D-vitamiin ja neerude tervis: kuidas need kaks võtmemängijat optimaalseks toimimiseks suhtlevad

1. Sissejuhatus

Nimetus "D-vitamiin" viitab rühmale rasvlahustuvaid steroidseid ühendeid, mis on olulised soolestikust imendumiseks ning kaltsiumi ja fosfaatide metabolismi reguleerimiseks [1]. Inimese füsioloogias on olulisemad isovormid ergokaltsiferool (D2-vitamiin) ja kolekaltsiferool (D3-vitamiin), mida tuntakse ka hambakivina; kui esimest sünteesitakse ainult taimedes ja seentes (toiduga tarbimine), siis teine ​​on nii eksogeenne kui ka endogeenselt toodetud 7-dehüdrokolesterooli fotolüüsil UVB-kiirguse toimel nahas [2]. Kaltsioolid läbivad kaheetapilise hüdroksüülimise, et muutuda bioloogiliselt aktiivseks vormiks, kaltsitriooliks. Esiteks vahendab D-vitamiini 25-hüdroksülaas maksas D2/D3, et muutuda 25(OH)D-ks (kaltsidiooliks), kvantifitseeritavaks vormiks, mida kasutatakse enamasti D-vitamiini taseme määramiseks seerumis, ja seda määratletakse kui natiivset vormi. . Järgmine samm on süsiniku 1 hüdroksüülimineneeru proksimaalnetuubul, moodustades kaltsitriooli, mida nimetatakse ka 1,25-dihüdroksüvitamiiniks D [1,25(OH)2D]. Seerum 1,25(OH)2D annab vähe teavet D-vitamiini seisundi kohta ja tavaliselt on see normaalne või isegi kõrgem, kui hüperparatüreoidismi seostatakseD-vitamiini puudus [3]. 

CISTANCHE EEST HAKKAMISEKS KLIKI SIIAD-VITAMIINI PUUDUS

1,25(OH)2D jõuab sihtorganiteni süsteemses vereringes D-vitamiini siduva valgu (VDBP) kaudu, seejärel seondub kohaliku D-vitamiini retseptoriga (VDR). On teada, et VDR kuulub laia ligandiga aktiveeritud tuuma transkriptsioonifaktorite rühma ning sellel võib olla peaaegu kõikjal esinev ja koest sõltuv ekspressioon tuumaga rakkudes [4]. Lisaks kaltsiumi ja fosfori imendumise, väljutamise ja mobiliseerimise käivitamisele täidab D-vitamiin ka mitmeid mitte-osteogeenseid ja mittekaltseemilisi funktsioone, olles seega skeletivälise tervise võtmetegur [3].

Mürgistuse vältimiseks reguleerib kaltsidiooli ja kaltsitriooli rangelt 25(OH)D 24- hüdroksülaas (CYP24A1), mis on mõlema ühendi esmane D-vitamiini inaktiveeriv ensüüm [5]. Lisaks reguleerivad paratüreoidhormoon (PTH) ja fibroblastide kasvufaktor 23 (FGF23) ka D-vitamiini metabolismi. PTH-d toodavad kõrvalkilpnäärmed sekundaarselt madala kaltsiumisisalduse tõttu seerumis; see stimuleerib nii luude ringlust kui ka reguleerib 1,25(OH)2D taset kaasatud tsütokroomtokroomi (CYP27B1) neeruekspressiooni indutseerimise tõttu. Selle asemel toodavad FGF23 osteoblastid ja osteoklastid vastusena kõrgele fosfaadi ja kaltsitriooli seerumitasemele ning see vähendab kaltsitriooli tootmist, inhibeerides CYP27B1 neerudes [6, 7]. Joonisel 1 on 1,25(OH)2D ari peamine süsteemne toime

D-vitamiin luu homöostaasis

D-vitamiinil on otsene ja kaudne kontroll luu-maatriksi moodustumise üle, kuna selle peamine füsioloogiline funktsioon on kaltsiumi ja fosfori imendumise või reabsorptsiooni moduleerimine erinevatel tasemetel. Selles raamistikus on neerudel suur osatähtsus: kui kaltsium ja anorgaaniline fosfor on filtreeritud puriiniks, reguleerib 1,25(OH)2D koos PTH-ga nende tagasiimendumist erinevate kanalite ja transporterite kaudu distaalsetes, torukujulistes segmentides [8]. Normaalse neerufunktsiooni tingimustes on umbes 98% filtreeritud kaltsiumistreabsorbeerub neerudes; proksimaalsetes tuubulites, kus tiasiiddiureetikumid, 1,25(OH)2D ja PTH ei oma mõju, vahendavad Na-sõltuvad paratsellulaarsed mehhanismid 50–60% kogu kaltsiumikogusest omastamist. Langetav silmus ja Henle ahela õhuke tõusev haru mängivad kaltsiumi homöostaasis vaid väikest rolli. Teisest küljest toimub filtreeritud mineraali tagasihaarde oluline osa jämedas tõusvas jäsemes (20%), distaalses tuubulis (10–15%),

sõltuvad ja vahendavad epiteeli kaltsiumikanalid, kalbindiin ja plasmamembraani Ca2+ ATPaas (ATP2B1) [9–11]. D-vitamiini teine ​​oluline funktsioon on kaltsiumi ja fosfori reabsorptsiooni suurendamine soolestikus. Seda näitab tõepoolest D-vitamiini suur mõju enteraalse kaltsiumi omastamise kogusele: 25(OH)D puudulikkuse korral jõuab lõpuks vereringesse vaid 10–20% toiduga saadavast kaltsiumist, samas kui prohormooni piisav tase parandab imendumist. kuni 30–40% [12,13]. Paljud D-vitamiini otsesed mõjud luustikule ei ole täielikult teada. Siiski on palju tõendeid selle kohta, et D-vitamiin on seotud luukoe ladestumisega.

D-vitamiini teine ​​​​oluline funktsioon on kaltsiumi fosfori reabsorptsiooni suurendamine soolestikus. Seda näitab tõepoolest D-vitamiini suur mõju enteraalse kaltsiumi omastamise kogusele: 25(OH)D puudulikkuse korral jõuab lõpuks vereringesse ainult 10-20% toiduga saadavast kaltsiumist, samal ajal kui prohormooni piisav tase paraneb. neeldumine 30-40%(12,13). Paljud D-vitamiini otsesed mõjud luustikule ei ole täielikult teada. Siiski on palju tõendeid, mis viitavad sellele, et D-vitamiini osalus luukoe ladestumisel ja remodelleerumisel on esindatud mitte ainult Ca / P seerumi taseme reguleerimise ja PTH tiheda koordineerimise kaudu, vaid ka otsese mõju kaudu luurakkudele. ekspresseerivad VDR-i, osteoblaste ja osteoklaste (14). Hoolimata asjaolust, et (OH)D 1a-hüdroksüülimist 125(OH)D-ks luurakkudes kirjeldati palju aastaid tagasi, avastati selle autokriinne/parakriinne aktiivsus osteoblastide ja osteoklastide küpsemise ja proliferatsiooni suhtes suhteliselt hiljuti [15]. On tõestatud, et 1,25 (OH) 2D soodustab RANKL-i, osteokaltsiini ja osteopontiini ekspressiooni, mis on seotud osteoblastide küpsemise ja mineraliseerumisega. Lisaks kontrollib 1,25 (OH) 2D ka hüperaktiivset osteoklastilist resorptiivset aktiivsust ja reguleerib VDR-i kaudu üles FGF23 ja sklerostiini ekspressiooni [16].

3. D-vitamiin kroonilise neeruhaiguse ja lõppstaadiumis neeruhaiguse korral

Patsiendid, kellel onkrooniline neeruhaigus(CKD) ja lõppstaadiumis neeruhaigus (ESRD) esinevad rohkemtõsine D-vitamiini puudusja puudulikkus võrreldesterve elanikkond. Erinevad määratlusedD-vitamiini puudusViimase paari aasta jooksul on pakutud ebapiisavust, mille tulemuseks on heterogeensed juhised, vahemikud ja piirmäärad. Enamik arste viitab siiski Endokriinhaiguste Ühingu soovitustele, kus 25(OH)D kontsentratsioonid < 20 ng/ml on määratletud puudulikkusena, kontsentratsioonid vahemikus 21 kuni 29 ng/mL kui puudulikkus ja seerumisisaldus > 30 ng/ml on normaalne. piisavus [16]. Arvestades tõsiseid toitumispiiranguid neerufunktsiooni kahjustusega isikutel ja kaasuvaid haigusi, mis võivad mõjutada haiglaravi ja liikuvust (mis põhjustab väiksemat päikesekiirgust), vajavad kroonilise neeruhaigusega patsiendid tavaliselt D-vitamiini lisamist, peamiselt kolekaltsiferooli ja kaltsifedioolil põhinevaid toidulisandeid [17]. Lisaks on kahjustatud neerukoe tõttu kahjustatud 25(OH)D 1 -hüdroksüülimine. Neerupuudulikkusest tingitud hüpokaltseemia ja hüperfosfateemia põhjustavad sekundaarset hüperparatüreoidismi ja hüperfosfatuurse, osteotsüütidest pärineva fibroblastide kasvufaktori 23 (FGF23) taseme tõusu seerumis [18]. PTH-l ja FGF23-l on 1 -hüdroksülaasi regulatsioonile vastupidine mõju: kui PTH suurendab selle ekspressiooni, et pöörata ümber kaltsiumi kadu, siis FGF23, mille käivitab fosfaadipeetus, pärsib neerude 1 -hüdroksülaasi ekspressiooni. [7]. Pikaajaline 25(OH)D ja 1,25(OH)2D puudulikkus ja sekundaarne hüperparatüreoidism põhjustavad laia spektri luukahjustusi, mida tavaliselt leitakse kroonilise neeruhaigusena – mineraal- ja luuhaigus (CKD- CKD/ESRD) MBD) [19].

4. D-vitamiin ja CKD-MBD

Pikaajaline 25(OH)D ja 1,25(OH)2D defitsiit põhjustab luu mineraalse tiheduse langust ja progresseeruvat luuhõrenemist, koormates seega patsienti mitmesuguste luuhaigustega, suurema patoloogiliste luumurdude riski, olulise haigestumuse ja suremuse. ja lõpuks suurenesid tervishoiukulud [20,21].

Kliinilises praktikas kasutatakse kroonilise neeruhaigusega seotud luuhaiguste tähistamiseks mitut nimetust ja need võib kokku võtta kolme põhilise patoloogilise üksusena: osteoporoos, CKD-MBD ja neerude osteodüstroofia [22].

Osteoporoos on defineeritud kui süsteemne skeleti häire, mille puhul luu tugevus ja resistentsus on kahjustatud ning seega on haigetel patsientidel suurem luumurdude risk luumassi tiheduse (BMD, mineraalide kogus ruutsentimeetri kohta, väljendatuna g/) vähenemise tõttu. cm2) ja luude kvaliteet (BQ, kõikehõlmav mikroarhitektuur, mineralisatsioon, käive ja mikropragude kogunemine) [23–28]. Maailma Terviseorganisatsiooni (WHO) andmetel on "osteoporoos määratletud kui BMD, mis on 2,5 standardhälvet või rohkem madalam kui noorte tervete naiste keskmine väärtus (T-skoor < -2,5 SD)". Teine kõrgem lävi, mis jääb -1 ja -2,5 SD vahele, kirjeldab "madalat luumassi" või osteopeeniat [23].

CKD-MBD on mineraalide metabolismi süsteemne häire, mis on alguse saanud fosfori peetusest ning FGF23 ja PTH kõrgenenud tasemest, mille tulemuseks on skeleti terviklikkuse kahjulik tagasilöök. Seda haigust iseloomustavad peamiste CKD-MBD biomarkerite (kaltsium, fosfor, D-vitamiin ja PTH) muutused, mis on seotud luude ringluse, mineralisatsiooni ja mahu (TMV) kõrvalekalletega; skeletivälised kaltsifikatsioonid; ja ateroskleroos [29]. Joonisel 2 on skemaatiliselt kujutatud CKD-MBD patogenees.

Joonis 2. CKD-MBD patogenees ja selle peamised süsteemsed mõjud. FGF23, fibroblastide kasvufaktor 23; P - fosfor; PTH, paratüreoidhormoon; Ca, kaltsium

Lõpuks kirjeldab nimetus "neeru osteodüstroofia" erinevaid luuhaiguse morfoloogilisi pilte, mida saab kroonilise neeruhaiguse korral diagnoosida luu biopsia abil [30], vastavalt TMV klassifikatsioonile. Sel juhul pakub valdavalt huvi kortikaalne luu [22]. Osteitis fibrosa cystica on nende skeletihäirete hulgas peamine ja seda iseloomustab suur luuvahetus, mis kutsub esile kiulise luu moodustumise resistentse lamellluu asemel kõrge seerumi PTH taseme tõttu [22]. Vastupidiselt, adünaamilise luuhaiguse korral on osteoblastide ja osteoklastide aktiivsuse vähenemise tõttu levinud madal luuvahetus. Luu võime kaltsiumi vabastada või talletada on seetõttu häiritud, mille tulemuseks on kaltsiumitaseme ulatuslik kõikumine [24,25

25(OH)D füsioloogiline kontsentratsioon pärsib PTH transkriptsiooni [28]. Sekundaarse hüperparatüreoidismi korral on 25(OH)D-l sünergistlik toime 1,25(OH)2D-ga PTH tootmisele [28].

D-vitamiini puudus (nii 25(OH)D kui ka 1,25(OH)2D) on kroonilise neeruhaiguse populatsioonis väga levinud. Varem näitas 825 HD-patsiendi ristlõikeanalüüs, et 78%-l kohordist oli D-vitamiini (25(OH)D) vaegus.<30 ng/mL) and 18% had severe deficiency (<10 ng/mL). Moreover, they demonstrated that 25(OH)D deficiency was associated with increased early mortality [28]. This phenomenon contributes to the development of high PTH levels and the worsening of secondary hyperparathyroidism

Mõned uuringud on teatanud seosest vaba 25(OH)D ja seerumi PTH languse vahel [31]. Sellegipoolest ei ole mõned teised sellistele järeldustele jõudnud [32]. Tegelikult on endiselt ebakindel, kas 25(OH)D tase võib esindada kogu bioloogiliselt aktiivset D-vitamiini. Tegelikult on nii kolekaltsiferooli kui ka kaltsifediooli toidulisandid tõhusad 25(OH)D üld- ja vaba taseme tõstmisel ning seotud seerumi PTH taseme langusega [33]. Kroonilise neeruhaigusega patsientidel näitas kolekaltsiferooli lisamine seerumi 25(OH)D kontsentratsiooni olulist tõusu ja PTH taseme langust võrreldes platseeboga [34]. Hiljuti teatas Westerberg, et suurtes annustes kolekaltsiferool (8000 RÜ päevas) kroonilise neeruhaiguse 3.–4. staadiumiga patsientidel takistab sekundaarse hüperparatüreoidismi teket, suurendamata hüperkaltseemia ja hüperfosfateemia riski [35].

2017. aasta KDIGO CKD-MBD juhendis soovitatakse D-vitamiini vaegust korrigeerida, kui kroonilise neeruhaiguse 3. kuni 5. staadiumis, veel dialüüsimata patsientidel, on progresseeruv või püsivalt kõrge PTH tase [19]. D-vitamiini manustamist võib pidada sekundaarse hüperparatüreoidismi ennetamise adjuvantraviks, kuna üldpopulatsioonis ja kroonilise neeruhaigusega patsientidel esineb D-vitamiini puudust. Lisaks on D-vitamiinil mitu pleiotroopset ja süsteemset toimet, nagu eespool kirjeldatud. Kuigi rohkem tõendeid kinnitab D-vitamiini lisamise alustamise kasulikkust sekundaarse hüperparatüreoidismi arengu vähendamiseks, vajab D-vitamiini manustamise tõhusus sel eesmärgil siiski rohkem randomiseeritud kontrollitud uuringuid.

5. D-vitamiini teraapia mõju

Kompleksi 25(OH)D ja D-vitamiini siduva valgu pika eluea (15 päeva) tõttu võivad igapäevased, nädalased või igakuised manustamisrežiimid olla tõhusad 25(OH)D taseme taastamiseks [18,36,37] .

Praegu puuduvad tõendid selle kohta, et kroonilise neeruhaiguse korral eelistataks ühte D-vitamiini koostist teisele, samuti ei ole leitud tõendeid, mis analüüsiksid toitumisalase (ergokaltsiferooli, kolekaltsiferooli ja kaltsifediooli) ja aktiveeritud D-vitamiini (VDRA-d, kaltsitriool ja parikaltsitool) [14]. Viimased aruanded näitavad, et kroonilise neeruhaigusega patsientidel on D-vitamiini toitumisvormidel nõrk PTH-d langetav toime ja D-vitamiini lisamine on halvem kui VDRA-d hüperparatüreoidismi raviks, eriti dialüüsi saavatel patsientidel [14,27]. Kuid kolekaltsiferooli lisamine dialüüsi saavatel patsientidel põhjustab nii 25(OH)D kui ka 1,25(OH)2D taseme tõusu, mis viitab sellele, et neeruväline aktiivsus võib nendel patsientidel olla märkimisväärne [14]. Need toimed sõltuvad D-vitamiini annusest, D-vitamiini ühendite tüübist, uuringu kestusest ja uuritavast populatsioonist.

Kandula jt. teatas, et toitev D-vitamiin suurendab 25 (OH) D taset, ilma et see mõjutaks kaltsiumi ja fosfori taset, kuid põhjustab seerumi PTH taseme langust (41% langus), peamiselt dialüüsi saavatel patsientidel [38–40]. Jean et al. kirjeldas süstemaatilise 25(OH)D lisamise positiivset mõju dialüüsieelsel perioodil, et vältida sekundaarset hüperparatüreoidismi (SHPT) [41].

Seoses mineraalide ainevahetusega on D-vitamiinil ilmnenud mitmeid toimeid, mis hõlmavad neerupuudulikkuse progresseerumist ja südame-veresoonkonna haigusi. Kolekaltsiferooli suurtes annustes manustamine näib parandavat südame-veresoonkonna ja endoteeli parameetreid kroonilise neeruhaigusega lastel, mõõdetuna voolust tingitud dilatatsiooni, arteriaalse jäikuse ning homotsüsteiini ja von Willebrandi plasmaannuse kaudu [42]. Sellest hoolimata on Karakas jt. kinnitas, et kolekaltsiferooli manustamine parandas kroonilise dialüüsi saavatel patsientidel voolu poolt vahendatud dilatatsiooni protsenti [43].

Diabeediga kroonilise neeruhaigusega patsientidel, kes kasutasid angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitoreid, kirjeldati proteinuuria vähenemist loodusliku D-vitamiini lisamise tõttu [44]. Meirelessi et al. näitas, et kolekaltsiferool soodustas CYP27B1 ja VDR ekspressiooni ülesreguleerimist monotsüütides ning alandas seerumi IL-6 ja C-reaktiivse valgu taset [45]. Hiljutises metaanalüüsis on Mann et al. ei leidnud D-vitamiini lisamise olulist mõju suremusele [46].

2014. aastal näitas Cochrane'i analüüs mõningaid tõendeid selle kohta, et D-vitamiin võib vähendada eakate osalejate suremust kõigist põhjustest ja vähisuremust. D-vitamiini lisamine ei mõjutanud statistiliselt oluliselt kaltsiumi eritumist uriiniga, neerupuudulikkust, vähki ega kardiovaskulaarseid, seedetrakti, psühhiaatrilisi ega nahahaigusi [47].