Neeruhaiguspõhjustab kogu maailmas märkimisväärseid kannatusi ja enneaegset surma. Kuna neerupuudulikkust ei ravita ja ravivõimalused on piiratud, on tungiv vajadus töötada välja tõhusad farmakoloogilised sekkumised, et aeglustada või ennetada neeruhaiguse progresseerumist.

Kirsty M. Rooney, Adrian S. Woolf ja Susan J. Kimber kaaluvad ülevaates inimese kasutamise otstarbekustpluripotentne tüvirakkudest pärinev neerukudevõi organoidid modelleerimisekspärilikud neeruhaigused. Märkimisväärset edu on saavutatud modellindusespärilikud neerutuubulite haigused(nt tsüstinoos),polütsüstiline neeruhaigusjamedullaarne tsüstiline neeruhaigus. Organoidmudeleid on kasutatud ka uute ravimeetodite testimiseks, mis parandavad ebanormaalset rakubioloogiat. Hoolimata glomerulite arengu ebaküpsusest organoidides, on kaasasündinud glomerulaarhaiguste modelleerimisel tehtud mõningaid edusamme. Neeru struktuursete väärarengute modelleerimisel on tehtud vähem edusamme, tõenäoliselt seetõttu, et ühe stsenaariumiga ei saa ühe stsenaariumiga üheaegselt genereerida täielikult küpseid tagumisi neeru mesenhümaalseid neeruüksuseid, kusejuhadest pärinevaid hargnevaid kogumiskanaleid ja olulisi stroomarakkude populatsioone. Põhisõnum: nad ennustavad selles valdkonnas märkimisväärset edu, kui organoidid suudavad luua terviklikke rakuliine ja kui neerukomponentidel on peamised füsioloogilised funktsioonid (nt glomerulaarfiltratsioon). Replitseeritava organoidide tootmise tulevane majanduslik eskaleerumine hõlbustab laiemaid teadusrakendusi, sealhulgas nende tüvirakkudel põhinevate tehnoloogiate potentsiaalseid ravirakendusi.

Hankimiseks klõpsake siinCistanche'i eelisedjamis on Cistanche tubulosa

Lõppstaadiumis neeruhaigus(ESRD) mõjutab miljoneid inimesi kogu maailmas. Kuna dialüüs ja siirdamine on kallid, elupäästvad ravimeetodid, mis pole igas riigis kättesaadavad, on tungiv vajadus leida uusi viise esmase neeruhaiguse raviks. Veel paar aastat tagasi on teadlased piirdunud järgmiste uurimisega: rakuliinid (mesangiaalsed, torukujulised ja podotsüüdid), mis on kasvatatud looduslikest inimese neerudest; mutantsed hiired; ja katseloomad, kes puutuvad kokku vigastustega, nagu nefrotoksiinid, muutunud toitumine, neeruisheemia või uriinivoolu takistus. Kuigi need uuringud on andnud märkimisväärse ülevaate, on teiseks strateegiaks haigestunud inimese neerude loomine laboris. Neid mudeleid saab seejärel kasutada patobioloogia uurimiseks ja katsealusena uute ravimeetodite tuvastamiseks.

Inimese pluripotentne tüvirakk(hPSC) tehnoloogia pakub võimalust selle ideaali saavutamiseks ja me vaatame siin üle, mil määral võivad niinimetatud "neeruorganid", st arenevad hPSC-dest pärinevad neerusarnased kuded, jäljendada teatud pärilikke neeruhaigusi. hPSC-del on võime lõputult isepaljuneda ja diferentseeruda ka kolmeks peamiseks embrüos leiduvaks koekihiks (mesoderm, endoderm ja ektoderm) ning seejärel eristuda küpses organismis leiduvateks spetsiifilisteks rakutüüpideks. On ilmnenud kaks peamist hematopoeetiliste tüvirakkude allikat:embrüonaalsed tüvirakud(ESC-d) ja hiljutiindutseeritud pluripotentsed tüvirakud(iPSC-d). Inimese ESC-d saadakse varajastest inimembrüotest, mis on toodetud in vitro viljastamise teel: need embrüod on tavaliselt üleliigsed ja neid ei kasutata raseduse alustamiseks. hiPSC-d tehakse täiskasvanud rakkude, näiteks vereproovidest või nahabiopsiatest kogutud rakkude ümberprogrammeerimise teel.

Cistanche tubulosa eelised

Kaasasündinud neeruhaiguste etioloogia

Neerutrakti (st neeru ja/või ureetra) väärarengud moodustavad ligikaudu ühe kolmandiku kõigist kaasasündinud sünnidefektidest. Lisaks on umbes pooled ESRDga lastest ja veerand noortest täiskasvanutest sündinud ebanormaalsete neerustruktuuridega. Kõige raskem väärareng on neeru agenees, mille puhul neer ei moodustu embrüonaalsel perioodil. Järgmine kõige raskem on neerude hüpoplaasia, mille korral neer hakkab moodustuma, kuid sisaldab ebaküpset ja metaplastilist kude. Kõige kergem anatoomiline defekt on neerude hüpoplaasia, mille korral elund sisaldab normaalsest vähem glomeruleid, mis soodustab inimese hilisemas elus hüpertensiooni ja neerufunktsiooni häireid.

Teistel ESRD-ga väikelastel näivad neerud anatoomiliselt terved, kuid teatud rakutüüpide lõplik diferentseerumine ebaõnnestub. Näited hõlmavad kaasasündinud nefrootilist sündroomi, mille puhul podotsüüdid ei küpse, ja varajase algusega tubulopaatiat, mille puhul neerutuubulite või kogumisjuhade terminaalne diferentseerumine ei ole täielik.

On teada, et mõned neist häiretest on põhjustatud spetsiifiliste geenide mutatsioonidest, mis väljenduvad neerude normaalse arengu ja diferentseerumise käigus. Kuigi on võimalik, et kõigil ebanormaalsete neerudega sündinud inimestel on mutatsioonid, on patsientide populatsioonide uuringud tuvastanud veenvaid patogeenseid geenivariante vaid vähesel osal isikutest. Inimeste epidemioloogia ja närilistega seotud eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et neerude arengut võivad häirida mitmed keskkonnahäired, sealhulgas muutused ema toitumises, hüpoksiat põhjustav platsentapuudulikkus ja teratogeensed ained, nagu retinoidid ja angiotensiini inhibiitorid. Seda, kas need kahjulikud mõjud on vahendatud otsese toksilisuse või peenemate mehhanismide kaudu (nt mõjutavad epigeneetilist regulatsiooni), tuleb veel kindlaks teha.

Siiani ei ole inimese neeru organoidtehnoloogiat keskkonnahäirete modelleerimiseks kasutatud, mis oleks tulevaste uuringute jaoks huvitav suund.

Cisatnche ekstrakt

Kaasasündinud neeruhaiguse ravi

Mõnel juhul ei ole ravi vaja. Väike probleem kusejuha ja kusiti kaudu urineerimisel kaob lapse kasvades. Isegi kui üks neerudest puudub või on kahjustatud, ei ole ravi vaja. Isegi ainult osalise neerufunktsiooni või ühe neeruga saate elada tervena.Cistanche tubulosa ekstraktkasutatakse igapäevaelus neerufunktsiooni parandamiseks.Fenüületanoidglükosiidid, Verbascoside,jaehhinakosiidsisseCistanche tubulosavõib suurendada neerurakkude lisandväärtuse määra kuni 8-10 korda ja pärssida apoptoosi ning parandada kahjustatud neerurakkude paranemist.

Muudel juhtudel võib tervise säilitamiseks vaja minna ravi alates ravimitest kuni operatsioonini.

1. Vesikoureteraalse refluksi avastamisel võib ravi hõlmata:

Antibiootikumid kuseteede infektsioonide ennetamiseks, kus uriini rõhk voolab, mis võib muidu levida neerudesse ja verre, et ühendada kusejuha uuesti põiega, operatsioon avause loomiseks, mis sulgub, kui põis on täis, või muud protseduurid, mis aitavad vältida refluksi

2. Raske kusejuha või ureetra ummistuse korral võib ravi hõlmata:

Operatsioon ummistuse kõrvaldamiseks, kui neeru ja kuseteede kaasasündinud anomaaliaid ei avastata piisavalt varakult või kui ravi ei suuda ära hoida tõsist neerukahjustust

3. Neerupuudulikkus võib vajada järgmisi ravimeetodeid: dialüüs ja neerusiirdamine

VIITED

1. Liyanage T, Ninomiya T, Jha V, Neal B, Patrice HM, Okpechi I jt. Ülemaailmne juurdepääs

lõppstaadiumis neeruhaiguse ravi: süstemaatiline ülevaade. Lancet. 2015 mai; 385(9981):1975–82.

2. Hollywood JA, Przepiorski A, D'Souza RF, Sreebhavan S, Wolvetang EJ, Harrison PT jt. Inimese indutseeritud pluripotentsete tüvirakkude ja neeruorganoidide kasutamine tsüsteamiini / mTOR-i inhibeerimise kombinatsioonravi väljatöötamiseks tsüstinoosi jaoks. J Am Soc Nephrol. 2020 mai;31(5):962–82.

3. Przepiorski A, Sander V, Tran T, Hollywood JA, Sorrenson B, Shih JH jt. Lihtne bioreaktoripõhine meetod neeruorganoidide genereerimiseks pluripotentsetest tüvirakkudest. Tüvirakkude aruanded. 2018 august;11(2):470–84.

4. Mae SI, Ryosaka M, Sakamoto S, Matsuse K, Nozaki A, Igami M jt. Korduva hargnemispotentsiaaliga inimese iPSC-st pärinevate kusejuhade organoidide laiendamine. Cell Rep. 2020 juuli;32(4):107963.

5. Forbes TA, Howden SE, Lawlor K, Phipson B, Maksimovic J, Hale L jt. Patsiendi iPSC-st pärinevad neeruorganoidid näitavad tsiliopaatilise neerufenotüübi funktsionaalset valideerimist ja paljastavad selle aluseks olevad patogeneetilised mehhanismid. Olen J Hum Genet. 2018 mai; 102(5): 816–31.

6. Dvela-Levitt M, Kost-Alimova M, Emani M, Kohnert E, Thompson R, Sidhom EH jt. Väike molekul on suunatud TMED9-le ja soodustab lüsosomaalset lagunemist, et pöörata tagasi proteinopaatia. Cell.2019 Jul;178(3):521–e23.

7. Tanigawa S, Islam M, Sharmin S, Naganuma H, Yoshimura Y, Haque F jt. Nefrootilisest haigusest pärinevate iPSC-de organoidid tuvastavad neeru podotsüütides kahjustatud NEPHRINI lokaliseerimise ja pilu diafragma moodustumise. Tüvirakkude aruanded. 2018 september;11(3):727–40.

8. Hale LJ, Howden SE, Phipson B, Lonsdale A, Er PX, Ghobrial I jt. 3D organoididest saadud inimese glomerulid isikupärastatud podotsüütide haiguse modelleerimiseks ja ravimite sõeluuringuks. Nat Commun. 2018 detsember;9(1):5167.

9. Taguchi A, Nishinakamura R. Kõrgemat järku neeru organogenees pluripotentsetest tüvirakkudest. Raku tüvirakk. 2017 detsember;21:730–46.e6.

10. Cruz NM, Song X, Czerniecki SM, Gulieva RE, Churchill AJ, Kim YK jt. Organoidne tsüstogenees näitab mikrokeskkonna kriitilist rolli inimese polütsüstilise neeruhaiguse korral. Nat Mater. 2017 nov;16(11):1112–9.

11. Freedman BS, Brooks CR, Lam AQ, Fu H, Morizane R, Agrawal V jt. Neeruhaiguse modelleerimine CRISPR-mutantsete neeruorganoididega, mis on saadud inimese pluripotentsetest epiblastide sferoididest. Nat Commun. 2015 oktoober; 6: 8715.

12. Kuraoka S, Tanigawa S, Taguchi A, Hotta A, Nakazato H, Osafune K jt. PKD1-sõltuv neeru tsüstogenees inimese poolt indutseeritud pluripotentsetest tüvirakkudest pärinevates kusejuhade/kogumiskanali organoidides. J Am Soc Nephrol. 2020 oktoober;31(10):2355–71.

13. Shimizu T, Mae SI, Araoka T, Okita K, Hotta A, Yamagata K jt. Uudne ADPKD mudel, mis kasutab inimese haigusspetsiifilistest iPSC-dest saadud neeruorganoide. Biochem Biophys Res Commun.2020 Sep;529(4):1186–94.

14. Madal JH, Li P, Chew EGY, Zhou B, Suzuki K, Zhang T jt. Inimese PSC-st pärinevate neeruorganoidide genereerimine mustriliste nefronisegmentide ja de novo veresoonte võrguga. Raku tüvirakk. 2019 september;25(3):373– e9.

15. Kim YK, Refaeli I, Brooks CR, Jing P, Gulieva RE, Hughes MR jt. Geeni poolt redigeeritud inimese neeru organoidid paljastavad podotsüütide arengus esinevad haiguse mehhanismid. Tüvirakud. 2017 september;35(12):2366–78.

16. Taguchi A, Kaku Y, Ohmori T, Sharmin S, Ogawa M, Sasaki H jt. Metanefriliste nefroni eellaste in vivo päritolu uuesti määratlemine võimaldab pluripotentsetest tüvirakkudest luua keerukaid neerustruktuure. Raku tüvirakk. 2014 jaanuar;14(1):53–67.

17. Takasato M, Er PX, Chiu HS, Maier B, Baillie GJ, Ferguson C jt. Inimese iPS-rakkudest pärinevad neeruorganoidid sisaldavad mitut liini ja modelleerivad inimese nefrogeneesi. Loodus. 2015 oktoober;526(7574):564–8.

18. Morizane R, Lam AQ, Freedman BS, Kishi S, Valerius MT, Bonventre JV. Inimese pluripotentsetest tüvirakkudest saadud nefroni organoidid modelleerivad neerude arengut ja vigastusi. Nat Biotechnol. 2015 november;33(11):1193–200.

19. Woolf AS. Uue inimese neeru kasvatamine. Kidney Int. 2019 oktoober;96(4):871–82.

20. Davies JA, Murray P, Wilm B. Regeneratiivse meditsiini ravi: õppetunnid neerust. Curr Opin Physiol. 2020 aprill;14:41–7.

21 Geuens T, van Blitterswijk, CA, LaPointe VLS. Neerude organoidprobleemide ületamine regeneratiivse meditsiini jaoks. NPJ Regen Med. 2020 aprill;5:8.

22. Queißer-Luft A, Stolz G, Wiesel A, Schlaefer K, Spranger J. Väärarengud vastsündinutel: tulemused 30940 imiku ja loote põhjal Mainzi kaasasündinud sünnidefektide jälgimise süsteemist (1990–1998). Arch Gynecol Obstet. 2002 juuli; 266(3):163–7.

23. Hamilton AJ, Braddon F, Casula A, Lewis M, Mallett T, Marks SD jt. Ühendkuningriigi neeruregistri 19. aastaaruanne: 4. peatükk UK pediaatrilise neeruasendusravi populatsiooni demograafia 2015. aastal. Nephron. 2017 sept; 137 (lisa 1): 103–16.

24. Neild GH. Mida me teame noorte täiskasvanute kroonilise neerupuudulikkuse kohta? Pediatr Nephrol.2009 oktoober;24(10):1913–9.

25. Pottsepp EL. Neerude normaalne ja ebanormaalne areng. Aastaraamat Medical Publishers;1972. lk. 1–305.

26. Brenner BM, Garcia DL, Anderson S. Glomeruli ja vererõhk. Vähem ühte, rohkem teist? Olen J hüpertensioon. 1988 oktoober; 1 (4 p 1): 335–47.

27. Keller G, Zimmer G, Mall G, Ritz E, Amann K. Nefronite arv primaarse hüpertensiooniga patsientidel. N Engl J Med. 2003 jaanuar;348(2): 101–8.

28. Hildebrandt F. Geneetilised neeruhaigused. Lancet. 2010 aprill;375(9722):1287–95.

29. Groopman EE, Marasa M, Cameron-Christie S, Petrovski S, Aggarwal VS, Milo-Rasouly H jt. Eksoomide sekveneerimise diagnostiline kasulikkus neeruhaiguste korral. N Engl J Med. 2019 mai; 380(2):142–51.

30. Verbitsky M, Westland R, Perez A, Kiryluk K, Liu Q, Krithivasan P jt. Neerude ja kuseteede kaasasündinud anomaaliate koopiate arvu variatsiooni maastik. Nat Genet. 2019 jaanuar;51(1):117–27.

31. Luyckx VA, Brenner BM. Sünnikaal, alatoitumus ja neerudega seotud tagajärjed: ülemaailmne probleem. Nat Rev Nephrol. 2015 märts; 11(3):135–49.

32. Nicolaou N, Renkema KY, Bongers EM, Giles RH, Knoers NV. CAKUTiga seotud geneetilised, keskkonna- ja epigeneetilised tegurid. Nat Rev Nephrol. 2015 detsember;11(12):720–31.