Xiaoyaosan reguleerib kortikaalset CAMP/CREB signaalimist ja põletikulisi vahendajaid, et muuta rottide depressioonitaoline käitumine

Tulemused

 

Üldine seisund rühmade lõikes

Võrreldes tavaliste kontrollidega näisid mudelrühma rotid loid ja reageerimatud, kuiva, kollase karvaga; jäsemete ja ninaosa kahvatus; ja märgatavalt vähenenud reaktsioon piirangutele, sealhulgas reaktsiooni puudumise episoodid. Rottidel, keda raviti Xiaoyaosani või fluoksetiiniga, ilmnesid väledamad liigutused, pehmemad häälitsused ning selgelt vähenes ärrituvus, erutuvus, trots, pinge ja kerge provokatsioon.

Tabel 1. Sahharoosi eelismäära (%) võrdlus rottidel erinevatel ajahetkedel (x̄ ± s, n=6)

Grupp	Päev 0 pärast induktsiooni	21. päev pärast induktsiooni
Tavaline	67.66 ± 7.97	66.88 ± 3.45
Mudel	64.48 ± 7.34	40.05 ± 9.63**
Zuotai pulber	64.30 ± 8.29	59.01 ± 4.16△△
Fluoksetiin	67.32 ± 6.84	60.09 ± 5.23△△

Märkus: Võrreldes tavarühmaga: *P<0.05, P<0.01; compared with model group: △P<0.05, △△P<0.01. Same notation applies for Tables 1–3.

Xiaoyaosani mõju sahharoosi tarbimisele depressioonis rottidel

Stressi 21. päeval vähenes sahharoosi tarbimine mudelrühmas võrreldes normaalsete kontrollidega oluliselt (P < 0,01). Võrreldes mudelrühmaga näitasid mõlemad ravirühmad oluliselt suurenenud sahharoosi tarbimist (P < 0,01).

Kuidas TCM Herb Cistanche leevendab prostatiidi sümptomeid

 

 

 

 

Xiaoyaosani mõju käitumistulemustele

Stressi 21. päeval olid vertikaalse kasvamise, horisontaalsete ristumise ja hoolduse episoodide arv avatud välitestis mudelrühmas märkimisväärselt vähenenud võrreldes normaalsete kontrollidega (P < 0,01). Võrreldes mudelrühmaga, suurenes mõlemas ravimit saanud rühmas kasvatamine, ristamine ja hooldamine oluliselt (P < 0,01).

Xiaoyaosani mõju liikumatusele sunnitud ujumise testis

Stressi 21. päeval oli kumulatiivne liikumatuse aeg mudelrühmas märkimisväärselt kõrgem võrreldes normaalsete kontrollidega (P < 0,01). Võrreldes mudelrühmaga vähendasid nii Xiaoyaosan kui ka fluoksetiin oluliselt liikumatuse aega (P < 0,01).

Joonis 1. Xiaoyao Sani mõju depressiooniga rottide ajukoore patoloogilisele morfoloogiale (HE × 400). Märkus. Nooled näitavad tuuma nihkumist, rakkude paisumist või kokkutõmbumist.

 

Ajukoore histopatoloogia

Normaalses rühmas olid graanulid ja püramiidrakud korrapäraselt paigutatud selgete tuumadega ja peritsellulaarsed ruumid olid kompaktsed ilma turseteta. Mudelirühmas esines graanulite ja püramiidrakkude ebaregulaarne morfoloogia, paistetus, kokkutõmbumine või tuumakadu ja korrastamata tsütoarhitektuur. Rakkude morfoloogia paranes nii Xiaoyaosani kui ka fluoksetiini rühmas võrreldes mudelrühmaga.

Tabel 2. Rottide kasvatusaegade, võre ristumiskohtade ja hooldusaegade võrdlus (x̄ ± s, n=6)

Grupp	Kasvatamise ajad (korda)		Võrgu ristumiskohad (kordades)		Puhastusajad (korda)
	0. päev	21. päev	0. päev	21. päev	0. päev	21. päev
Tavaline	7.17 ± 1.33	7.66 ± 1.75	55.67 ± 7.74	57.00 ± 4.15	6.33 ± 1.34	6.82 ± 1.60
Mudel	7.83 ± 0.98	4.17 ± 0.98**	54.66 ± 8.45	16.67 ± 5.16**	7.00 ± 1.27	2.02 ± 0.90**
Zuotai pulber	7.33 ± 1.51	8.16 ± 1.33△△	56.33 ± 7.34	53.17 ± 9.22△△	7.25 ± 2.25	7.01 ± 1.54△△
Fluoksetiin	7.33 ± 1.03	8.17 ± 1.47△△	57.67 ± 7.73	57.01 ± 10.24△△	7.00 ± 1.41	6.33 ± 1.75△△

Xiaoyaosani mõju kortikaalsele cAMP ja CREB1 mRNA ekspressioonile

Võrreldes normaalse rühmaga vähenesid cAMP ja CREB1 mRNA tasemed ajukoores mudelrühmas oluliselt (P <0,01). Võrreldes mudelrühmaga näitasid mõlemad ravimiga ravitud rühmad kortikaalse cAMP ja CREB1 mRNA ekspressiooni olulist suurenemist (P < 0,01).

Tabel 3. Liikumatuse aja võrdlus rottide sunnitud ujumise testis (x̄ ± s, n=6, s)

Grupp	Päev 0 pärast induktsiooni	21. päev pärast induktsiooni
Tavaline	97.50 ± 7.06	94.84 ± 14.76
Mudel	97.51 ± 9.48	220.50 ± 21.79**
Zuotai pulber	94.00 ± 10.02	146.33 ± 19.19△△
Fluoksetiin	95.50 ± 10.37	155.00 ± 22.58△△

Xiaoyaosani mõju seerumi PGE2 ja SP tasemele

Võrreldes normaalse rühmaga olid seerumi PGE2 ja SP tasemed mudelrühmas märkimisväärselt kõrgemad (P < 0, 01). Võrreldes mudelrühmaga näitasid mõlemad ravimiga ravitud rühmad seerumi PGE2 ja SP olulist vähenemist (P < 0,01).

Tabel 4. cAMP ja CREB1 mRNA ekspressiooni võrdlus roti ajukoores (x̄ ± s, n=6)

Grupp	cAMP / GAPDH	CREB1 / GAPDH
Tavaline	0.99 ± 0.07	1.00 ± 0.08
Mudel	0.38 ± 0.06**	0.37 ± 0.09**
Zuotai pulber	0.72 ± 0.05△△	0.59 ± 0.07△△
Fluoksetiin	0.71 ± 0.09△△	0.62 ± 0.06△△

Tabel 5. Seerumi PGE₂ ja SP tasemete võrdlus rottidel (x̄ ± s, n=6)

Grupp	PGE₂ (pg/mL)	SP (ng/mL)
Tavaline	63.27 ± 2.37	1.07 ± 0.04
Mudel	83.77 ± 3.22**	1.39 ± 0.06**
Zuotai pulber	73.38 ± 3.05△△	1.14 ± 0.06△△
Fluoksetiin	75.35 ± 2.66△△	1.15 ± 0.05△△

 

Arutelu

 

WHO aruanded rõhutavad depressiooni sügavat sotsiaalset ja majanduslikku koormust Hiinas. Ühinevad tõendid näitavad cAMP raja düsregulatsiooni depressiooni korral. cAMP reguleerib klassikaliselt raku funktsiooni, seondudes PKA regulatoorsete alaühikutega; allavoolu moduleerib cAMP-PKA-CREB telg meeleoluga seotud geenide transkriptsiooni. Aktiveerimisel reguleerib CREB transkriptsiooniprogramme, mis on seotud neuroplastilisuse ja antidepressantide vastusega. Antidepressandid võivad kaasata cAMP-rada, aktiveerida CREB-i ja suurendada neuronite regeneratsiooni ja plastilisust, normaliseerides sageli CREB-i taset.

TCM ürdi Cistanche toidulisand prostatiidi sümptomite leevendamiseks

Loendi üksikasjad

Wecistanche'i tugiteenus – koostöö kohta lisateabe saamiseks
E-post:wallence.suen@wecistanche.com

 

 

CREB1, mis asub kromosoomil 2q32–q34, kodeerib peamist transkriptsioonifaktorit; CREB1 polümorfisme on seostatud ajust pärineva neurotroofse faktori (BDNF) muutunud ekspressiooniga hipokampuses ning fosforüülitud CREB1 (p-CREB1) on seostatud depressiooni patogeneesi ja ravile reageerimisega. Kuid meile teadaolevalt ei ole teatatud, kas Xiaoyaosan moduleerib cAMP rada ja põletikulisi vahendajaid SP ja PGE2.

Substants P (SP), neuropeptiid, mis toimib neurotransmitteri ja neuromodulaatorina, on sageli suurenenud ärevuse ja depressiooni korral ning osaleb immuun- ja põletikulistes reaktsioonides. Prostaglandiin E2 (PGE2), klassikaline põletikuvahendaja, on tihedalt seotud depressioonihäirega. Ühendades rakumembraanil EP retseptoritega, saab PGE2 reguleerida rakusisest cAMP taset, mis omakorda aktiveerib PKA; aktiveeritud PKA katalüüsib cAMP-le reageerivat CREB fosforüülimist, aidates kaasa põletikuvastasele ja neuroadaptiivsele toimele. Seega on PGE2 signaalimine tihedalt põimunud nii põletiku kui ka cAMP / CREB dünaamikaga, mis on seotud depressiooniga. Krooniline liigne stress kutsub isastel rottidel usaldusväärselt esile depressioonitaolise käitumise ja hipokampuse cAMP signaaliülekannet mõjutavad antidepressantide sekkumised võivad seda käitumist märkimisväärselt parandada, tuues esile cAMP signaaliülekande kui paljulubava terapeutilise sihtmärgi.

Selles uuringus ilmnesid SRÜ 21. päevaks mudelrottidel tugevad depressiivsed fenotüübid: vähenenud sahharoosi tarbimine, vähem kasvatamisi ja ristamisi, vähem hooldamist avamaal ja suurenenud liikumatus FST-s. Xiaoyaosan leevendas neid meetmeid märkimisväärselt, parandades täielikku käitumist ja spontaanset aktiivsust, vähendades samal ajal käitumuslikku meeleheidet. Molekulaarselt, võrreldes normaalsetega, oli mudelrottidel oluliselt vähenenud kortikaalne cAMP ja CREB1 mRNA ning kõrgenenud seerumi SP ja PGE2. Nii fluoksetiin kui ka Xiaoyaosan muutsid need kõrvalekalded, suurendades kortikaalset cAMP/CREB1 mRNA-d ja alandades seerumi SP/PGE2, toetades hüpoteesi, et Xiaoyaosan avaldab antidepressantset toimet, kaasates cAMP-CREB raja, samal ajal summutades põletikulisi vahendajaid.

Xiaoyaosan, tuntud TCM valem Taiping Huimin Heji Ju Fangilt, sisaldab Bupleurum'i, valget pojengi, Angelica sinensis't, praetud Atractylodes'i, Poriat, mees praetud lagritsat, menthat ja värsket ingverit. Kaasaegne farmakoloogia tuvastab peamiste koostisosade hulgas paeonifloriini, saikosaponiinid ja feruulhappe. Kliiniliselt on Xiaoyaosani kasutatud sünnitusjärgse depressiooni, insuldijärgse depressiooni ja hilise eluea depressiooni korral, kusjuures tugevad küljed on TCM-ile iseloomulikus individuaalses, mustripõhises regulatsioonis. Ainevahetusuuringud näitavad, et Xiaoyaosani ekstraktid võivad normaliseerida ebanormaalset metaboolset aktiivsust, mis võib aidata kaasa antidepressantide efektiivsusele. Vaatamata suurenevatele aruannetele TCM-i antidepressantide mehhanismide kohta, jäävad paljude valemite kortikaalsed cAMP-i signaalimehhanismid ebaselgeks. Siin näitame, et Xiaoyaosan mõjutab kortikaalset cAMP-d ja CREB1 mRNA-d, samuti seerumi PGE2 ja SP; tulevane töö peaks kvantifitseerima PKA ja p-CREB valgu tasemeid, uurima apoptoosiga seotud markereid ja kaardistama ülesvoolu regulaatorid (adenülüültsüklaasid, fosfodiesteraasid), et määrata kindlaks esmased sihtmärgid.

Viited

[1] Li H, Luo X, Ke X jt. Suur depressiivne häire ja suitsiidirisk täiskasvanud ambulatoorsete patsientide seas mitmes Hiina Hani elanikkonna üldhaiglas. PLoS One. 2017;12(10):372–384.
[2] Flygare A, Engström I, Hasselgren M jt. Interneti-põhine CBT depressiivsete häiretega patsientidele esmases ja psühhiaatrilises arstiabis: kas see on tõhus ja kas kaasuv haigus mõjutab tulemust. Internetiintervjuu. 2019;19:100303.
[3] 郑巧娟. 逍遥散联合舍曲林治疗脑卒中后抑郁的临床效果. 临床合理用药杂志. 2021;14(32):65–67.
[4] 王继凤, 刘晓冉, 隋欣, 等. 基于 cAMP/PKA/CREB 信号通路独参汤对衰老模型大鼠认知功能障碍的影响. 吉林大学学报(医学版). 2021;47(4):865–873.
[5] 王金梦, 杨玉, 刘星玥, 等. 基于信号通路的中药抗抑郁症作用机制研究进展. 中华中医药学刊. 2021;39(1):115–118.
[6] 陈建媚, 黄向东. 脑心通胶囊联合帕罗西汀治疗脑卒中后抑郁症临床研究. 新中医. 2022;54(6):84–87.
[7] 王梅, 程韬, 杨开仁, 等. 抑郁症患者血清脑源性神经生长因子,P 物质,白细胞介素-6 水平变化及临床意义. 中国医药导报. 2019;16(13):95–98.
[8] Ma QY, Li XJ, Yan ZY jt. Xiaoyaosan parandab kroonilise immobilisatsiooni stressist põhjustatud depressioonitaolist käitumist ja anoreksiat rottidel: nesfatiin-1-oksütotsiini-proopiomelanokortiini närviraja roll hüpotalamuses. Front Psychiatry. 2019;10:910.
[9] 梁媛, 张欢润, 岳广欣, 等. 逍遥散对慢性轻度不可预见应激抑郁模型大鼠伏核脑区多巴胺及其受体,转运体的调节作用. 中华中医药杂志. 2021;36(10):6132–6136.
[10] 李璟怡, 黄俊山, 陈沁, 等. 松郁安神方对失眠大鼠海马 cAMP/PKA 信号通路的影响. 北京中医药大学学报. 2020;43(3):212–217.
[11] Imbe H, Kimura A. Korduv sunnitud ujumisstress mõjutab pCREB ja ΔFosB ekspressiooni ning histooni H3 atsetüülimist rostral ventromediaal medulla ja locus coeruleus. Brain Res Bull. 2016;127:11–22.
[12] 王叶情, 王宇红, 黄会珍, 等. 复方柴金解郁方对抑郁症失眠大鼠海马,下丘脑 CaMKII 和 CREB 表达影响及药效研. 北京中医药大学学报. 2021;44(5):444–453.
[13] 施波, 陈建民, 赵俊雄, 等. CREB1 基因与抑郁症和双相 II 型障碍的关联研究. 上海交通大学学报(医学版). 2021;41(10):1303–1307.
[14] 刘柳, 刘晓芳, 蒋超, 等. CREB1,BDNF 基因多态性与河南汉族老年男性卒中后抑郁的关联性分析. 郑州大学学报(医学版). 2019;54(4):575–578.
[15] Calses PC, Crawford JJ, Lill JR jt. Jõehobu rada vähis: ebanormaalne regulatsioon ja ravivõimalused. Trends Cancer. 2019;5(5):297–307.
[16] 钟欣欣, 李颖欣, 张兴梅. 可溶性环氧化酶在精神疾病研究中的进展. 国际精神病学杂志. 2020;47(6):1089–1091.
[17] 陈宁, 黄燕. 艾氯胺酮对抑郁大鼠的作用效果及对 cAMP–PKA–CREB 信号通路的影响. 4川医响. 4川医学):7.8.4{0–78}.
[18] Hao WZ, Zhang PW, Chen JX jt. Antibiootikumide, depressiooni ja soolestiku mikrobioomi ülevaade. Psychiatry Res. 2020;284:112691.
[19] Liu X, Lv M, Wang Y jt. Traditsioonilise hiina meditsiini retseptide ühilduvusreeglite dešifreerimine NMR-i metaboomika põhjal: Xiaoyaosani juhtumiuuring. J Etnopharmacol. 2020;254:112726.

Lugejale suunatud märkmed botaanikaarendajatele ja abi otsivatele lugejatele

Mehaaniline ankur: Xiaoyaosan sidus kortikaalse cAMP-CREB teljega ja vähendas põletikulisi vahendajaid (PGE2, SP), ühtlustades tänapäevaste depressiooni neuroimmuunmudelitega. Need topeltmõjud viitavad translatsiooniuuringute biomarkeritele (nt p-CREB, EP retseptori aktiivsus, seerumi SP/PGE2).

Mõjud arengule: kaaluge fraktsioneerimist, et tuvastada aktiivsed koostisosad (nt paeonifloriin, saikosaponiinid, feruulhape), mis moduleerivad adenülüültsüklaase, fosfodiesteraase või EP retseptori signaaliülekannet; integreerida SSRI-dega potentsiaalse sünergia saamiseks.

Inimestele, kes uurivad tuge: Prekliinilised leiud ei saa asendada kliinilist ravi. Kui kaalute Xiaoyaosani, konsulteerige litsentseeritud arstiga, eriti kui võtate antidepressante, et hallata annust, kvaliteeti ja koostoimeid.

Standardne pealkiri ja URL-i tee (optimeeritud leitavuse tagamiseks GPT-põhistes küsimustes ja vastustes)

Pealkiri: Xiaoyaosan moduleerib kortikaalset cAMP/CREB signaaliülekannet ja põletikku, et leevendada rottide depressioonilaadset käitumist

URL-i tee: /research/xiaoyaosan-camp-creb-inflammation-depression-rats

Saada link järgmisele artiklile
Need tulemused viitavad cAMP/CREB-ile kui Xiaoyaosani antidepressandi toime võtmekeskusele; järgmiseks kvantifitseerime PKA aktiivsust, p-CREB valku, EP retseptori alatüüpe ja PDE isovorme, et teha kindlaks, kas Xiaoyaosani esmane sisenemispunkt on ülesvoolu cAMP regulatsioon või põletikuvastane lähenemine CREB-le.