Märksõnad

Transkutaanne aurikulaarne vaguse närvi stimulatsioon · Vagusnärvi stimulatsioon · Põletikuline refleks · Pediaatria

Asjakohaste uuringute kohaselt on tsistanche traditsiooniline Hiina ravimtaim, mida on sajandeid kasutatud erinevate haiguste raviks. Teaduslikult on tõestatud, et sellel on põletikuvastased, vananemisvastased ja antioksüdantsed omadused. Uuringud on näidanud, et tsistanche on kasulik neeruhaigust põdevatele patsientidele. Tistanche toimeained vähendavad teadaolevalt põletikku, parandavad neerufunktsiooni ja taastavad kahjustatud neerurakke. Seega võib cistanche'i integreerimine neeruhaiguste raviplaani pakkuda patsientidele oma seisundi juhtimisel suurt kasu. Cistanche aitab vähendada proteinuuriat, alandab BUN-i ja kreatiniini taset ning vähendab edasise neerukahjustuse riski. Lisaks aitab tsistanche vähendada kolesterooli ja triglütseriidide taset, mis võib olla ohtlik neeruhaigusega patsientidele.

Klõpsake valikul Cistanche toidulisandi ülevaade

【Lisateabe saamiseks: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

Kallis toimetaja,

Idiopaatilist nefrootilist sündroomi, mis hõlmab minimaalsete muutuste haigust, fokaalset segmentaalset glomeruloskleroosi ja membraanset nefropaatiat, iseloomustab proteinuuria, hüpoalbumineemia, turse ja düslipideemia. Lapsepõlves esinev nefrootiline sündroom on Ameerika Ühendriikides 2–7 juhtu 100-st,000 [1]. Kuigi harvaesinev nefrootiline sündroom mõjutab märkimisväärselt tervishoiusüsteemi ja majandust, moodustades 12 protsenti laste neerupuudulikkusest [2].

Kuigi etioloogiat ei mõisteta selgelt, reageerib enamik nefrootilise sündroomiga patsiente kortikosteroidravile. Kahjuks on retsidiivid sagedased, kuni 50 protsendil lastest tekib sageli retsidiveeruv nefrootiline sündroom (FRNS) ja 10–20 protsendil lastest steroidresistentne nefrootiline sündroom (SRNS), mille prognoos on halb (nt progresseerumine neerupuudulikkuseks). 35–50 protsendil juhtudest) [3]. Lisaks puutuvad nefrootilise sündroomiga lapsed kokku suurte kumulatiivsete kortikosteroidide annustega, mis seavad nad ohtu paljude kõrvaltoimete tekkeks [3]. Steroidide pikaajaline kasutamine põhjustab kasvupeetust, osteopeeniat, meeleoluhäireid, katarakti, suhkurtõbe, hüpertensiooni, rasvumist ja immunosupressiooni [4]. Lisaks on oletatavatel steroide säästvatel ravimeetoditel, nagu takroliimus, mükofenolaatmofetiil ja rituksimab, ulatuslik kõrvaltoimeprofiil [3]. Isegi nende erinevate ravivõimaluste puhul on endiselt osa patsiente, kes ei reageeri. Seetõttu on tungiv vajadus kindlaks teha ohutud ja uudsed ravimeetodid, mida saaks kasutada kortikosteroidide ja teiste immunosupressantidega kokkupuute vähendamiseks.

Vagusnärvi stimuleerimist hinnatakse kui uudset ja tõhusat ravi paljude põletikuliste ja immuunvahendatud haiguste korral [5–10]. Siin arutame seda, mida mõistetakse vaguse närvi stimulatsiooni (VNS) kohta ja selle modaalsuse võimalikku rakendamist nefrootilise sündroomi korral.

Nefrootiline sündroom ja immuunsüsteem

Idiopaatilise nefrootilise sündroomi patogenees on halvasti mõistetav, kuid tõenäoliselt hõlmab see immuunsüsteemi düsregulatsiooni. Enamik nefrootilistest patsientidest reageerib kortikosteroidravile ja ägenemised on sageli põhjustatud haigusest, vaktsineerimisest või allergilistest episoodidest, mis viitab immuunvahendatud etioloogiale [3]. On oletatud, et podotsüütide kahjustused võivad tuleneda düsfunktsionaalsetest T-rakkudest, mis vabastavad ringlevaid tegureid, nagu tsütokiinid. Seda tõendavad mitmed uuringud, mis näitavad, et põletikueelsete tsütokiinide tase on ägenemise ajal kõrgenenud (st kasvaja nekroosifaktor [TNF], interleukiin [IL]-1, IL-2, IL{{ 5}}, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, gamma-interferoon, veresoonte endoteeli kasvufaktor) [11–15]. Hiljutised genoomiuuringud on tuvastanud TNF-i, IL-4 ja IL-13 polümorfismid, mis on seotud vastuvõtlikkusega nefrootilisele sündroomile, ning transkriptoomilised uuringud on näidanud TNF-i aktiveerumist nefrootilise sündroomiga lastel ja täiskasvanutel [15– 17]. TNF-i ja IL{19}}-ga infundeeritud rottidel tekkis proteinuuria suurenemine [18]. Täpne mehhanism, millega need tsütokiinid osalevad, on aga ebaselge.

Lisaks näitab asjaolu, et mõned nefrootilise sündroomiga lapsed reageerivad B-rakke kahandavale ravile rituksimabiga, et T-rakud ei pruugi selle haiguse patogeneesis olulist rolli mängida [19–21]; B-rakud võivad indutseeriva permeaablusfaktorina sekreteerida ringlevat autoantikeha. Hiljutised arengud loomadel ja inimestel tehtud uuringutes on osutanud nefriini podotsüütide valgu vastasele antikehale kui võimalikule läbilaskvusfaktorile [22, 23]. Weinsi rühm avastas tsirkuleerivad anti-nefriini antikehad lastel, kellel on minimaalne muutus haigus, mis on korrelatsioonis haiguse aktiivsusega ja IgG neeru biopsia koes, mis kolokaliseerub nefriiniga [23].

Samuti on teoreetiliselt võimalik, et nefrootiline sündroom võib olla tingitud podotsüütide kahjustust põhjustavast protsessist, mida pole veel kindlaks tehtud. Sõltumata täpsest mehhanismist on immuunsüsteemi düsregulatsioon tõenäoliselt idiopaatilise nefrootilise sündroomi oluline tunnus.

Põletikuline refleks

Vagusnärv on parasümpaatilise närvisüsteemi põhikomponent, mis reguleerib olulisi autonoomseid funktsioone kogu kehas. Vasak ja parem vagusnärv koosnevad sensoorsetest (aferentsetest) ja motoorsetest (eferentsetest) kiududest, mis liiguvad ajutüvest, et innerveerida vistseraalseid organeid, sealhulgas neere [24]. Nucleus tractus solitaries (NTS) saavad enamiku vaguse aferentseid signaale ajutüves; teine ​​ajutüve sihtiv tuum on seljaaju tuum. Seejärel edastatakse signaalid NTS-i kaudu kõrgematele ajustruktuuridele. Eferentsed vaguse närvikiud pärinevad kahest tuumast, dorsaalsest motoorsest tuumast ja tuum kahemõttelisest ajutüves medulla oblongata.

Põletikuline refleks, mida kirjeldasid esmakordselt 2 aastakümmet tagasi Tracey et al. [25] on närviahel, mis koosneb vaguse aferentsetest ja eferentsetest signaalidest, mis moduleerivad kaasasündinud immuunvastust. Perifeersed põletikulised signaalid aktiveerivad vagusnärvis aferentseid toimepotentsiaale, mis kanduvad edasi ajutüve tuumadesse ja kõrgematesse ajustruktuuridesse. Põletikuvastased signaalid naasevad vähemalt kahe tee kaudu (joonis 1) [25].

Kolinergiline põletikuvastane rada

Eferentsete vaguse närvikiudude kaudu edastatavad signaalid pärsivad põletikueelsete tsütokiinide vabanemist. Seda närvirada nimetatakse kolinergiliseks põletikuvastaseks rajaks (CAP). Vagusnärvi eferentsed kiud edastavad funktsionaalseid signaale põrna närvi tsöliaakia ülemise mesenteriaalse ganglioni kompleksi kaudu, et vabastada norepinefriini. Seejärel seondub norepinefriin põrna lümfotsüütidega, et stimuleerida atsetüülkoliini (ACh) vabanemist põrna T-rakkude (CD4 pluss ChAT pluss T-rakkude) poolt. Põletikueelsed rakud, nagu makrofaagid, ekspresseerivad oma pinnal alfa7 nikotiini ACh retseptoreid, mis ACh poolt stimuleerituna pärsivad transkriptsioonifaktori NF-κB tuuma translokatsiooni ja JAK2-STAT3 raja aktiveerimist [25]. Adrenergilise vaguse närvi signaalimine aktiveerib ka ACh vabanemist, mis pärsib põletikueelsete tsütokiinide, sealhulgas TNF ja teiste vahendajate vabanemist [25]. Lisaks reguleerib vaguse närvi stimulatsioon B-rakkude liikumist küpsemise ajal antikehasid tootvateks rakkudeks [25]. Streptokokkinfektsiooni hiiremudelis kasutasid Mina-Osorio et al. näitas, et VNS põhjustas B-rakkude migratsiooni peatamise ja antikehade sekretsiooni vähenemise, näidates seega, et CAP reguleerib antikehade tootmist pärast B-rakkude kokkupuudet antigeenidega [26].

Põletikuvastane hüpotalamuse hüpofüüsi neerupealiste telg

Sellel teel põhjustavad põletikulised stiimulid aferentseid sensoorseid vaguse kiude, mis stimuleerivad NTS-i, mis omakorda aktiveerib hüpotalamuse neuroneid, et vabastada adrenokortikotroofne hormoon (ACTH) hüpofüüsi eesmise osa poolt. Seejärel vabastavad neerupealised perifeerse põletiku pärssimiseks glükokortikoide [27].

Vaguse närvi stimulatsioon

Bioelektrooniline meditsiin on kasvav valdkond, mis kasutab haiguste ja vigastuste raviks närvisüsteemi moduleerimiseks tehnoloogiat. Ameerika Ühendriikide föderaalne ravimiamet kiitis siirdatava VNS-i heaks epilepsia raviks 1997. aastal ja raviresistentse depressiooni raviks 2005. aastal. Üha enam tuntakse huvi vaguse närvi stimuleerimise mitteinvasiivsete meetodite, sealhulgas transkutaanse aurikulaarse VNS (taVNS) vastu. kasutades väliskõrva nahapinnal olevaid elektroode, et haarata põletikurefleks, stimuleerides elektriliselt vagusnärvi aurikulaarset haru [28]. Taldrikukarpi innerveerivad eranditult vagusnärvi aferentsed kiud, vaguse närvi harud aga innerveerivad ka kuulmekäigu tagumist ja alumist seina [29]. Vagusnärvi aurikulaarne haru koosneb aferentsetest sensoorsetest kiududest, mis stimuleerimisel saadavad NTS-i anterograadsed aktsioonipotentsiaalid. Inimese funktsionaalse MRI ja esilekutsutud ajutüve potentsiaali uuringud on näidanud, et taldrikukoncha elektriline stimulatsioon aktiveerib ajus NTS [28]. Algselt teatasime, et taVNS inimestel vähendas tsütokiinide tootmist, mõõdetuna endotoksiinidega stimuleeritud täisvere elundikultuuride abil. Täheldasime, et tervetel täiskasvanutel vähendas taVNS TNF-i 80 protsenti, IL-6 73 protsenti ja IL-1 50 protsenti võrreldes ravieelse tasemega tervetel täiskasvanutel pärast 2–5-minutist aurikulaarset stimulatsiooni. 5]. Need tsütokiini muutused kestsid 24 tundi pärast ühte taVNS-i seanssi, mis viitab sellele, et seda võib olla võimalik teha üks kord päevas. Siiski on palju teadmata, sealhulgas elektrilise stimulatsiooni optimaalsed seaded: anatoomiline asukoht, elektrivoolu intensiivsus, impulsi laius, sagedus, töötsükkel ja seansi kestus. Praeguseks on taVNS-i kasutavates kliinilistes uuringutes nende seadete puhul kasutatud kümneid variatsioone ja taVNS-i optimaalne standard pole praegu teada [28].

Viimastel aastatel on krooniliste immuunvahendatud haiguste ravis keskendunud vagusnärvi vahendatud põletikurefleksile. Mitmed loom- ja inimuuringud on näidanud, et VNS-il on immunomoduleeriv toime ja see toob kaasa erinevate haigusseisundite paranemise [10]. Crohni tõve pilootuuringus saavutasid seitse üheksast osalejast VNS-i pikaajalise remissiooni, kasutades kirurgiliselt siirdatud VNS-seadet [7]. Teises pilootuuringus täheldati haiguse tõsiduse skooride vähenemist kuuel kaheksast Crohni tõvega osalejast [8]. Reumatoidartriidi uuringus, milles osales 18 implanteeritud seadmega patsienti, põhjustas VNS TNF-i taseme languse ja sümptomite vähenemise [9].

Praegu on veebisaidil kliinilised uuringud.gov registreeritud üle 200 uuringu ja paljud avaldatud kliiniliste uuringute aruanded näitavad taVNS-i kasulikkust mitmesuguste immuunvahendatud seisundite korral. Üks mitmekeskuseline üheharuline uuring, milles osales 30 mõõduka kuni raske reumatoidartriidiga patsienti, näitas, et igapäevane taVNS põhjustas haiguse aktiivsuse skooride olulise vähenemise 12 nädala pärast [30]. Samamoodi oli 16 kõrge haigusaktiivsusega reumatoidartriidiga patsiendiga tehtud uuringus madalam aktiivsusskoor pärast 4-päevast taVNS-i; 20 madala haigusaktiivsusega patsiendi aktiivsusskoor ei muutunud [31]. Kuuel reumatoidartriidiga patsiendil, keda raviti taVNS-iga kaks korda päevas 2 päeva jooksul, paranesid haiguse raskusastmed ja üldised tervisehinnangud koos CRP taseme olulise vähenemisega [5]. Lisaks teatas 18 süsteemse erütematoosluupusega patsiendiga läbiviidud randomiseeritud topeltpime uuring, milles võrreldi 5-minutilist taVNS-i ja 4-päevast võltsimist, valu, väsimuse ja üldiste terviseskooride paranemist taVNS-i ravirühmas 12 päeva pärast [6].

Tavernide kõrvalmõjud

Eferentse vagusnärvi otsest kirurgilist stimulatsiooni on seostatud bradükardia, mao motoorika, vasodilatatsiooni ja pupillide ahenemise kõrvalnähtudega, kuid need ei ole keerulised kõrtsid. 1322 taVNS-ravi saanud täiskasvanu süstemaatilises analüüsis olid kõige sagedasemad kõrvalnähud nahaärritus, nasofarüngiit, peavalu ja pearinglus; teatati üks sümptomaatiline bradükardia [32]. Uuring, milles uuriti taVNS-i mõju imikutele, kellel oli taVNS-i puhul leitud viivitusega toitmine, taluti hästi ilma kõrvaltoimeteta [33]. Travist on kasutatud ka teistes pediaatrilistes uuringutes ilma tõsiste kõrvaltoimeteta [34–36].

VNS ja neer

Märkimisväärne hulk prekliinilisi uuringuid näitab seost VNS-i ja neerude immunomoduleeriva toime vahel [37–44]. Inoue et al. [40] leidis, et VNS leevendab põletikku ja kaitseb hiirtel neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse eest. Vagusnärvi stimuleerimine 24 tundi enne solvamist (kuid mitte vahetult enne solvamist) põhjustas kreatiniini vähenemise, paranenud histoloogia ja tsütokiinide vähenemise, mille mõju kestis 48 tundi. Katsed näitasid, et põrn oli immunomoduleeriva toime jaoks põletikuliste reflekside signaalimise vajalik komponent [40]. Sarnases reperfusioonikahjustuse uuringus leidsid Gigliotti et al. [38] kasutas põletikurefleksi vallandamiseks põrna impulss-ultraheli. Ultraheli kasutamine 24 tundi enne isheemiat nõrgendas hiirte neerukahjustusi ja vähendas ringlevaid tsütokiine. Mõju ei täheldatud hiirtel, kellel oli splenektoomia eemaldatud, näidates taas, et põletikuline reflekssignaalimine põrnas on neeru neuromodulatsiooni kriitiline komponent [38].

Tanaka jt põhjalik artikkel. [45] kaardistas kaks neuraalset rada, mis on seotud neerude neuro-immuunkaitsega VNS-iga isheemia-reperfusioonikahjustuse hiiremudelis, kasutades optogeneetikat närvikiudude selektiivseks stimuleerimiseks. Nii eferentse kui ka aferentse vaguse närvi anterograadne stimulatsioon andis tulemuseks neerude kaitse ja kaitset vahendas põrn. Mõju ei täheldatud hiirtel, kellel oli splenektoomia eemaldatud, ja teises katses kaitses splenotsüütide ülekanne VNS-ga ravitud hiirtelt naiivsete hiirte neere. Vaguse eferentne rada avaldas mõju CAP-i aktiveerimise kaudu, samas kui vaguse aferentne rada kaitses neere, aktiveerides põrna närvi kaudu põrna suunduva vago-sümpaatilise raja, mis pärineb rostraalse ventrolateraalse medulla C1 neuronitest.

kõrtsid nefrootilise sündroomi korral

Arvestades, et VNS aktiveerib põletikurefleksi, mis mõjutab tsütokiinide vabanemist ning B- ja T-rakkude funktsiooni, on usutav, et VNS võib olla idiopaatilise nefrootilise sündroomi ravi. TaVNS-i edukas kasutamine immuunvahendatud seisundites loomade ja inimeste kliinilistes uuringutes viitab taVNS-i võimalikule rollile laste nefrootilise sündroomi ravis.

Tanaka jt töö. [45] annab teoreetilise raamistiku selle kohta, kuidas taVNS võib nefrootilise sündroomi korral neerudega suhelda. Me oletame, et vaguse närvi aurikulaarse haru aferentsete sensoorsete neuronite stimuleerimine taVNS-iga põhjustab (1) NTS-i stimuleerimist, (2) C1-neuronite aktiveerumist rostraalses ventrolateraalses medullas, (3) CAP-i aktiveerimise põrna närv põrna külge, (4) norepinefriini ja ACh stimuleerimine, (5) tsütokiinide, B-rakkude ja T-rakkude funktsiooni pärssimine ning (6) kaitse neeru podotsüütide immuunsüsteemiga seotud kahjustuste eest. Samuti on võimalik, et taVNS võib kaasata muid mehhanisme (nt põletikuvastane hüpotalamuse hüpofüüsi neerupealiste telg, reniin-angiotensiini süsteem, lämmastikoksiidi süsteem või mõju metaboolsele sündroomile ja neerude poolt vahendatud vererõhule) ja need võivad otseselt mõjutada podotsüüte. neerudes, mis nõuab täiendavat uurimist. Samuti on mõistlik arvata, et taVNS võib indutseerida põrnast vabanemist T-ChAt, regulatiivse T-rakkude alamhulga, mis pärsib põletikku, liikudes neerudesse, et vabastada ACh. Need ja muud VNS-i hüpoteetilised mehhanismid inimese nefrootilise sündroomi korral nõuavad edasist uurimist.

Hiljuti teatasime taVNS-i väikese pilootuuringu tulemustest seitsme nefrootilise sündroomiga lapse ravis [46]. Lühidalt, kaubanduslikult saadaolev transkutaanne elektrilise närvistimulatsiooni seade andis elektrilise stimulatsiooni vagusnärvi aurikulaarsele harule vasaku kõrva taldrikukoncha kaudu 5 minutit päevas 26 nädala jooksul. Kolmel FRNS-iga lapsel (ei olnud immunosupressioon seistes vähemalt 3 kuud) jäid kõik uuringuperioodi jooksul retsidiivivabaks. TaVNS-raviga kolmel SRNS-iga lapsel (stabiilsete ravimitega vähemalt 3 kuud) kaasnes proteinuuria vähenemine algtasemega võrreldes 25–76 protsenti. Ühe SRNS-i osaleja puhul vähenes uriini valk: kreatiniin 26 nädalaga 2,1-lt {{10}},5-le. (Märkus: see osaleja saavutas täieliku remissiooni uriinivalguga: kreatiniin 0,2 23 kuud pärast uuringu avaldamist.) Ootuspäraselt ei reageerinud üks kaasasündinud nefrootilise sündroomi geneetilise vormiga osaleja ja jäi nefrootiliseks. Seerumi TNF-i tase langes taVNS-ravi ajal meie uuringupopulatsiooni algtasemega võrreldes oluliselt. Kõrvaltoimeid ega kõrvaltoimeid ei teatatud. Tulemused püsisid kolmel osalejal, kes jätkasid pärast uuringut (15–21 kuud) igapäevast taVNS-ravi, samas kui ravi katkestanutel esines retsidiiv / suurenenud proteinuuria.

Tulevikujuhised

Travisel on laste nefrootilise sündroomi ravi eksperimentaalse võimalusena mitmeid teoreetilisi eeliseid, kuna see on kodus, mittefarmakoloogiline meetod. Travis on ka steroide säästev ravim, mis ei sisalda nefrootilise sündroomiga lastel immunosupressantide kahjulikke kõrvaltoimeid. Lisaks võib SRNS-iga seotud halbade pikaajaliste tulemuste tõttu taVNS-i kasutada täiendava proteinuuria alandava ravina, mis võib aeglustada kroonilise neeruhaiguse progresseerumist nendel inimestel.

Kokkuvõttes näitavad meie pilootuuringu tulemused, et taVNS-ravi võib olla kasulik nefrootilise sündroomi retsidiivide ennetamisel FRNS-iga patsientidel ja vähenenud proteinuuria ennetamisel mittekaasasündinud SRNS-iga patsientidel. Travis on potentsiaalselt paljutõotav, uudne, mittefarmakoloogiline, mitteinvasiivne, steroide säästev meetod idiopaatilise nefrootilise sündroomi eksperimentaalses ravis lastel. TaVNS-i efektiivsust ja ohutust nefrootilise sündroomi korral tuleks täiendavalt uurida ja kinnitada randomiseeritud kontrollitud uuringuga.

Huvide konflikti avaldus

Dr Sethna oli Kite Medicali konsultant.

Rahastamisallikad

Dr Sethna sai toetusraha Feinstein Institutes Advancing Women in Science and Medicine Early Career Development Awardilt. Dr Chavan sai toetusraha NIH-lt R01GM132672. Dr Tracey sai toetust R35GM-lt118182-01. Dr Datta-Chaudhuri sai toetust General Electricult ja United Therapeuticsilt. Dr Zanos sai toetusraha General Electricult ja BARDA-lt. Dr Seth Na on NIH-i rahastatud CureGN-i ja NEPTUNE'i saidi PI.

Autori kaastööd

Kõik autorid koostasid ja kujundasid uuringu ning vaatasid käsikirja olulise intellektuaalse sisu osas kriitiliselt üle. Kõik autorid kiitsid lõpliku käsikirja esitatud kujul heaks ja nõustuvad vastutama kõigi töö aspektide eest. Dr Christine B. Sethna koostas esialgse käsikirja.

Andmete kättesaadavuse avaldus Kõik selle uuringu käigus loodud või analüüsitud andmed sisalduvad selles artiklis. Täiendavad päringud võib pöörduda vastava autori poole.

Viited

1 McEnery PT, Strife CF. Nefrootiline sündroom lapsepõlves. Juhtimine ja ravi minimaalse muutusega haiguse, mesangiaalse proliferatsiooni või fokaalse glomeruloskleroosiga patsientidel. Pediatr Clin North Am. 1982;29(4):875–94.

2 Saran R, Robinson B, Abbott KC, Agodoa LYC, Bhave N, Bragg-Gresham J jt. USA neerude andmesüsteem. 2017. aasta USRDS-i aastaandmete aruanne: neeruhaiguste epidemioloogia Ameerika Ühendriikides. Olen J Kidney Dis. 2018;71 (3 lisa 1): S1–672.

3 Mitte keegi DG, Iijima K. Idiopaatiline nefrootiline sündroom lastel. Lancet. 2018; 392(10141):61–74.

4 Zhang H, Wang Z, Dong LQ, Guo YN. Steroidiresistentse nefrootilise sündroomiga lapsed: järjestikuse steroidravi pikaajalised tulemused. Biomed Environ Sci. 2016;29(9): 650–5.

5 Addorisio ME, Imperato GH, de Vos AF, Forti S, Goldstein RS, Pavlov VA jt. Reumatoidartriidi uuriv ravi väliskõrva vibrotaktiilse aparaadiga. Bioelectron Med. 2019; 5:4.

6 Aranow C, Atish-Fregoso Y, Lesser M, Mackay M, Anderson E, Chavan S jt. Transkutaanne aurikulaarse vaguse närvi stimulatsioon vähendab valu ja väsimust süsteemse erütematoosluupusega patsientidel: randomiseeritud, topeltpime, fiktiivselt kontrollitud pilootuuring. Ann Rheum Dis. 2020;80(2):203–8.

7 Bonaz B, Sinniger V, Hoffmann D, Clarençon D, Mathieu N, Dantzer C jt. Krooniline vaguse närvi stimulatsioon Crohni tõve korral: 6-kuuline pilootuuring. Neurogastroenterool Motil. 2016;28(6):948–53.

8 D'Haens G CZ, Eberhardson M, Danese S, Levine Y, Zitnik R. Vaguse närvi stimulatsiooni mõju kliiniline uuring bioloogiliselt refraktaarse Crohni tõve korral. Dent Abstr. 2016;52: P1420.

9 Koopman FA, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR jt. Vagusnärvi stimulatsioon pärsib tsütokiinide tootmist ja nõrgendab haiguse raskust reumatoidartriidi korral. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113(29):8284–9.

10 Kwan H, GL, Garzoni HL, Cao M, Desrochers A, Fecteau G jt. Vaguse närvi stimulatsioon põletiku raviks: loommudelite ja kliiniliste uuringute süstemaatiline ülevaade. Bioelectron Med. 2016;3:1–6.

11 Gomez-Chiarri M, Ortiz A, GonzálezCuadrado S, Serón D, Emancipator SN, Hamilton TA jt. Interferooniga indutseeritav valk-10 ekspresseerub tugevalt eksperimentaalse nefroosiga rottidel. Olen J Pathol. 1996;148(1): 301–11.

12 Petrovic-Djergovic D, Popovic M, Chittiprol S, Cortado H, Ransom RF, Partida-Sánchez S CXCL10 kutsub esile monotsüütidest pärinevate makrofaagide värbamise neerudesse, mis süvendab puromütsiini aminonukleosiidi nefroosi. Clin Exp Immunol. 2015;180(2): 305–15.

13 Kaneko K, Tsuji S, Kimata T, Kitao T, Yamanouchi S, Kato S. Lapseea idiopaatilise nefrootilise sündroomi patogenees: paradigma nihe T-rakkudelt podotsüütidele. Maailma J Pediatr. 2015;11(1):21–8.

14 Weisbach A, Garty BZ, Lagovsky I, Krause I, Davidovits M. Seerumi kasvaja nekroosifaktori alfa tase nefrootilise sündroomiga lastel: pilootuuring. Isr Med Assoc J. 2017; 19.30–3.

15 Al Rushood M, Al-Eisa AA, Haider MZ. Interleukiini-4 ja interleukiini-13 geeni polümorfismid idiopaatilise nefrootilise sündroomiga lastel. Ees PediatrNov. 2020; 198: 591349.

16 Mariani LH, Eddy S, AlAkwaa FM, McCown PJ, Harder JL, Martini S jt. Mitmemõõtmeline andmete integreerimine tuvastab kasvaja nekroosifaktori aktiveerimise nefrootilise sündroomi korral: täppisnefroloogia mudel. Medrxiv. 2021. aasta.

17 Xiao M, Bai S, Chen J, Xie L, Li Y, Li Y jt. TNF alfa ja IL-10 geeni polümorfismide korrelatsioon primaarse nefrootilise sündroomiga. Exp Ther Med. 2020;20(5):87.

18 Lai KW, Wei CL, Tan LK, Tan PH, Chiang GS, Lee CG jt. Interleukiini-13 üleekspressioon kutsub rottidel esile minimaalse muutusega sarnase nefropaatia. J Am Soc Nephrol. 2007; 18(5):1476–85.

19 Bagga A, Sinha A, Moudgil A. Rituksimab steroidiresistentse nefrootilise sündroomiga patsientidel. N Engl J Med. 2007;356(26):2751–2.

20 Dotsch J, Muller-Wiefel DE, Kemper MJ. Rituksimab: kas tsüklofosfamiidi ja kaltsineuriini inhibiitorite asendamine steroidsõltuva nefrootilise sündroomi korral on võimalik? Pediatr Nephrol. 2008;23(1):3–7.

21 Kimata T, Hasui M, Kino J, Kitao T, Yamanouchi S, Tsuji S jt. Rituksimabi uudne kasutamine steroidsõltuva nefrootilise sündroomi korral lastel. Olen J Nephrol. 2013;38(6):483–8.

22 Takeuchi K, Naito S, Kawashima N, Ishigaki N, Sano T, Kamata K jt. Uus nefriinivastase antikeha vahendatud podotsüütide kahjustuse mudel, kasutades C57BL/6 hiiretüve. Nefron. 2018; 138(1):71–87.

23 Watts A, Keller KH, Lerner G, Rosales I. Nefriinile suunatud autoantikehade avastamine minimaalse muutusega haiguse korral toetab uudset autoimmuunset etioloogiat. J Am Soc Nephrol. 2022; 33(1):238–52.

24 Chavan SS, Pavlov VA, Tracey KJ. Neuroimmuunse suhtluse mehhanismid ja terapeutiline tähtsus. Immuunsus. 2017; 46(6):927–42.

25 Andersson U, Tracey KJ. Neuraalsed refleksid põletiku ja immuunsuse korral. J Exp Med. 2012;209(6):1057–68.

26 Mina-Osorio P, Rosas-Ballina M, Valdes-Ferrer SI, Al-Abed Y, Tracey KJ, Diamond B. Neuraalne signaalimine põrnas kontrollib B-rakkude vastuseid vere kaudu levivale antigeenile. Mol Med. 2012;18:618–27.

27 Kaniusas E, Kampusch S, Tittgemeyer M, Panetsos F, Gines RF, Papa M jt. Aurikulaarse vaguse närvi stimulatsiooni praegused suunad I: füsioloogiline perspektiiv. Eesmised neuroosid. 2019;13:854.

28 Farmer AD, Strzelczyk A, Finisguerra A, Gourine AV, Gharabagji A. Hasan A jt, Rahvusvaheline konsensusepõhine ülevaade ja soovitused aruandluse miinimumstandardite kohta transkutaanse vagusnärvi stimulatsiooni uuringutes. Front Hum Neurosci. 2021;14:568051.

29 Peuker ET, Filler TJ. Inimese kõrvaklapi närvivarustus. Clin Anat. 2002;15(1):35–7.

30 Marsal S, Corominas H, de Augustin JJ, Perez-Garcia C, López-Lasanta M, Borrell H jt. Mitteinvasiivne vaguse närvi stimulatsioon reumatoidartriidi korral: kontseptsiooni tõestamise uuring. Lancet Rheumatol. 2021;3(4):E262–9.

31 Drewes AM,, Chavan SS, Miljko S, Grazio S, Sokolovic S, Schuurman PR jt. Lühiajaline transkutaanne mitteinvasiivne vagusnärvi stimulatsioon võib vähendada haiguse aktiivsust ja põletikueelseid tsütokiine reumatoidartriidi korral: pilootuuringu tulemused. Scand J Rheumatol. 2021;50(1):20–7.

32 Redgrave J, Day D, Leung H, Laud PJ, Ali A, Lindert R jt. Transkutaanse vagusnärvi stimulatsiooni ohutus ja talutavus inimestel; süstemaatiline ülevaade. Aju stimulaator. 2018;11(6):1225–38.

33 Badran BW, Jenkins DD, Cook D, Thompson S, Dancy M, DeVries WH jt. Transkutaanse aurikulaarse vaguse närvi stimulatsiooniga seotud taastusravi promootori toitmisprobleemide korral vastsündinutel: avatud pilootuuring. Front Hum Neurosci. 2020;14:77.

34 Kovacic K, Hainsworth K, Sood M, Chelimsky G, Unteutsch R, Nugent M jt. Kõhuvaluga seotud funktsionaalsete seedetrakti häirete neurostimulatsioon noorukitel: randomiseeritud, topeltpime, näiliselt kontrollitud uuring. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2017;2(10):727–37.

35 Koenig J, Parzer P, Haigis N, Liebemann J, Jung T, Resch F jt. Ägeda transkutaanse vagusnärvi stimulatsiooni mõju emotsioonide äratundmisele noorukite depressioonis. Psychol Med. 2019;51(3):1–10.

36 He W, Jing X, Wang X, Rong P, Li L, Shi H jt. Transkutaanne aurikulaarse vaguse närvi stimulatsioon laste epilepsia täiendava ravina: pilootuuring. Epilepsia käitumine. 2013;28(3):343–6.

37 Chatterjee PK, Yeboah MM, Solanki MH, Kumar G, Xue X, Pavlov VA jt. GTS-21 kolinergilise põletikuvastase raja aktiveerimine nõrgendab tsisplatiinist põhjustatud ägedat neerukahjustust hiirtel. PLoS One. 2017;12(11): e0188797.

38 Gigliotti JC, Huang L, Bajwa A, Ye H, Mace EH, Hossack JA jt. Ultraheli moduleerib põrna neuroimmuuntelge AKI nõrgestamisel. J Am Soc Nephrol. 2015; 26 (10): 2470–81.

39 Gigliotti JC, Huang L, Ye H, Bajwa A, Chattrabhuti K, Lee S jt. Ultraheli hoiab ära neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse, stimuleerides põrna kolinergilist põletikuvastast rada. J Am Soc Nephrol. 2013; 24(9): 1451–60.

40 Inoue T, Abe C, Sung SS, Moscalu S, Jankowski J, Huang L jt. Vaguse närvi stimulatsioon vahendab kaitset neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse eest alfa7nAChR pluss splenotsüütide kaudu. J Clin Invest. 2016;126(5):1939–52.

41 Kirabo A, Fontana V, de Faria AP, Loperena R, Galindo CL, Wu J jt. DC isoketaaliga modifitseeritud valgud aktiveerivad T-rakke ja soodustavad hüpertensiooni. J Clin Invest. 2014;124(10):4642–56.

42 Sadis C, Teske G, Stokman G, Kubjak C, Claessen N, Moore F jt. Nikotiin kaitseb neere neeruisheemia/reperfusioonikahjustuse eest kolinergilise põletikuvastase raja kaudu. PLoS One. 2007;2(5):e469.

43 Trott DW, Thabet SR, Kirabo A, Saleh MA, Itani H, Norlander AE jt. Oligoklonaalsed CD8 pluss T-rakud mängivad hüpertensiooni tekkes olulist rolli. Hüpertensioon. 2014; 64(5):1108–15.

44 Xiao L, Kirabo A, Wu J, Saleh MA, Zhu L, Wang F jt. Neerude denervatsioon takistab immuunrakkude aktivatsiooni ja neerupõletikku angiotensiin II indutseeritud hüpertensiooni korral. Circ Res. 2015;117(6):547–57.

45 Tanaka S, Abe C, Abbott SBG, Zheng S, Yamaoka Y, Lipsey JE jt. Vagusnärvi stimulatsioon aktiveerib kaks erinevat neuroimmuunahelat, mis koonduvad põrnas, et kaitsta hiiri neerukahjustuste eest. Proc Natl Acad Sci US A. 2021;118(12.

46 Kaupmees K, Zanos S, Datta-Chaudhuri T, Deutschman CS, Sethna CB. Transkutaanne aurikulaarne vaguse närvi stimulatsioon (taVNS) laste nefrootilise sündroomi raviks: pilootuuring. Bioelectron Med. 2022; 8:1.

【Lisateabe saamiseks: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】