Mis põhjustab ägeda neerukahjustuse progresseerumist krooniliseks neeruhaiguseks?

Äge neerukahjustus (AKI) on keeruline kliiniline sündroom, mis on põhjustatud erinevatest etioloogiatest põhjustatud neerufunktsiooni kiirest langusest, mille levinumad põhjused on neeruisheemia-reperfusioon (IR), nefrotoksiini kahjustus ning neeru- ja kusejuha obstruktsioon [1]. Viimastel aastatel on elanikkonna vananemisest tingitud krooniliste haiguste (nt südame-veresoonkonna haigused ja diabeet) sagenemise ning kontrastainete ja nefrotoksiliste ravimite laialdase kasutamise tõttu haigestumus märkimisväärselt suurenenud, mõjutades igal aastal 13,3 miljonit patsienti kogu maailmas. võib põhjustada 1,7 miljoni inimese surma. Surm on neeruhaiguse korral erakorraline ja kriitiline haigus [2].

Klõpsa, et neeruhaiguse raviks herba tsistina saada

Varem arvati, et neerufunktsiooni taastumisega patsientide pikaajaline prognoos pärast AKI-d on hea ning võimalus kroonilise neeruhaiguse (CKD) ja lõppstaadiumis neeruhaiguse (ERSD) tekkeks väga madal. Praegu on AKI-d laialdaselt peetud kroonilise neeruhaiguse arengu oluliseks riskiteguriks. Krooniline neeruhaigus on üks kiiremini kasvavaid surmapõhjuseid kogu maailmas ja sellest peaks saama 2040. aastaks viies peamine surmapõhjus. Krooniline neeruhaigus on tavaliselt pöördumatu. Kui krooniline neeruhaigus areneb ERSD-ks, vajavad patsiendid neerufunktsiooni asendamiseks tavaliselt dialüüsi või neerusiirdamist [2]. Seetõttu on ülioluline saada põhjalik arusaamine aluseks olevatest patofüsioloogilistest mehhanismidest ja maladaptiivse paranemise transformatsioonimehhanismidest pärast AKI-d, et vältida AKI progresseerumist krooniliseks neeruhaiguseks ja isegi ERSD-ks.

Neerutuubulite epiteelirakkude parandamise ebaõnnestumine

Neeru põhikomponentidena on neerutuubulid ja tubulointerstitium pärast neerukahjustust kõige tundlikumad osad. Tubulaarse vigastuse mehhanism on keeruline, hõlmates oksüdatiivset stressi, rakutsükli seiskumist, mitokondriaalset düsfunktsiooni, vananemisega seotud fenotüüpide esilekutsumist, põletikuliste vahendajate sekretsiooni, epigeneetilisi muutusi jne (joonis 1) [3].

Uuringud on näidanud, et kahjustatud rakkude regenereerimine ja asendamine ellujäänud tubulaarsete epiteelirakkudega (TEC) on vigastuste järgse parandamise peamine mehhanism. Kahjustatud rakkude paljunemise ja asendamise võime on neerukahjustuse parandamise edukuse põhinäitaja. Lisaks on kahjustatud TEC-d tihedalt seotud ka progresseeruvate põletikuliste vastustega, soodustades erinevate mehhanismide kaudu otseselt või kaudselt põletiku ja fibroosi tekkimist ja arengut. Seetõttu võib neerutuubulite kaitsmine korduvate vigastuste eest ja terve tubulite funktsiooni taastamine olla neeruhaiguste ravi võti [4].

Rakutsükli G2/M peatamine

Varasemad uuringud on näidanud, et rakutsükli häired võivad kaasa aidata AKI progresseerumisele CKD-ks, peamiselt G2 / M seiskumise tõttu peritubulaarsetes kapillaarides (PTC) pärast AKI-d, mis põhjustab väärarenemist ja sellele järgnevat fibroosi. Yang et al. näitas, et epiteelirakkude uuenemine soodustab adaptiivse paranemise progresseerumist ja et G2 / M-peatatud TEC-d suurenevad raskete vigastuste korral. Samal ajal põhjustavad G2/M-i peatatud epiteelirakud c-junNH2 terminaalse kinaasi (JNK) aktivatsiooni, mis suurendab fibrootiliste tsütokiinide tootmist ning JNK inhibiitorite või P53 inhibiitorite kasutamine võib oluliselt leevendada neerufibroosi [4 ].

mitokondriaalne düsfunktsioon

Võrreldes teiste neerurakkudega tarbivad proksimaalsed torukujulised rakud rohkem energiat ja sisaldavad suurt hulka mitokondreid ning neid rakke mõjutab peamiselt AKI. Mitokondriaalne haigus on ka AKI ja CKD tavaline tunnus. Erinevad ägedad ja kroonilised vigastused võivad põhjustada mitokondriaalset hingamisahelast tulenevat oksüdatiivset stressi, ultrastruktuurseid kõrvalekaldeid, suurenenud vastuvõtlikkust apoptoosi suhtes, mitokondriaalse DNA ebastabiilsust ja kahjustatud mitokondrite kuhjumist. Mitokondriaalse homöostaasi häirimine võib lõppkokkuvõttes põhjustada neerude mikrovaskulaarseid vigastusi, põletikku, fibroosi ja neerupuudulikkust.

On näidatud, et mitokondriaalse homöostaasi püsiv häire ja püsiv tubulite kahjustus pärast AKI-d kahjustab neerude paranemist ja viib kroonilise neeruhaiguse järkjärgulise arenguni. Mitokondriaalne biogenees (MB) viitab uute mitokondrite genereerimisele ja mtDNA dubleerimisele olemasolevate organellide vohamise kaudu ning MB on samuti kriitiline kahjustatud ja düsfunktsionaalsete mitokondrite asendamisel. MB aktiveerimine on vajalik ainevahetuse ja energiavajaduse suurenemiseks ägedast elundikahjustusest taastumisel. Hiljutised uuringud on andnud olulisi tõendeid selle kohta, et kahjustatud MB-d võivad AKI-s kaasa aidata halva kohanemisvõime paranemisele ja sellele järgnevale fibroosi progresseerumisele [2].

põletiku progresseerumine

AKI ise toimib põletikulise haigusena, mis põhjustab kroonilist põletikku ja neerufibroosi. Pärast AKI-d on neerudes endiselt püsiv krooniline põletikuline reaktsioon ja isegi kui neerufunktsioon on osaliselt või täielikult taastunud, on põletikulised tegurid teatud määral tõusnud. Tonelli jt uuring. näitas, et mõned põletikulised biomarkerid, nagu CRP, võivad samuti kajastada kroonilise neeruhaiguse progresseerumist [5]. Varasemad uuringud on näidanud, et interstitsiaalne immuunrakkude infiltratsioon ja sellele järgnev interstitsiaalne fibroos tekivad põletiku tõttu pärast AKI-d.

In vivo ägeda tubulaarse nekroosi (ATN) ägedas faasis võivad neutrofiilid kiiresti infiltreeruda ning monotsüüdid ja lümfotsüüdid migreeruvad järjestikku, mis viib lõpuks fibroosi kiire arenguni [4]. Põletiku spetsiifiline mehhanism on aga keeruline ja vajab täiendavat uurimist.

epigeneetilised muutused

Epigeneetika viitab pärilikele muutustele geeniekspressioonis valgukomplekside translatsioonijärgsete modifikatsioonide kaudu, muutmata selle aluseks olevat geneetilist DNA järjestust. AKI progresseerumisel CKD-ks ei saa ignoreerida epigeneetilisi muutusi, nagu DNA metüülimine, histooni atsetüülimine ja mittekodeeriva RNA ekspressioon [4]. Epigeneetilised muutused, mis tekivad pärast neerude isheemilist vigastust, võivad püsida, osaleda raku kohanemises ekstreemsete keskkondadega, nagu oksüdatiivne stress, hüpoksia ja mitokondriaalsed kahjustused, ning aidata kaasa kroonilise põletiku, fibroosi ja kroonilise neeruhaiguse tekkele [6].

Kokkuvõtteks

Kokkuvõtteks võib öelda, et kohanemishäired pärast AKI-d on tihedalt seotud kroonilise neeruhaiguse progresseerumise ja pikaajalise prognoosiga. AKI ise on iseparanev protsess, kuid siiski on võimalik halvasti kohaneda. Varasemad uuringud on näidanud, et seotud mehhanismidele suunatud sekkumised võivad nõrgendada fibroosi pärast AKI-d ja pärssida kroonilise neeruhaiguse arengut. Sellegipoolest on protsessis AKI-st kuni kroonilise neeruhaiguseni veel mõned probleemid ja uued tõhusad mehhanismid, mida tuleb täiendavalt uurida, et otsida uusi terapeutilisi sihtmärke ja pakkuda uusi kliinilise ravi strateegiaid.

Viited

1. Turgut F et al. J Clin Med 2023, 12(1):375.

2. Jiang M, et al. Am J Physiol Renal Physiol 2020,319(6): F1105-F1116?

3. Xue Xiang jt. Ägeda neerukahjustuse progresseerumise mehhanism krooniliseks neeruhaiguseks. Journal of Nephrology and Dialysis and Kidney Transplantation 2023, 32(1):74-78.

4. Wang Z et al. Int. J. Mol. Sci., 2022, 23(18):10880.

5. Basile DP et al. J. Am. Soc. Nephrol 2016, 27:687–697.

6. Tanemoto F, et al. Front Mol Biosci 2022, 9:1003227.