalset ATP tootmist ja ATP vabanemist, mis põhjustab puriinnukleosiidi adenosiini rakuvälise taseme tõusu (ATP metabolismi kaudu) [251–253].

Adenosiin võib aktiveerida oma retseptoreid, mis vähendab oksüdatiivset stressi (ROS-i taset) [254] ja vähendab põletikulisi protsesse [255]. Tõepoolest, ROS-i kõrgem tase võib aktiveerida (avada) mPTporoosi, eraldades seeläbi elektronide transpordisüsteemi ATP tootmisest, HB-st põhjustatud ROS-i tootmise vähenemine [94] võib parandada mitokondriaalset hingamist ja ATP tootmist [49].

Samuti soovitati, et terapeutiline ketoos võib suurendada inhibeerivat GABAergilist toimet [22,256], vähendada glutamaadi vabanemist ja glutamaadist põhjustatud neuronite erutuvust [256,25,7] ning moduleerida (tõsta) dopamiini, adrenaliini, noradrenaliini, ne ja serotoniini taset. 258 259].

Epigeneetilise geeniregulaatorina võib HB pärssida klassikalise HDAC-perekonna (I ja IIa klassi HDAC-d) aktiivsust, mille tulemuseks on histoonijääkide tõhustatud atsetüülimine, seega on DNA-le juurdepääs transkriptsioonifaktoritele, nagu FOXO3A [53,132,260].

FOXO3A suurendab erinevate antioksüdantsete geenide ekspressiooni, suurendab mitokondriaalset homöostaasi (nt reguleerides mitokondriaalset biogeneesi ja ATP sünteesi) ning vähendab oksüdatiivset stressi [260, 261]. Veelgi enam, r, oksüdatiivse stressi vähenemise võib põhjustada ka HB poolt esile kutsutud HDAC-de inhibeerimine ER stressi nõrgenemise kaudu [262].

Samuti on näidatud, et ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF) ekspressiooni võib suurendada HB poolt esile kutsutud HDAC-de pärssimine [263], millega HB kutsub esile põletikuvastase toime (nii NLRP3, NF-, κB kui ka põletikueelse tsütokiini inhibeerimise kaudu tasemed) [264 265], suurendab mitokondriaalset hingamist ja ATP taset [266], suurendab antioksüdantsete ensüümide (nagu SOD) aktiivsust ja kaitseb kudesid glutamaadi indutseeritud eksitotoksilisuse eest [267, 268].

Samuti on näidatud, et HB võib moduleerida geeniekspressiooni läbi histooni ja mittehistooni atsetüülimise suure soodustamise HAT-ide poolt [266 269]. Lisaks võib see otseselt seostuda RNA-d siduva valguga hnRNPA1 (heterogeenne tuuma ribonukleoproteiin A1), mis reguleerib näiteks RNA töötlemist ja funktsiooni, aga ka mRNA stabiliseerimist [59,270,271].

Varasemad uuringud näitasid, et HB aktiveerib HCAR2 kaudu AMPK, mis viib NAD{1}}generatsioonini, mis suurendab SIRT-de aktiivsust (nt SIRT1 ja SIRT3; HB/HCAR2/NAD+/SIRT-teed) [272] (joonis 1) ja seeläbi tekitada neuroprotektiivseid toimeid [53,83,273,274]. Nii HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB raja kui ka HB/HCAR2/AMPK/mTOR raja kaudu võib HB tekitada põletikuvastaseid toimeid, näiteks inhibeerides põletikueelset transkriptsiooni faktor NF-κB ja autofagia tugevnemine, vastavalt [55,272,275], mis viib põletikueelsete ainete (nt TNF-, IL-1) taseme languseni [50,55,57,276]. HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A rada võib esile kutsuda antioksüdantseid mõjusid, vähendades oksüdatiivset stressi, suurendades antioksüdantide geenide ekspressiooni (nt mangaani superoksiidi dismutaas/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSODpathway,27) . Ketoonkehad suurendavad mitte ainult HCAR2 [278 279], vaid ka SIRT-de (nt SIRT1 ja SIRT3) ja PGC1- [164 278 280] ekspressiooni.

Need tulemused viitavad sellele, et kesknärvisüsteemis võivad toimida nii HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- kui ka HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{5}} rajad. Tõepoolest, PGC1- neuroprotektiivset mõju (nt põletikuvastast toimet ja mitokondriaalsete funktsioonide soodustamist) saab moduleerida mitte ainult SRT1, vaid ka SIRT3 kaudu [278, 281–283]. Samuti soovitati, et HBevoked-efektid mitokondriaalsetele funktsioonidele (nt mitokondriaalne biogenees) võivad tekkida HB/HDAC/BDNF/PGC{13}} raja kaudu [284].

Lisaks võib ketoos suurendada PPAR-de ekspressiooni ja Nrf2 aktiivsust ajus tõenäoliselt HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 või HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- /Nrf2 raja kaudu [285–287].

On oletatud, et ketoos võib suurendada UCP-de ekspressiooni, vähendades seetõttu ROS-i tootmist [23 288 289] ning kaitstes mitokondrite ja mitokondrite funktsioone (nt oksüdatiivse stressi vähendamise kaudu) HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC aktiveerimise kaudu. }} /UCP1 rada [283] ja/või HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 rada [278].

Pealegi võib mitte ainult ketoos (HB, vaid ka glükoositaseme langus leevendada põletikulisi protsesse NLRP3 põletikulise aktiivsuse vähenemise kaudu. Nimelt on HB endogeenne NLRP3 põletiku inhibiitor, tõenäoliselt HB/NLRP3/IL-1R() IL-1 retseptor)/NF-κB rada, samas kui glükoositaseme tõus võib suurendada NLRP3 aktiivsust ja põletikulisi protsesse.

Lisaks tõstab kõrgenenud glükoositase üldiselt insuliinitaset, mille tulemuseks on ketoonkehade sünteesi vähenemine [290–292]. On tõestatud, et EKS-id vähendavad glükoosi taset [21, 26, 28, 36, 293], seega võivad need suurendada AMPK / SIRT-i signaaliradade aktiivsust ja pärssida mTOR-i esilekutsutud mõjusid (joonis 1).

Seega, tuginedes varasematele uuringutele, HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR ja HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (põletikuvastane toime) , HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A rada (mitokondriaalsete funktsioonide parandamine, antioksüdantide mõju), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC{14}} /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{18} } /Nrf2 ja HCAR2/AMPK/Nrf2 rajad (mitokondrite funktsioonide parandamine, antioksüdantne ja põletikuvastane toime), HB/HDAC/BDNF/PGC1- rada (mitokondrite funktsioonide parandamine; antioksüdant ja põletikuvastane toime mõjud), HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 ja/või HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 rajad (antioksüdantne ja põletikuvastane toime, parandades mitokondriaalsed funktsioonid) ja HB moduleeriv toime neurotransmissioonile (nt purinergilised, GABAergilised, dopamiinergilised, noradrenergilised ja glutamatergilised süsteemid), geeniekspressioonile (nt histoonijääkide tõhustatud atsetüülimine HB/HDAC-de kaudu, histooni ja mittehistooni atsetüülimise soodustamine HB/ kaudu HAT-id ja histoonide hüdroksübutürüülimine) ja RNA funktsioonid (nt RNA-d siduvate valkude kaudu) võivad aktiveeruda ketoosi ajal (joonis 2).

Järelikult võib EKS-i poolt esile kutsutud ketoos (vere HB taseme tõus) mõjutada kõiki ülalnimetatuid (nt mTOR-, AMPK- ja SIRT-ga esile kutsutud) allavoolu signaaliradasid ja moduleerivaid toimeid, mis võivad põhjustada leevendavaid toimeid (nt. põletikuvastane toime) vanusega seotud protsessidele (vananemise tunnused) (joonised 1 ja 2).

Veelgi enam, teoreetiliselt võib nende signaaliradade ja mõjude EKS-i tekitatud moduleerimine olla võimeline sümptomeid parandama ja/või vananemisega mitteseotud tunnuste (nagu muutused aktiivsuse toitainete tundlikkuse radades, telomeeride lühenemine, genoomne ebastabiilsus, epigeneetiline) teket edasi lükata. muutused, mitokondriaalne düsfunktsioon, muutunud rakkudevaheline kommunikatsioon, rakkude vananemine, proteostaasi kadu ja tüvirakkude kurnatus), aga ka vanusega seotud neurodegeneratiivsed haigused ja eluea pikendamine (nii kõrgenenud HB- kui ka glükoositaseme tõusust tingitud muutuste kaudu mitmete signaaliradade aktiivsuses ) (joonised 1 ja 2).

For more information:1950477648nn@gmail.com