D-vitamiin ja neerud: kaks mängijat, üks konsool Ⅱ

6. D-vitamiin ja neerusiirdamine

Neerutransplantaadi retsipientidel on D-vitamiini muutunud metabolismi algpõhjused, mida nimetatakse nii 25(OH)D puudulikkuseks kui ka 1,25(OH)2D taseme languseks, endiselt ebaselged. Kuigi taastunud neerufunktsiooniga taastuvad paljud ureemilised muutused, jääb D-vitamiini metabolism tavaliselt tasakaalustamata ja suboptimaalseks [48].

Nagu täheldati kroonilise neeruhaiguse / ESRD patsientidel, on D-vitamiini vaegus CKD-MBD vallandajaks ja seda on seostatud halvemate kliiniliste tulemustega selle pleiotroopse toime, eriti neeru- ja kardiovaskulaarsüsteemi kahjustamise tõttu [16,37, 43]. D-vitamiini vaegus on seotud neerufunktsiooni halvenemise ja halvemate pikaajaliste kliiniliste tulemustega [49], mis võib olla tingitud äratõukereaktsiooni episoodide suuremast määrast ja proteinuuria tekkest [50]. Filipov jt. näitasid, et kehv D-vitamiini staatus põhjustab pärast neerusiirdamist suurema proteinuuria [51]. D-vitamiini võimalikud antiproteinuurilised mehhanismid on reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) inhibeerimine, tuumafaktori κB (NFKB1) inaktiveerimine, Wnt/kateniini (WNT1/CTNNB1) raja supressioon ja pilu-diafragma valkude ülesreguleerimine. Kuid siiani ei ole kindlaid tõendeid D-vitamiini ravi kui haigust modifitseeriva teguri soodsa mõju kohta proteinuuria, interstitsiaalse fibroosi/tuubulaarse atroofia (IF/TA) või transplantaadi funktsiooni osas [48,52].

CISTANCHE EEST HAKKAMISEKS KLIKI SIIANEERISIIRDAMISE PATSIENTID

Eluaegne immunosupressiivne ravi on neerusiirdamise korral kohustuslik, et vältida allografti äratõukereaktsiooni, ja see võib olla üks CKD-MBD süüdlasi: paljud uuringud on näidanud, kuidas kaltsineuriini inhibiitorid ja steroidid avaldavad negatiivset mõju D-vitamiini süsteemile ja luu ainevahetusele [53]. , samas kui siroliimust on kirjeldatud kui luid säästvat ravimit, millel puuduvad skeleti kõrvaltoimed [54].

Tabelis 1 on kokku võetud peamised uuringud 25(OH)D lisamise mõju kohta neerupatsientidele.

7. D-vitamiini immunomoduleeriv toime

D-vitamiini klassikalised funktsioonid on kaltsiumi reguleerimine luude ja mineraalide homöostaasis [55]. Lisaks ekspresseeritakse VDR-i immuunrakkudes, nagu makrofaagid, dendriitrakud, B- ja T-lümfotsüüdid ning neutrofiilid. See viitab sellele, et D-vitamiinil võib olla oluline roll immuunsüsteemi reguleerimisel [56,57]. Hiljuti on mõned uuringud näidanud, et 1,25 (OH) 2D reguleerib nii adaptiivset kui ka kaasasündinud immuunsust, kuid vastupidises suunas. Tegelikult inhibeerib 1,25(OH)2D adaptiivset immuunvastust ja suurendab kaasasündinud immuunvastust [58]. Varem on mõned uuringud näidanud D-vitamiinist sõltuvat antimikroobset toimet [59]. Eelkõige võib kaltsitriool vähendada MHC II klassi molekulide, aga ka kaasstimuleerivate molekulide (CD80, CD86) ekspressiooni, mille tulemuseks on ka IL-12 sekretsiooni langus [60]. Chen et al. uuris 25(OH)D manustamise mõju kaasasündinud immuunrakkudele. Nad avastasid nii neutrofiilide kui ka makrofaagide poolt IL-1beeta ja IL-8 suurenenud tootmise, samas kui fagotsüütiline võime oli nendes rakkudes alla surutud [61]. Lisaks on D-vitamiini ja selle analoogide immuunmoduleerivat toimet dendriitrakkudes hästi iseloomustatud: need rakud on antigeeni esitlevad rakud, mis stimuleerivad lümfotsüüte antigeeni esitlemise kaudu. Griffin jt on näidanud tugevat D-vitamiinist sõltuvat dendriitrakkude küpsemise, diferentseerumise ja ellujäämise pärssimist [62]. Lisaks pärsib D-vitamiin põletikulise protsessi käigus tugevalt dendriitrakkude migratsiooni ja küpsemist, põhjustades antigeeni esitluse vähenemist ja T-rakkude aktivatsiooni. Lisaks väheneb IL-2 tootmine, samal ajal kui IL-10 ekspressioon suureneb, mis viib T helper 1 (Th1) fenotüübi allasurumiseni. Seega, säilitades dendriitrakud ebaküpses fenotüübis, aitavad D-vitamiin ja selle analoogid kaasa tolerogeense seisundi esilekutsumisele [63, 64]. Lisaks pärsib D-vitamiin B-rakkude proliferatsiooni ja immunoglobuliinide tootmist. Samuti pärsib see B-rakkude diferentseerumist plasmarakkudeks [65, 66]. Naiivsed B-rakud ekspresseerivad VDR-i väga madalal tasemel. Kuid B-rakkude aktiveerimine indutseerib VDR ekspressiooni. Lisaks võimendab D-vitamiini signaaliülekanne aktiveeritud B-rakkude apoptoosi ja inhibeerib mälu B-rakkude moodustumist ning immunoglobuliinide IgG ja IgM sekretsiooni aktiveeritud B-rakkudes [67].

8. D-vitamiini pleiotroopne toime

Viimastel aastatel on ilmnenud üha rohkem tõendeid D-vitamiini mõju kohta südame-veresoonkonna tervisele, põletikulisele seisundile, vähile ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumisele. VDR-i avastamine võimaldas mitmeid uuringuid D-vitamiini vaeguse seose kohta ägedate ja krooniliste haigustega. Tänu VDR-i laiemale levikule on D-vitamiin seotud mitme pleiotroopse toimega: neerufunktsiooni säilitamine, vererõhu reguleerimine, glükeemiline kontroll, rakkude proliferatsiooni reguleerimine, reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi (RAAS) reguleerimine ja immunomoduleerivad omadused [68,69].

D-vitamiinil on südame-veresoonkonna tervises keskne roll, nagu näitab spetsiaalse signaaliaparaadi ekspressioon peaaegu kõigil kardiovaskulaarsüsteemi tasanditel, st endoteelirakkudes, kardiomüotsüütides ja veresoonte silelihasrakkudes [70–73]. VDR-knockout hiirtega läbi viidud eksperimentaalsed uuringud tõid esile kardiovaskulaarse düsfunktsiooni järsu suurenemise haigetel loomadel, kellel tekkis ventrikulaarne hüpertroofia, südamepuudulikkus, hüpertensioon ja RAAS-i ülesreguleerimine. Tõendid näitavad, et sellised kaasuvad haigused paranevad pärast D-vitamiini lisamist [4].

On leitud, et 25 (OH) D puudulikkus on seotud kiirenenud arterioskleroosi ja endoteeli düsfunktsiooniga ESRD patsientidel, millele järgneb kardiovaskulaarse riski suurenemine. Lisaks on oletatud kardiomüotsüütide proliferatsiooni pärssimist D-vitamiini vaeguse korral [74].

Mitmed prospektiivsed vaatlusuuringud uurisid 25(OH)D taset ja CVD riski ning kliinilisteks tulemusnäitajateks olid mitmesugused müokardiinfarktid, kombineeritud kardiovaskulaarsed haigused, insult ja kardiovaskulaarne suremus [75]. Framinghami järglaste uuringusse kaasati 1739 osalejat, kes olid algtasemel CVD-st vabad. Keskmise 5-aastase jälgimisaja jooksul seostati madalamat 25(OH)D taset kardiovaskulaarsete sündmuste riskiga, mis oli 1,62 korda suurem [72]. Sarnaselt näitas tervishoiutöötajate järeluuring, et ägeda müokardiinfarkti esinemissagedus oli 2,42 korda kõrgem meestel, kelle 25(OH)D tase oli < 15 ng/ml, võrreldes meestega, kelle tase oli üle 30 ng/ml [76]. Teisest küljest näitas NHANES III uuring, mis hõlmas andmeid enam kui 13 300 osaleja kohta, keda jälgiti 8,7 aasta jooksul, ainult riski suurenemist madalaima (<17.8 ng/mL) compared with the highest 1,25(OH)2D [77]. In a prospective cohort study, as the subset of the MrOS study, no significant association was found between 25(OH)D deficiency (<15 ng/mL) and cardiovascular incidence (coronary heart disease and cerebrovascular attack) compared with vitamin D sufficiency (>30 ng/mL) [78].

Several studies evaluated not only changes in cardiovascular risk with low 25(OH)D levels but also with the contribution of higher levels. Most of these suggest that risk does not decrease with levels >30 ng/mL [79,80]. Some others even suggested a possible U-shaped relation, with a possible increase in cardiovascular disease risk at high 25(OH)D D levels (>60 ng/mL) [81]. Lõpuks, kui vaatlusandmed näitasid seost madala 25 (OH) D taseme ja suurenenud kardiovaskulaarse riski vahel, on tõendid siiski piiratud, et toetada arvamust, et 25 (OH) D kõrgem tase on seotud sarnase riski vähenemisega.

Seoses põletikulise seisundi kontrolliga näitavad kogunevad andmed, et D-vitamiinil on mitmel viisil põletikuvastane toime, nimelt prostaglandiinide raja, põletikueelsete tsütokiinide ja NFKB pärssimise kaudu. Lisaks pakub see antioksüdantset kaitset ROS-i vastu, vältides seega põletikueelsete reaktsioonide ja DNA kahjustuste püsimist [82].

Teine D-vitamiinile omistatud funktsioon on võime soodustada monotsüütide diferentseerumist makrofaagideks, lümfotsüütideks ja dendriitrakkudeks, mis on kaasasündinud immuunsüsteemi ja infektsioonide kontrolli esimene kaitseliin [83].

Mitmed uuringud on samuti toonud esile seose piisava D-vitamiini taseme ja vähi ennetamise vahel mitmete pahaloomuliste kasvajate, nimelt eesnäärme-, rinna- ja käärsoolevähi korral. Seda kaitsvat rolli saab seletada D-vitamiini poolt vahendatud tsükliinist sõltuvate kinaasi inhibiitorite p21 ja p27 ülesreguleerimisega ning TGF-/EGFR kasvuraja pärssimisega [84].

Lisaks teatasid paljud nefropaatiatele keskendunud uuringud, et aktiivne D-vitamiin kaitseb neere oma põletikuvastase ja antifibrootilise toime kaudu. Kaltsitrioolil on tõestatud inhibeeriv toime neerude interstitsiaalsetele müofibroblastidele, aeglustades seega progresseerumist neerude interstitsiaalseks fibroosiks. Eksperimentaalsed uuringud, milles osalesid knockout hiirtel, kellel puudusid aktiivsed D-vitamiini retseptorid, näitasid reniini ja angiotensiin II kõrgenenud taset hiirte veres, mis põhjustas märkimisväärse vererõhu tõusu ja sellele järgnenud südame hüpertroofiat [85–88]. Joonisel 3 on skemaatiliselt kujutatud D-vitamiini peamised pleiotroopsed süsteemsed toimed.

Joonis 3. D-vitamiini pleiotroopne toime. CkD, krooniline neeruhaigus; EGFR, epidermise kasvufaktori retseptor; ESRD, lõppstaadiumis neeruhaigus; F/TA, interstitsiaalne fibroos/tuubulaarne atroofia;: IL-6, interleukiin6: RAAS, reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteem; TGF-a, transformeeriv kasvufaktor-alfa.

9. Järeldused

Viimasel ajal on D-vitamiini funktsiooni põhjalikult uuritud. VDR-i avastamine võib aidata paremini mõista ägedate ja krooniliste haiguste seost D-vitamiini vaegusega. D-vitamiini uuringute tulemused on elanikkonna ja neerupatsientide lõikes erinevad. Lahknevused võivad olla tingitud erinevustest seerumi 25(OH) algtasemes, D-vitamiini annustes ja raviperioodides, toidulisanditest kinnipidamisest ning VDRgeneetilisest polümorfismist (89]. Seetõttu ei ole D-vitamiini rakendamine haiguste ravis ja ennetamisel kaugeltki Selle eesmärgi saavutamiseks on vaja täiendavaid uuringuid. Seoses D-vitamiini kontrollväärtustega ei ole siiani saavutatud ühemõttelist konsensust D-vitamiini seisundi kontrollväärtuste osas. Arvatakse, et seerumi optimaalne kontsentratsioon 25(OH)D PTlI tasemeni (90). Selline seisukoht näib olevat vananenud ja see on D-vitamiini bioloogilise aktiivsuse osalise teadmise tulemus. Lisaks tuleb arvestada D-vitamiini biosaadavust toiduainetes. Siiski on kineetiliste andmete puudumine, mis võimaldavad ennustada D-vitamiini stabiilsust tööstusliku töötlemise tingimustes (91).

Autori kaastööd: Conceptualization, FZ. ja AC; metoodika, FZ ja MC; tarkvara, MC; valideerimine, CD, MC ja GL.M: formaalne analüüs, FZ; uurimine, AC ja MN; ressursidM.DN; andmete kureerimine, FT; algse mustandi ettevalmistamise kirjutamine, AC ja FZ; arvustuse kirjutamine ja toimetamine, AC, FZ. ja MC; visualiseerimine, AS ja AL.CC; juhendamine, CD ja GC Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: see uurimus ei saanud välist rahastamist.

Institutsioonilise läbivaatamise nõukogu avaldus: Ei kohaldata.

Teavitatud nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus: Ei kohaldata.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Viited

1. Heaney, RP D-vitamiin tervises ja haigustes. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2008, 3, 1535–1541. [CrossRef]

2. Holick, MF D-vitamiini staatus: mõõtmine, tõlgendamine ja kliiniline rakendamine. Ann. Epidemiol. 2009, 19, 73–78. [CrossRef] [PubMed]

3. Holick, MF D-vitamiini ebapiisavus ja selle mõju tervisele. Mayo Clin. Proc. 2006, 81, 353–373. [CrossRef] [PubMed]

4. Bouillon, R.; Carmeliet, G.; Verlinden, L.; van Etten, E.; Verstuyf, A.; Luderer, HF; Lieben, L.; Mathieu, C.; DeMay, M. D-vitamiin ja inimeste tervis: D-vitamiini retseptori nullhiirte õppetunnid. Endocr. Rev. 2008, 29, 726–776. [CrossRef] [PubMed]

5. Jones, G.; Prosser, DE; Kaufmann, M. Cytochrome P450-vahendatud metabolismi vitamiini DJ Lipid Res. 2014, 55, 13–31. [CrossRef]

6. Zierold, C.; Nehring, JA; Deluca, HF Tuumaretseptor 4A2 ja C/EBP reguleerivad paratüreoidhormooni vahendatud 25-hüdroksüvitamiin D3-1 - hüdroksülaasi transkriptsiooni regulatsiooni. Arch. Biochem. Biophys. 2007, 460, 233–239. [CrossRef] [PubMed]

7. Perwad, F.; Azam, N.; Zhang, MY; Yamashita, T.; Tenenhouse, HS; Portale, AA dieet ja seerumi fosfor reguleerivad fibroblastide kasvufaktori 23 ekspressiooni ja 1,25-dihüdroksüvitamiini D metabolismi hiirtel. Endokrinoloogia 2005, 146, 5358–5364. [CrossRef]

8. Kumar, R.; Tebben, PJ; Thompson, JR D-vitamiin ja neerud. Arch. Biochem. Biophys. 2012, 523, 77–86. [CrossRef]

9. Caudarella, R.; Vescini, F.; Buffa, A.; Sinicropi, G.; Rizzoli, E.; La Manna, G.; Stefoni, S. Luumassi kadu kaltsiumikivitõve korral: keskenduge hüperkaltsiuuriale ja metaboolsetele teguritele. J. Nephrol. 2003, 16, 260–266. [PubMed]

10. Friedman, PA; Gesek, FA Rakuline kaltsiumi transport neeruepiteelis: mõõtmine, mehhanismid ja reguleerimine. Physiol. Rev. 1995, 75, 429–471. [CrossRef]