Telomeraasi ja kasvaja supressorite ülesreguleerimine: keskendumine vananemisvastastele sekkumistele, 1. osa

Palun võtke ühendustoscar.xiao@wecistanche.comrohkem informatsiooni

ABSTRACT CT:Enamik inimpopulatsioone on läbimas demograafilist üleminekut seoses nende vanuselise struktuuriga. See üleminek kajastub kroonilistes mittenakkuslikes haigustes, mis on üks peamisi haiguskoormuse põhjustajaid. Arvestades, et vananemisprotsess on selliste seisundite peamine riskitegur, on vananemise ja vanusega seotud haiguste aluseks olevate mehhanismide mõistmine ülioluline, et töötada välja strateegiad, mis mõjutavad inimeste tervist elanikkonna ja/või üksikisiku tasandil. Näidati, et vananemisprotsessi kaks erinevat aspekti (nimelt telomeeride lühenemine ja DNA kahjustuste akumuleerumine) mõjutavad positiivselt hiirte keskmist elulemust. Siiski ei ole veel arutatud strateegiaid, mille eesmärk on muuta sellised teadmised inimeste tervisele tegelikuks kasuks. Selles käsikirjas tutvustame potentsiaalseid kokkupuuteid, mis sobivad elanikkonna tasandi sekkumisteks ja kontekstualiseerime elanikkonna rollid (käitumusliku kokkupuute põhjal) ja üksikisiku tasandi (väikese molekuli manustamise alusel) vananemisvastase sekkumise rolli erinevatel haigustasemetel. ärahoidmine. Soovitame selliseid kokkupuuteid nagu mõõdukas veinitarbimine. kalorite tarbimise ja aktiivse elustiili vähendamine on potentsiaalselt kasulik esmaseks ja esmaseks ennetuseks, samas kui väikesed molekulid, mis aktiveerivad telomeraasi ja/või tuumori supressiooni vastuseid, sobivad paremini sekundaarseks ja tertsiaarseks ennetuseks (kuigi need on olulised esmaseks ennetuseks teatud elanikkonna alarühmades). Samuti osutame vajadusele uurida nende kokkupuute erinevate kombinatsioonide mõju vananemisele ja vanusega seotud haigustele hästi läbi viidud randomiseeritud kontrollitud uuringutes ning pakume välja Mendeli randomiseerimise kui väärtusliku alternatiivi, et koguda teavet inimpopulatsioonides selle mõju kohta. võimalikud vananemisvastased sekkumised.

Lisateabe saamiseks klõpsake siin

Märksõnad:Vananemine, telomeraas, tuumori mahasurumine, elanikkonna tasemel sekkumised, haiguste ennetamise tasemed

Vanusega seotud häired ja haigused on praegu kogu maailmas levinumate haigestumuse ja suremuse põhjuste hulgas. Sellised seisundid nagu südame-veresoonkonna haigused, vähk ja diabeet moodustavad enamikus riikides olulise osa haiguskoormusest, kuna elanikkonna vanuseline struktuur on muutunud ja muutub jätkuvalt eakate osakaalu suurenemise suunas. (oodatava eluea pikenemise ja sündimuse vähenemise tagajärjel)[1]. Kuigi vananemisprotsess ei ole selliste seisundite ainus riskitegur, on see eakatel inimestel esinevate kahjustuste peamine ja kõige prognoositavam põhjus. Seetõttu on vanusega seotud haiguste raviks ja (vähemalt osaliseks) ennetamiseks paljulubavad sekkumised, mis on suunatud füsioloogilise vananemisprotsessi aluseks olevatele mehhanismidele.On tõestatud, et vananemist põhjustavad või soodustavad mitmed mehhanismid, mis on hiljuti integreeritud mitmefaktorilise protsessi, mida nimetatakse vananemiseks, põhjusteks. Sellega seoses on kavandatavad vananemistunnused mehhanismid, mis toimivad peamiselt molekulaarsel või rakutasandil, mille tulemuseks on vananemine organismi tasandil iga üksiku teguri kumulatiivse mõju tõttu, aga ka kahe või enama teguri üsna keerulise koosmõju tõttu [2 ].cistanche peenise kasvVaatamata vananemisprotsessi keerukuse ja mitmefaktorilise olemuse tunnistamisele, nagu seda praegu mõistetakse, keskendub käesolev käsikiri telomeeride bioloogiale ja täpsemalt telomeeride pikkuse ja kasvaja supressioonivastuste vastastikusele mõjule seoses täiskasvanud tüvirakkude (ASC) funktsiooniga. Seda põhjendab asjaolu, et telomeeride bioloogia on üks paremini väljakujunenud ja enim uuritud vananemismehhanisme, mille olulisust võib täheldada ka selles, et 2009. aasta Nobeli meditsiini- ja füsioloogiaauhind anti telomeraasi avastajatele [3]. Lisaks võetakse arvesse veel kahte vananemise tunnust ja nende koosmõju: DNA kahjustuste kuhjumine (siin käsitletakse kasvaja supressioonivastuste kohta) ja ASC kurnatus; seega käsitletakse vähemalt osa vananemise erinevate põhjuslike tegurite vahelisest komplekssest koostoimest.

Telomeerid, kasvaja supressioon ja ASC-d vananemise ja vähi korral: ülevaade

Telomeerid on guaniinirikkad (5' TTAGGGG 3') DNA kordused, mis paiknevad eukarüootsete kromosoomide otstes koos valgukompleksiga, mida nimetatakse shelteriiniks [4]. Telomeeride terviklikkus on oluline, et vältida kromosoomide otste tuvastamist kaheahelalise DNA katkemisena ja kokkusulamist [5]. Kuna rakumehhanism ei suuda replitseerida lineaarsete kromosoomide kõige otsasid (st replikatsiooni lõppprobleem)[6] ja muude nähtuste, näiteks oksüdatiivse stressi [7] tõttu, lühendatakse telomeere pärast iga raku jagunemist. Mõnes rakutüübis – sealhulgas embrüonaalsetes tüvirakkudes, idutee tüvirakkudes ja ASC-des – neutraliseerib ribonukleoproteiinikompleksi, mida nimetatakse telomeraasiks, aktiivsus telomeeride lühenemisele, pikendades neid struktuure de novo pöördtranskriptsiooni kaudu [8, 9]. Telomeraas koosneb peamiselt kahest alaühikust: telomeraasi pöördtranskriptaas (kodeeritud TERT -EntrezGene ID: 7015 poolt), mille ekspressioon on telomeraasi aktiivsuse peamine kiirust piirav tegur (kuna teist komponenti leidub erineval tasemel mitmes koes) . See alaühik katalüüsib reaktsiooni, mis põhineb RNA matriitsil, mida nimetatakse telomeraasi RNA komponendiks (kodeeritud TERC-EntrezGene ID: 7012 poolt). Telomeeride düsfunktsioon (põhjustatud progresseeruvast telomeeride lühenemisest või telomeeride avanemisest) käivitab kasvaja supressioonivastused (apoptoos ja/või vananemine), piirates seega rakkude elujõulisust. ASC-des piisab telomeraasi tasemest ainult telomeeride lühenemise edasilükkamiseks [10], mille tulemusena jõuavad ASC-d aja jooksul kriitilise telomeeri pikkuse olekusse. Arvestades ASC-de põhirolli organismi homöostaasi säilitamisel kudede eneseuuendamise soodustamise kaudu, mängib telomeeride lühenemine olulist rolli organismi vananemises ja vanusega seotud haigustes, piirates ASC-de elujõulisust.cistanche salsa eelisedTõepoolest, elegantne uuring, milles kasutati transgeenseid hiiri, näitas, et vananevate [st pl6(Ink4a)-positiivsete] rakkude eemaldamine võib pikendada tervist mitte ainult kudede düsfunktsiooni ennetamise või edasilükkamise kaudu, vaid ka leevendades juba väljakujunenud vanusega seotud kahjustusi [11].

Paljude vanusega seotud seisundite puhul on tõestatud, et telomeeride düsfunktsioon on oluline põhjuslik tegur. Tõepoolest, telomeeridega seotud häirete kogum, mida hiljuti nimetati "telomeeride sündroomideks", pakuti oluliseks vanusega seotud haiguste mõistmiseks[12]. Sellega seoses on oluline märkida, et telomeeri bioloogia mängib ka vähi puhul olulist rolli. Telomeeride düsfunktsioonist põhjustatud genoomne ebastabiilsus soodustab mutatsioonide kuhjumist ja sellest tulenevalt tuumorigeensete omaduste omandamist [13]. Lisaks on telomeraasi aktiivsus kasvajate peamine immortaliseerimismehhanism (mis esineb ligikaudu 85 protsendil -90 protsendil inimese vähkidest)[14,15], olles seega väga levinud vähi biomarker. Tegelikult peetakse nii telomeeride düsfunktsiooni kui ka telomeraasi aktiivsust kaheks vähi tunnuseks [16]. Seetõttu illustreerib kokkupuude telomeeride bioloogia ja tuumori supressiooni koosmõju vanusega seotud kahjustuste (eriti kudede iseenesliku uuenemise ebaõnnestumise) ja vähi korral, kusjuures kasvaja supressioonimasinate võime tajuda kriitiliselt lühenenud telomeere mängib olulist rolli. tasakaal" nende kahe vanusega seotud seisundi vahel seoses telomeeride düsfunktsiooniga. Sellist koosmõju arutati üksikasjalikumalt mujal kaasasündinud düskeratoosi (telomeeri sündroom) kontekstis[17].

Telomeeride pikkus ja kasvaja supressioon: võimalikud vananemisvastased toimed

Üks varasemaid arusaamu, et kromosoomiotsad olid kuidagi seotud rakkude võimega in vitro jaguneda, vormistati enam kui 30 aastat tagasi avaldatud in vitro vananemise teoorias [18]. Varasemate kindlate eksperimentaalsete tõendite hulgas telomeeride rolli kohta vananemisel võib tsiteerida inimese fibroblastide in vitro uuringuid, mis näitasid, et telomeeride lühenemine toimub järjestikuste passaažide ajal [19] ja et telomeeride esialgne pikkus ennustab võimet replitseerida in vitro [20]. ]. Oluline on märkida, et selleks ajaks on kasvaja supressiooni roll telomeeride lühenemisest sõltuva vananemise esilekutsumisel (mis näidati olevat sõltuv DNA kahjustuse kontrollpunkti valkudest, nagu näiteks TP53 ja RB1 poolt kodeeritud RB; EntrezGene ID: 7157 ja 5925) olid juba tunnustatud [21].cistanche tubulosa dosage redditSeejärel näidati, et TERT ekspressiooni juurutamine taastab telomeraasi aktiivsuse ja pikendab normaalsete inimese rakkude eluiga (samaaegselt pikemate telomeeride, jõulise rakkude jagunemise ja vananemise vähenemisega) in vitro [22-24].

Kuigi võib viidata mitmele erineva iseloomuga uuringule, pakkusid kaks hiirtega läbi viidud olulist uuringut selle arutelu jaoks hindamatuid tõendeid. Üks neist kasutas elegantset geenitehnoloogia strateegiat, mis võimaldas TERT-i indutseeritavat taasaktiveerimist hilise põlvkonna telomeraasi nullhiirtel (st telomeeride puudulikkusega loomadel), et näidata, et telomeraas võib pöörata tagasi vanusega seotud kudede degeneratsiooni mitmes elundis (nt munandites). , põrn ja sooled), sealhulgas närvikude (mida peetakse väikese ringlusega koeks)[25]. Teises uuringus kombineeriti konstitutiivne TERT ekspressioon epiteeli kudedes (st KRT5 EntrezGene ID: 3852 - promootori regulatsiooni all) ja kasvaja supressioonigeenide suurenenud ekspressioon (nende normaalse regulatsiooni all) [nimelt CDKN2A (EntrezGene ID: 1029), mis kodeerivad valke p16 ja Arf- ja TP53], mille tulemuseks on pikaealised vähiresistentsed hiired nimega SUPER-M.cistanche แอ ม เว ย์Neid hiiri kasutati telomeraasi pikaealisuse mõju hindamiseks vähiresistentsel taustal (mis on oluline, arvestades konstitutiivse telomeraasi aktiivsusega seotud vähiriski). Nii üldistel kui ka vähivabadel hiirtel on telomeraasi selge toime keskmise elulemuse pikendamisel. täheldati [26]. Lisaks on oluline arvestada, et kasvaja supressioonigeenide suurenenud ekspressioon hiirtel on juba näidanud, et see kaitseb vananemise eest [27], mis on kooskõlas arusaamaga, et kasvaja supressorid piiravad ASC-de proliferatsiooni (viivitades seega nende kurnatuse) ja on tõestatud, et need vähendavad või takistavad DNA kahjustusega ASC-de kuhjumist [28].

Lisaks asjaolule, et SUPER-M hiirte uuring andis suure panuse telomeraasi ja kasvaja supressiooni mõistmisse vananemise ja vähi korral, näitab keskmise elulemuse üksikasjalikum vaatlus (nagu on esitatud järgmises väljaandes [29]). et telomeraas ja kasvaja supressioon on teineteise toime modifikaatorid nii üldistel kui ka vähivabadel loomadel (tabel 1). Tõepoolest, sellist efekti modifikatsiooni saab juba tuvastada, kui võrrelda TgTERT-Sp53 ja SUPER-M-vähiresistentsete hiirte keskmisi elulemuse erinevusi, kusjuures viimane näitas palju suuremat erinevust (ja seejärel telomeraasi tugevamat toimet) kui esimene. .kui palju tsistanši võttaTabeli 1 põhjal võib siiski märkida, et sama kehtib ka kasvaja supressiooni kohta (st sellel on palju suurem mõju keskmisele elulemusele, kui see ilmneb samaaegselt konstitutiivse telomeraasi aktiivsusega epiteelis).

Oluline on see, et tabelis 1 olevad väärtused näitavad ka [kuigi keskmine elulemus SUPER-M hiirtel (võrreldes Sp53 hiirtega) oli vähitasu saanud loomadel suurem], et TgTERT lisamisel vähiresistentsele taustale on sarnane, kui mitte veidi suurem mõju. üldise keskmise elulemuse kohta. Selline tähelepanek võimaldab spekuleerida, et koos vähiresistentsusega ei suurenda telomeraasi aktiivsuse suurenemine (vähemalt) vähiriski ja sellel võib olla isegi tagasihoidlik vähivastane toime. Teisest küljest võivad SUPER-M ja Sp53 hiirte võrdlemisel täheldatud erinevused üldiste ja vähivabade loomade keskmises elulemuses lihtsalt viidata sellele, et selline eluea pikenemine viitab sellele, et vähk on oluline surmapõhjus isegi telomeraasi ja telomeraasi taustal. kasvaja supressiooni ülesreguleerimine. Selline põhjendus on kooskõlas vähi multifaktoriaalse olemusega (paljude tunnustega peale telomeeride düsfunktsiooni ja DNA kahjustuste/mutatsioonide akumuleerumise)[16] ja arusaamaga, et tuumorigeenset telomeraasi aktivatsiooni peetakse tavaliselt kantserogeneesi suhteliselt hiliseks sündmuseks, mis võib tekkida Genoomilise ebastabiilsuse tagajärg, mis on põhjustatud näiteks telomeeride düsfunktsioonist [13].

See artikkel on välja võetud ajakirjast Aging and Disease • 5. köide, number 1, veebruar 2014