Mis on Alzheimeri tõbi

Alzheimeri tõve patogenees

AD täpne patogenees on ebaselge, kuid arvatakse, et see on paljude tegurite, sealhulgas vananemise, geneetika ja keskkonna tagajärg. Praegu on palju teooriaid, millest levinum on amüloidkaskaadi hüpotees (amüloidkaskaadi hüpotees).

1. Amüloidkaskaadi hüpotees See hüpotees väidab, et A ladestumine ajus on AD patoloogiliste muutuste keskne lüli, mis võib käivitada mitmeid patoloogilisi protsesse, mis soodustavad veelgi A ladestumist, moodustades seeläbi kaskaadi võimendusreaktsiooni. A on ajus normaalne toode, mis moodustub amüloidi prekursorvalgu (APP) hüdrolüüsil -sekretaasi ja -sekretaasi toimel. A jaguneb peamiselt kolme tüüpi: A 1-40, A 1-42 ja A 1-43. 42/43 on lehtstruktuur, millel on tugev hüdrofoobsus, lihtne sadestumine ja neurotoksilisus. Tavaolukorras on 90 protsenti A 40, ainult väike kogus A 42/43. Tulenevalt geneetiliste tegurite (nagu APP geen, presenilin 1 geen, preseniliin 2 geenimutatsioon jne) mõjust on AD patsientide ajus A 42/A 40 suhe tasakaalust väljas ning A 42/43 on tasakaalust väljas. suurenenud. Suurenenud A 42/43 ladestumine ajus, moodustades seniilsete naastude tuuma, mis võib aktiveerida mikrogliia ja vallandada põletikulise reaktsiooni; see võib kahjustada mitokondreid, põhjustada energiavahetuse häireid, liigset hapnikuvabu radikaale ja viia oksüdatiivse stressi kahjustuseni; võib aktiveerida rakke Apoptoosi rada, vahendab apoptoosi; see võib proteiinkinaasi aktiveerides soodustada ka tau-valgu ebanormaalset fosforüülimist; A võib kahjustada ka kolinergilisi neuroneid ja põhjustada atsetüülkoliini süsteemi kahjustusi. Need patoloogilised muutused võivad soodustada A tootmise suurenemist ja ebanormaalset ladestumist, mille tulemuseks on positiivne tagasiside kaskaadiefekt, mis lõpuks viib neuronite vähenemiseni, ebanormaalsete saatjate ning kliiniliste kognitiivsete ja käitumuslike sümptomiteni. Siiski on endiselt vastuoluline, kas A ladestumine on AD patogeneesi esialgne seos. Mõned uuringud on leidnud, et amüloidnaastud tekivad varem kui neurofibrillaarsed puntrad ja neuronite kadu, kuid teised uuringud on leidnud, et AD patoloogilised muutused ilmnevad esmalt entorhinaalses piirkonnas. , kus A ladestumise puudumisel tekivad neurofibrillaarsed puntrad.

Klõpsake tsistanche Indias ja Cistanche ürtide kasulikud omadused Alzheimeri tõve korral

2. Tau valgu ebanormaalse fosforüülimise hüpotees on mikrotuubulitega seotud valk, mis säilitab tsütoskeleti stabiilsuse, seondudes mikrotuubulitega. Tau-valgu ebanormaalne hüperfosforüülimine AD-patsientide ajus, hüperfosforüülitud tau-valgu agregaadid moodustavad kaheahelalisi spiraalseid filamente, moodustades neurofibrillaarsete puntrade peamise komponendi, mille tulemuseks on neurotoksilisus. Teisest küljest vajuvad normaalse tau-valgu vähenemise tõttu mikrotuubulid kokku ja aksoplasmaatiline transport peatub või häiritakse, mille tulemuseks on aksonite degeneratsioon ja neuronite surm. Siiski on endiselt ebakindel, kas tau-valgu fosforüülimine on AD patoloogiliste muutuste esialgne seos või sekundaarne ebanormaalse A suhtes.

3. Muud tegurid ja hüpoteesid Seoses AD patogeneesiga on ka teisi hüpoteese, nagu geneetiline hüpotees, oksüdatiivse stressi hüpotees, mikrotsirkulatsioonihäire hüpotees, kolinergiline hüpotees jne, kuid need tegurid on kõik seotud A-ga või põhjustavad A suurenemist. või osaleda A Cascade reaktsioonis, toetades amüloidi kaskaadi hüpoteesi erinevatest külgedest.

(1) Geneetiline hüpotees Alguse vanuse järgi võib AD jagada varajase algusega AD-ks (<65 years="" old)="" (early-onset="" alzheimer's="" disease,="" eoad)="" and="" late-onset="" ad="" (≥65="" years="" old)="" (late-onset="" alzheimer's="" disease,="" load)="" there="" are="" two="" types;="" according="" to="" the="" presence="" or="" absence="" of="" family="" history,="" it="" can="" be="" divided="" into="" familial="" ad="" (familial="" alzheimer's="" disease,="" fad)="" and="" sporadic="" ad="" (sporadic="" alzheimer's="" disease,="" sad).="" fad="" is="" mostly="" early-onset,="" accounting="" for="" about="" 10%="" of="" the="" total="" ad,="" and="" it="" is="" inherited="" in="" an="" autosomal="" dominant="" manner.="" three="" gene="" mutations="" that="" can="" cause="" fad="" have="" been="" found:="" the="" app="" gene="" on="" chromosome="" 21,="" the="" presenilin="" 1="" (ps1)="" gene="" on="" chromosome="" 14,="" and="" the="" presenilin="" 2="" (ps2)="" gene="" on="" chromosome="" 1="" mutation.="" apolipoprotein="" e="" (apoe)="" ε4="" genotype="" (apoeε4)="" is="" a="" predisposing="" gene="" for="" late-onset="" familial="" ad="" and="" sporadic="" ad.="" app="" is="" hydrolyzed="" by="" β-secretase="" and="" γ-secretase="" to="" produce="" aβ.="" ps="" protein="" may="" be="" the="" active="" center="" of="" the="" γ-secretase="" complex.="" app,="" ps1,="" and="" ps2="" gene="" mutations="" can="" selectively="" cause="" excessive="" aβ42/43="" production="" in="" brain="" tissue.="" apoe="" protein="" is="" an="" important="" apolipoprotein="" component="" in="" plasma="" lipoproteins,="" and="" apoe4="" can="" inhibit="" the="" clearance="" of="" aβ="" by="" astrocytes="" and="" neurons.="" it="" can="" be="" seen="" that="" genetic="" factors="" promote="" the="" pathogenesis="" of="" ad="" by="" affecting="" the="" production="" or="" clearance="" of="">

(2) Neurotransmitteri hüpotees AD-patsientide ajus esineb mitmesuguseid neurotransmitterite kõrvalekaldeid, nagu ergastavad aminohapped, norepinefriin, serotoniin, dopamiin jne, kuid kõige tõsisem on kolinergilise süsteemi häire, mis on patsientidega tihedalt seotud. Kognitiivsed ja käitumishäired on kõige tihedamalt seotud. Ajus paiknevad kolinergilised neuronid peamiselt Meynerti tuumas ja mediaalses vaheseina tuumas basaal-eesajus, projitseerides hipokampusesse ja ajukooresse. Uuringud on kinnitanud, et AD patsientide basaal-eesajus kolinergilised neuronid oluliselt puuduvad, koliini atsetüültransferaas on vähenenud, atsetüülkoliini süntees ja vabanemine oluliselt vähenenud ning vähenemise aste on seotud kognitiivsete testidega. Praegu AD raviks kasutatavad ravimid on samuti suunatud peamiselt atsetüülkoliini süsteemile, et parandada patsientide sümptomeid. Seetõttu võib kolinergilise süsteemi madal aktiivsus olla oluline lüli AD patogeneesis.

(3) Teiste hüpoteeside hulka kuuluvad oksüdatiivne stress, immuunpõletikulised mehhanismid, mikrotsirkulatsioonihäired, neurotransmitterite kõrvalekalded jne, kuid nende roll AD patofüsioloogilises protsessis on endiselt ebaselge ning enamik neist on seotud A ebanormaalse ladestumisega, mis võivad olla Mõlemad kuuluvad amüloidkaskaadi hüpoteesi kategooriasse.

Alzheimeri tõve patoloogilised muutused

AD patsientide üldine patoloogia on peamiselt aju atroofia; mikroskoobi all on näha peamised patoloogilised muutused, nagu neuriitilised naastud, neurofibrillaarsed puntrad, neuronite vähenemine ja aju amüloidangiopaatia.

1. Raske patoloogia on peamiselt aju atroofia, millel on kitsenenud sõõr, laienenud sulci ja suurenenud vatsakesed. Aju atroofia saab alguse entorhinaalsest ajukoorest ja laieneb haiguse progresseerumisel järk-järgult hipokampusele, intertemporaalsele sagarale ja frontoparietaalsetele piirkondadele, samas kui esmane sensoorne ja motoorne ajukoor (kuklakujuline nägemiskoor, pretsentraalne gyrus ja posttsentraalne ajukoor) on suhteliselt säilinud.

2. Mikroskoopiline patoloogia Mikroskoopilised patoloogilised muutused on peamiselt neuriitilised naastud, neurofibrillaarsed puntrad, neuronite redutseerimine, amüloidne veresoonte degeneratsioon, lisaks on näha ka hipokampuse neuronite granulaarne vakuolaardegeneratsioon, glioos, neuropiili filamente Oota.

(1) Neuriitilised naastud, tuntud ka kui seniilsed naastud (SP), on üks peamisi AD kahjustusi. Väljaspool rakku paiknev selle põhikomponent on 40-43 aminohapet sisaldav A, mida ümbritseb degenereerunud aksonitest, dendriitidest, amüloidkiududest, gliiarakkude eenditest ja mikrogliiast koosnev kroon. SP võib jagada kolme staadiumisse: primitiivsed ehk varased naastud, klassikalised ehk küpsed naastud ja läbipõlemisnaastud ehk tihedad naastud, mis võivad olla seotud AD arenguga varasest kuni hilise staadiumini. SP jaotus ajus ei ole ühtlane ja indiviidide vahel on suuri erinevusi, kuid üldiselt on hipokampus, oimusagara ja otsmikusagara kontsentreeritud alad.

Valgunaastude ja neurofibrillaarsete puntrade mustri kaart Valgunaastude ja neurofibrillaarsete puntrate mustrikaardi pilt tõlgitud Ameerika Ühendriikide Terviseabi fondi veebisaidilt (2) Neurofibrillaarsed puntrad (neurofibrillaarsed puntrad, NFT-d) on teine ​​suur patoloogiline muutus AD-s, mis asub tsütoplasmas. neuronites, on selle põhikomponent ebanormaalselt fosforüülitud mikrotuubulitega seotud tau-valk. Tavaolukorras seostub tau valk mikrotuubulitega ja säilitab tsütoskeleti stabiilsuse. AD ajus on tau valk ebanormaalselt fosforüülitud ja mikrotuubulitega seondumise punkt väheneb. Ebanormaalselt fosforüülitud tau-valk seondub iseendaga, moodustades topeltspiraalseid filamente. , mis viib lõpuks NFT-de tekkeni. NFT-de jaotumisel ajus on teatud muster, kõige rohkem on hipokampus, millele järgneb mandelkeha ja oimusagara ning hilises staadiumis saab seda laiendada otsmikusagarale ja temporoparietaalsele ristmikule. Selle jaotus ja tihedus korreleeruvad dementsuse astmega.

(3) Erinevad patoloogilised protsessid viivad lõpuks neuronite kadumiseni AD ajus, eriti kolinergiliste neuronite kadumiseni hipokampuses ja basaaleesajus, ning neuronite kadu võib ulatuda 47 protsendini. Haiguse progresseerumisel esineb ka tõsine neuronite kadu ajalises ja eesmises ajukoores, kusjuures esmane sensoorne ja motoorne ajukoor on vähem kaasatud.

(4) Amüloidne tserebrovaskulaarne haigus on AD patsientidel tavaline ja esinemissagedus on ligi 90 protsenti. Amüloid veresoontes samas proteiinis nagu A neuriitilistes naastudes ja muudes ladestustes. Haigestunud veresooned paiknevad peamiselt pia mater’is ja ajukoores. . Amüloidangiopaatia AD patsientidel erineb puhtast amüloidoosist tserebrovaskulaarsest haigusest, mis on iseseisev haigus ilma AD patoloogiliste muutusteta.

Cistanche ehhinakosiid, kõrgeim sisalduscistanchefenüületanoidglükosiidid(PhG), võib märkimisväärselt suurendada valgu kogusisaldust ja koguantioksüdantajukoe võimsust, vähendavad atsetüülkoliinesteraasi aktiivsust ja seerumi interleukiini-2 (IL- 2) Sisu:Verbascoside, Cistanche põhikomponentfenüületanoidglükosiidid, omab kaitsvat toimet A 25-35 põhjustatud SH-SY5Y tsütotoksilisusele, mis võib oluliselt parandada rakkude ellujäämist, vähendada rakuapoptoosja reaktiivsete hapnikuliikide tootmist ning inhibeerivad rakke Pigmendi c vabanemist, mitokondriaalse membraani potentsiaali vähenemist ja kaspaasi -3 kliirensit; tubuliin B ja ehhinakosiidi mõju tuumori nekroosifaktor-alfale (TNF) - ) SH-SY5Y poolt indutseeritud SH-SY5Y närvirakkude apoptoosil on tsütoprotektiivne toime. Ülaltoodud uuringud näitavad, et need monomeerühendid võivad saada heaks ravimiks Alzheimeri tõve raviks.

Lisateabe saamiseks:Ali.ma@wecistanche.com