Ureemilised toksiinid ja valkudega seotud teraapiad AKI ja kroonilise neeruhaiguse korral: ajakohased tõendid
Jun 06, 2024
Peamine panus:Vaatamata PBUT-de halvenevale mõjule on selles hästi dokumenteeritudCKD patsiendid; PBUT-de võimalikud mõjud on AKI-s endiselt ebaselged. See miniülevaade võttis kokku ajakohased tõendid PBUT akumuleerumise kohta ja võimalikud sekkumisstrateegiad ureemiliste toksiinide eemaldamiseks AKI staadiumis.
1. Sissejuhatus
1.1. Värskendatud ADQI konsensus AKI, AKD ja CKD jaoks
End-stage renal disease (ESRD) has had a high disease burden recently, which might be because the kidney itself is a vulnerable organ that easily suffers from numerous pathogenic insults, including nephrotoxic agents, hypoperfusion, metabolic disturbances, uremic toxins retention, and natural aging-related processes. Once an acute kidney injury (AKI) is encountered, the insults frequently lead to subsequent chronic kidney disease (CKD) progression despite a temporary recovery from AKI [1]. On the other hand, cumulative pieces of evidence also suggest that CKD acts as a predisposing factor for newly developed AKI [2]. To establish the consensus for AKI, acute kidney disease (AKD), and CKD, the Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI)16 announces the expert meetings and makes a new statement (Figure 1) [3].AKI can be demonstrated as a continuum, while initial kidney damage can lead to later renal injury and eventually lead to CKD. For the definition of AKI, it encounters an abrupt reduction in renal function occurring over 7 days or less. For CKD, it is defined by the persistence of kidney disease for>90 päeva. Kahe kliinilise olukorra vahel on üleminekustaatus nimega AKD. See kirjeldab ägedat või alaägedat kahjustust ja/või neerufunktsiooni kaotust 7–90 päeva jooksul pärast kokkupuudet AKI-d initsieerivate solvangutega. Kliinilise vaatluse põhjal kuulutab AKI-st taastumine 48 tunni jooksul pärast sündmuse algust tavaliselt AKI-st kiiret taastumist. Eelneva kroonilise neeruhaigusega patsientide puhul võib AKI sündmuse katta kroonilise neeruhaigusega, kusjuures AKD esineb kroonilise neeruhaiguse taustal. Olemasoleva kroonilise neeruhaigusega AKD-ga patsientidel on kõrge risk neerude progresseerumiseks ja edaspidiseks ESRD arenguks [4].
Joonis 1. Neeruhaiguse määratlused ja progresseerumise ajaskaala (Joonisel kujutatud mõisted on muudetud ägeda haiguse kvaliteedi algatuse (ADQI) 16 töörühma põhjal).
1.2. AKI suurendab progresseeruva kroonilise neeruhaiguse pikaajalist riski
AKI arengut seostatakse suurenenud haigestumuse, haiglas viibimise pikkuse, kõrgemate haiglakulude, majandusliku koormuse ja suurenenud suremusega [5,6]. Isegi väikesed seerumi kreatiniini (sCr) muutused 0,3–0,5 mg/dl on seotud suurenenud pikaajalise suremusega [7]. Hiljutine teadlikkus väljavaadetest, et osa AKI põdevatest patsientidest võib areneda krooniliseks neeruhaiguseks või ESRDks, mis vajab säilitusdialüüsi, esinemissagedusega 4,9 100 patsiendi kohta aastas [8,9]. Ameerika Ühendriikide neeruandmete süsteemi (USRDS) 2015. aasta aruande kohaselt muutub kroonilise neeruhaiguse staatus AKI haiglaravile järgneval aastal märkimisväärselt. Patsientidest, kellel ei ole algseisundit kroonilise neeruhaigusega, klassifitseeritakse peaaegu 30% ümber teatud määral kroonilise neeruhaigusega patsientideks, sealhulgas 0,20% patsientidest on tunnistatud lõppstaadiumis krooniliseks neeruhaiguseks [10]. Seda, kas patsient areneb pärast AKI-st taastumist krooniliseks neeruhaiguseks (mida nimetatakse ka AKI-st krooniliseks neeruhaiguseks üleminekuks), ja AKI-st kroonilise neeruhaigusele ülemineku täpseid mehhanisme on veel uuritud. AKI ülemineku võimalikuks seletuseks CKD-le võib olla kas pöördumatu või püsiva rakukahjustuse ebakohane parandus, mis indutseerib veelgi glomeruloskleroosi, tubulointerstitsiaalset fibroosi või veresoonte haruldasi. Pärast AKI põdemist suurenevad ureemilised lahustunud ained, nagu väikese molekuliga ureemiline toksiin sCr ja vere uurea lämmastik (BUN), ning neid on soovitatud neerukahjustuse indikaatorina. Siiski jõuti järk-järgult arusaamisele, et need testid ei olnud mitmes kliinilises praktikas spetsiifilised ega tundlikud [11,12]. Lisaks on hiljutised uuringud näidanud, et valkudega seotud ureemiliste toksiinide (PBUT-de), nagu indoksüüülsulfaat (IS) ja p-kresüülsulfaat (PCS) tase AKI-s on seotud suremuse ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumisega [13, 14]. Seetõttu vaatame süstemaatiliselt läbi praeguse kirjanduse, otsides termineid: AKI, CKD, AKI kuni CKD ja valguga seotud ureemilised toksiinid PubMedis seoses ureemiliste toksiinide mõjuga AKI-st CKD-le üleminekul, et pakkuda alternatiivset kontseptsiooni ureemilise toksiini varajane eemaldamine AKI varases staadiumis raviks.
2. Ureemilise toksiini etioloogia ja patofüsioloogilised rollid
Ureemilised toksiinid on metaboliidid, mis tekivad igapäevasest toidutarbimisest ja nende eritumisest uriiniga glomerulaarfiltratsiooni või neeru proksimaalse epiteeliraku aktiivse transpordi kaudu [15]. Ureemiliste toksiinide kogunemine on iseloomulik kroonilise neeruhaiguse arengule ja neerufunktsiooni langusele [16]. Euroopa ureemiliste toksiinide töörühm (EUTox) dokumenteeris, et ureemilised toksiinid liigitatakse nende füüsikalis-keemiliste omaduste alusel kolme kataloogi: vees lahustuvad väikesed molekulid (<500 Da), middle molecule (>500 Da) ja valguga seotud ureemiline toksiin [15]. Vees lahustuvad väikese molekuliga ureemilised toksiinid on hüdrofiilsed ja tungivad kergesti läbi glomerulaarbarjääri ning elimineeruvad. Kreatiniin ja uurea on kahe väikese molekuliga ureemilise toksiini kõige tüüpilisemad ning neid kasutatakse laialdaselt surrogaatmarkeritena neerufunktsiooni tuvastamiseks kliinikus [17]. Keskmise molekuliga ureemilised toksiinid, nagu 2-mikroglobuliin, FGF23 ja põletikueelsed tsütokiinid IL-1 ja IL-6, on arenenud peamiselt sünonüümiks peptiididele ja valkudele, mis kogunevad ureemiasse. [18]. PBUT-d, IS ja PCS on kaks kurikuulsat ureemilist toksiini, mis pärinevad vastavalt aminohappest trüptofaanist ja türosiinist ning metaboliseeruvad maksas eraldi [19]. Valkudega seotud omaduste tõttu filtreeritakse väga vähe läbi glomerulaarbarjääri ja neil on madal kliirens hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi saavatel patsientidel [20]. Seetõttu on neil neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele raskem kõrvaltoime ja enamik uuringuid keskendub nende halveneva mõju uurimisele kroonilise neeruhaiguse, südame-veresoonkonna haiguste ja ureemilise sarkopeenia progresseerumise korral [13, 21–23].
3. PBUT-de säilimine neeruhaiguste mudelites
Ureemiliste toksiinide uuringutes on palju neeruhaiguse mudeleid, olenemata sellest, kas AKI, CKD või AKI kuni CKD. Siin loetlesime nendes uuringutes tavaliselt kasutatavad loommudelid. AKI uuringute jaoks: kahepoolne isheemia-reperfusioonikahjustus, tsisplatiin ja kontrastainest põhjustatud neerukahjustuse mudel; Kroonilise neeruhaiguse uuringute jaoks: 5/6 nefrektoomia, adeniinidieet ja foolhappe süstimine; AKI kuni kroonilise neeruhaiguse uuringute jaoks: UIRI, ühepoolne kaheetapiline IRI. AKI või CKD mudelis rakendataks uurija katseplaani alusel teisi mudeleid, nagu aristolochic acid ja unilateral ureteral obstruktsioon (UUO) [24]. Vastavalt haiguse määratlusele põhjustavad nii AKI kui ka CKD mudelid neerufunktsiooni kahjustust BUN ja sCr suurenemisega. Veelgi enam, UIRI mudeli neerufunktsioon taastuks AKI mudelis mitme päeva jooksul algtasemele, samas kui CKD mudel kestis. Pange tähele, et UIRI mudel ei kutsuks esile BUN-i ja sCr-i ilmset ülesreguleerimist kontralateraalse neeru kompenseeriva toime tõttu [25]. Vigastatud neer põhjustas aga intensiivse AKI-ga seotud geeniekspressiooni ja lcn2. Isegi pärast 2–16-nädalast UIRI solvamist moodustas vigastatud neer lahendamata fibroosi arengu ja põletikuga seotud geeniekspressiooni, mis olid kroonilise neeruhaiguse puhul hästi äratuntavad tunnused [26]. Seoses ühepoolse kaheastmelise IRI-ga, Wei et al. töötas 2-nädalase UIRI induktsiooni kaudu välja uudse AKI kuni CKD mudeli, seejärel eemaldas kontralateraalse terve neeru. See mudel näitas AKI järkjärgulist arengut kroonilise neeruhaiguse üleminekule, sealhulgas püsivat neerufunktsiooni düsfunktsiooni pärast nefrektoomiat ja kahjulikke mõjusid neerufibroosile [27]. Erinevalt kroonilisest neeruhaigusest on AKI-s PBUT-de alast uuringuid harva. Ureemilise toksiini peetust põhjustav AKI-insult tuleneb glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (GFR) vähenemisest, mis põhjustab väikeste molekulidega ureemiliste toksiinide arvu suurenemist, mida ei saa glomerulaarfiltraadi kaudu elimineerida, ja see muudab metaboolseid profiile, mis soodustavad ureemilise toksiini prekursorite moodustumist. Järgmises jaotises loetleme PBUT-de akumuleerumise võimalikud põhjused pärast AKI-d paljudest aspektidest, sealhulgas sekretoorse funktsiooni langus, metaboolsed muutused ja prekursorite süntees.
3.1. Sekretoorse funktsiooni kaotus neerutuubulite epiteelirakkudes pärast AKI-d
Äge tubulaarnekroos on AKI tavaline tagajärg [28]. Epiteelirakkude kadumisega neerutuubulites väheneb neerude sekretoorne funktsioon pärast AKI-d järsult, kuna proksimaalsetes tubulaarsetes rakkudes väheneb OAT1/3 ekspressioon [29]. OAT-de superperekond on olulised RTEC-des ekspresseeritud transporterid ja neil on roll substraadi reabsorptsioonis ja eliminatsioonis [30]. Nende hulgas vastutab OAT1 / 3 PBUT-de transpordi eest vereringest torukujuliste epiteelide kaudu filtreerimiseni ja eritumise eest. On leitud, et IS akumuleerub in vivo AKI mudelis [29,31]. Erinevalt BUN ja sCr tasemetest, mis naasevad normaalsele tasemele AKI taastumise staadiumis [25], näitas meie praegune töö, et sekreteeritud PBUT akumuleerumine püsib pärast 10-päevast ühepoolset isheemia-reperfusiooni ilma BUN ja sCr suurenemiseta. vigastatud hiirte mudel [32]. Seetõttu arvasime, et UIRI mudel oleks sobiv mudel PBUT-de rollide uurimiseks üleminekul AKI-le CKD-le.
3.2. AKI Alert Soolestiku mikrobiota koostis, mis viib PBUT-ide sünteesi
Soolestiku mikrobiotal on peremeesorganismi immuunhomöostaasis ülioluline roll ja see mõjutab soolestikuväliseid bioloogilisi funktsioone. Neeru-soolestiku telje kontseptsioon on viimasel ajal äratanud rohkem tähelepanu AKI ja CKD uuringute valdkonnas. Yang et al. näitasid, et isheemia reperfusioonist põhjustatud AKI kutsub esile soole düsbioosi, suurendades Enterobacteriaceae ja Escherichia coli ning vähendades Lactobacilli Ruminococacceae [33]. Gryp et al. näitavad, et kroonilise neeruhaigusega patsientide väljaheites leiti suurem arv Enterobacteriaceae ja Escherichia coli [34] ning need vastutavad ka PBUT-de ja prekursorite - p-kresooli ja indooli sünteesi eest [35, 36]. Lisaks on laktobatsillalide taseme langus seotud kroonilise neeruhaiguse arengu, põletiku, lühikese ahelaga rasvhapete (SCFA) puudulikkuse ja soolestiku läbilaskvuse vähenemisega [37, 38]. SCFA-d on soolestiku mikrobiota metaboliidid ja toimivad energiaallikana sooleepiteelirakkudele, immuunmodulatsioonile ja soolestiku terviklikkuse tugevdamisele [38, 39]. Kuna soolestiku mikrobiota ja selle mikrokeskkond reguleerivad PBUT-de tootmist, immuunregulatsiooni ja neeruhaiguste progresseerumist, on soolestiku bakterite ravi AKI ja CKD-ga seotud uuringud õitsevad ning nende terapeutiline efektiivsus väärib edasist uurimist [40–42].
