BPH ja ED vahelise seose mõistmine – miks ühe ravimine võib teist aidata

KOKKUVÕTE:

EesmärkEt uurida mehhanismiKapsliineesnäärme healoomulise hüperplaasia (BPH) ja erektsioonihäirete (ED) ravi, mis põhineb võrgufarmakoloogial ja molekulaarsel dokkimistehnoloogial.

Meetodid Toimeained ja vastavad sihtmärgid koguti ja saadi andmebaaside TCMSP, BATMAN, PubChem ja Swiss Target Prediction põhjal ning BPH ja ED sihtgeenid ennustati GeneCardsi andmebaasi abil. Ristumisobjektid saadi Venny 2.1-ga ja "ravimikomponendi sihtmärgihaiguse" visuaalse võrgu diagrammi koostas Cytoscape 3.10.0. Valgu interaktsiooni (PPI) võrk konstrueeriti andmebaasi STRING põhjal ja imporditi seejärel Cytoscape 3.10.0-sse, et väljastada põhisihtmärgid, Metascape'i andmebaas GO funktsiooni jaoks ja KEGG raja rikastamise analüüs. Lõpuks viidi läbi molekulaarse dokkimise testimine. Tulemused Kokku saadi 70 aktiivset komponenti, sealhulgas krotsetiin, lycium barbarum alkohol, 3,9-di-o-metüülnisoliin, kvertsetiin, kempferool jne; 146 "ravimihaiguse" ristumissihtmärki. võib toimida mitmele sihtmärgile, nagu seriini/treoniini proteiinkinaas 1 (AKT1), interleukiin-6 (IL6), östrogeeniretseptor (ESR1), signaalimuundur ja transkriptsiooni 3 aktivaator (STAT3), tuumori nekroosifaktor (TNF), jun transkriptsioonifaktor (JUN), apoptoosi regulaator (BCL), apoptoosi (BCL-2) ja regulaator. -κB signaalimine, diabeetilised tüsistused, kaltsiumioonid ja muud sellega seotud signaalirajad. Molekulaarse dokkimise tulemused näitasid, et kvertsetiin oli põhisihtmärgiga hästi dokitud. Järeldus võib mängida rolli BPH ja ED ravis, reguleerides NF-κB signaaliülekande rada, diabeedi tüsistustega seotud rada ja kaltsiumiioonide signaaliülekande rada, mis põhinevad AKT1, IL6, ESR1, STAT3, TNF, JUN, BCL2, CASP3 ja muudel sihtmärkidel, kuid seda tuleb veel täiendavates uuringutes kontrollida.

MÄRKSÕNAD: Dichen Kangka kapsel; Qianlie Tongqiao kapsel; eesnäärme healoomuline hüperplaasia; erektsioonihäired; heteropaatia homoteraapia; võrgufarmakoloogia; molekulaarne dokkimine

 

 

Healoomuline eesnäärme hüperplaasia (BPH)jaerektsioonihäired (ED)on kaks kõige levinumat uroloogilist terviseprobleemi keskealistel ja vanematel meestel. BPH põhjustab peamiseltsagedane urineerimine, öine urineerimine, mittetäielik tühjenemine ja nõrk uriinivool, samas kui ED on tähistatudraskused erektsiooni saavutamisel või säilitamisel.

Elatustaseme tõusuga on mõlemal tingimusel nüüd amärkimisväärne mõju meeste füüsilisele ja vaimsele tervisele. Epidemioloogiliste uuringute kohaselt:

TheBPH/LUT-de (alumiste kuseteede sümptomid) levimusonÜle 50-aastaste meeste seas 50–75%.jakuni 80% üle 70-aastastel meestel.

ED mõjutab 23,56% 50–59-aastastest meestest, 48,37% 60–69ja81,60% üle 70-aastastest meestest.

See näitab sedavanus on suur riskitegurnii BPH kui ka ED jaoks. Tegelikult näitavad uuringud sedaumbes 70% BPH/LUT-ga meestest kannatab samuti ED allja neil on palju samu riskitegureid.

Traditsioonilises hiina meditsiinis (TCM)ED on sageli põhjustatud neerupuudulikkusest, maksa stagnatsioonist ja vere staasist, samas kui BPH sümptomid, nagu raske või sagedane urineerimine, on seotudneerude ja qi puudulikkus ning halb verevool. Ravi keskendub tavaliseltenergia (qi) suurendamine, neerude toitmine ja vereringe parandamine. TCM ürdipaarid naguAstragalus–Leech ja Lindera–Alpiniakasutatakse tavaliselt.

Meie uurimisrühm usub sedaqi puudulikkus on nii BPH kui ka ED peamine põhjus. Qi puudus võib põhjustadahalb verevool ja blokeeritud vereringe, mis põhjustab ED-d ja võib mõjutada ka organismi võimet urineerimist reguleerida, halvendades BPH-d. Sellepärast toetame ravipõhimõtet"qi ja neerude toniseerimine, vere aktiveerimine ja ummistuste kõrvaldamine"-ühine lahendus mõlema olukorra jaoks.

Dichen Kangka kapselon patenteeritud valem, mille on välja töötanud Hiina juhtiv TCM-uroloog prof Zhang Chunhe. Parema imendumise ja mugavuse huvides muudeti see graanulite kujult kapsliteks. Selle traditsioonilised mõjud onsuurendab energiat, parandab verevoolu, toidab neere ja vabastab kanaleid ("avad"). Seda kasutatakse laialdaselt meeste reproduktiiv- ja kuseteede probleemide raviks TCM-is.

Varasemad uuringud on seda näidanudparandab BPH ja kuseteede sümptomeid. Meie kliinilises praktikas teatavad paljud patsiendid, et kuigi nende urineerimine paraneb,paranevad ka nende erektsiooni kvaliteet ja ejakulatsiooni tugevus. Usume, et see on sellepärastQTC on suunatud BPH ja ED jagatud algpõhjustele, saavutamine"Erinevate haiguste ravimine sama meetodiga". Täpne mehhanism on aga endiselt ebaselge.

Seetõttu kasutame nüüd kaasaegset farmakoloogiat ja molekulaarset dokkimistehnoloogiat, et uurida, kuidas QTC töötab nii BPH kui ka ED korral, pannes aluse tulevastele teadusuuringutele.

1. Materjalid ja meetodid

1.1 Aktiivsete ühendite ja sihtmärkide tuvastamineCistanche valem (QTC)

Kasutasime tuntud andmebaase naguTCMSPjaBATMAN-TCMkoguda aktiivseid koostisosi taimses valemis Dichen Kangka kapsel (QTC), mis sisaldabCistanche, Astragalus, Leech, Lindera, Alpinia, Achyranthes ja Cinnamon. Filtreerimistingimused olid järgmised:

Suukaudne biosaadavus 30% või suurem

Ravimisarnasus 0,18 või suurem(TCMSP)

Skoor on suurem või võrdne 20-ga(BATMAN)

Järgmisena hankisime SMILES-i struktuuridPubChemja ennustatud seotud inimese valgu sihtmärke kasutadesŠveitsi sihtmärgi ennustus. Nulltõenäosusega sihtmärgid jäeti välja. Lõpetasime pärast duplikaatide eemaldamist puhta sihtmärkide loendi.

 

1.2 Haigustega seotud sihtmärkide leidmineBPH (healoomuline eesnäärme hüperplaasia)jaED (erektsioonihäired)

OtsisimeGeneCardskasutades märksõnu"eesnäärme healoomuline hüperplaasia"ja"erektsioonihäired". Sihtmärgid filtreeriti kasutadeskeskmine asjakohasuse skoor. Pärast dubleerimist koostasime loendid987 sihtmärki BPH jaoksja1162 ED.

Seejärel võrdlesime neid QTC sihtmärkidega (sealhulgasCistanche ekstrakt), et leida kattuvaid sihtmärke. Kokku146 jagatud sihtmärkituvastati.(Vt joonist 1)

 

1.3 Võrgustiku "Maitsetaim-ühend-siht-haigus" loomine

Me kasutasimeCytoscape 3.10.0luua visuaalne võrgustik, mis näitab, kuidas maitsetaimed (eritiCistanche) suhelda aktiivsete ühendite, valgu sihtmärkide ja haigustega. TheAnalüüsige võrkutööriist aitas meil tuvastadapõhilised aktiivsed koostisosad.

1.4 EhitamineProtein-Protein Interaction (PPI)Võrk

146 jagatud sihtmärki laaditi ülesSTRING andmebaas, kasutadesHomo sapienskui organism ja usaldustase > 0,4 ​​ehitadaPPI võrk. Andmed imporditi Cytoscape'i ja võtmevalgud tuvastati kasutadescytoHubbajaVõrguanalüsaator.

 

1.5 Bioloogilise funktsiooni ja raja analüüs

Me kasutasimeMetascape platvormläbi viiaGO (geeniontoloogia)jaKEGG radarikastamise analüüs 146 sihtmärgi kohta. Kriteeriumid:

Liigid:Homo sapiens

Rikastatud sihtmärgid > 3 jaP < 0,01

Visualiseerisime20 parimat tulemustristi:

Bioloogiline protsess (BP)

Mobiilsidekomponent (CC)

Molekulaarfunktsioon (MF)

KEGG rajad

Dichen Kangka tabletid

---

Wecistanche'i tugiteenus – hulgihinna saamiseks võtke meiega ühendust
E-post:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950

 

1.6 Molekulaarse dokkimise simulatsioonid

Molekulaarne dokkimine viidi läbi kasutadesMOE tarkvara. Esiteks laadisime alla võtmeühendite 2D-struktuurid (nagu needCistanche) alatesPubChem, siis minimeerisid nende energiaolekud. Valgu struktuurid võetiValgu andmepank, ja eeltöödeldud (vesi ja ioonid eemaldatud). Viidi läbi täisaatomi dokkimine.

Sidumisenergia väärtused alla -5peeti tugevateks interaktsioonideks, mis näitab, et ühend võib tõhusalt seonduda valgu sihtmärgiga.

 

2. Tulemused

2.1 QTC aktiivsed ühendid ja sihtmärgid (Cistanche-põhine valem)

Pärast sõelumist:

Cistanche: 10 toimeainet

Astragalus: 19

Lindera: 9

Alpinia: 4

Leech: 13

Kaneel: 17

Akürantsid: 4

Pärast duplikaatide eemaldamist tuvastasime kokku70 ainulaadset ühenditvalemis. Nende põhjal ennustasime ja puhastasime nimekirja879 unikaalset valgu sihtmärki.

 

2.2 Haiguse sihtmärgid ja QTC-ga kattuvad sihtmärgid

BPH-ga seotud sihtmärgid: 987

ED-ga seotud sihtmärgid: 1,162

QTC-ga kattuvad eesmärgid: 146

See kattumine näitab, et QTC, eriti selleCistanche ekstrakt, võib toimida mitmel viisil, mida mõlemad haigused jagavad.

 

 

 

Tabel 1: QTC aktiivsed ühendid (Dichen Kangka kapsel)

Maitsetaim	Kood	Keemiline ühend	Maitsetaim	Kood	Keemiline ühend
Astragalus	HQ1	1,7-dihüdroksü-3,9-dimetoksüpterokarpeen	Leech	SZ10	D-mannitool
	HQ2	Marian		SZ11	Ursoolhape
	HQ3	Jaranol		SZ12	Gardenoside
	HQ4	(3S,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10,13-dimetüül-17-[(2R,5S)-5-propaan-2-üül-2-üül]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-H-dodekahüdropenantan[17-dimetüül-17-[(2R,5S)-5-propaan-2-üül-2-üül]	Lindera	WY1	6,7-dimetoksü-2-(4-metoksüfenüül)kromoon
	HQ5	7-O-metüülisomukronulatool		WY2	DMPPEC
	HQ6	(6,11R,1R)-9,10-dimetoksü-6,11 -dihüdro-6H-benso[f,3,2-b]kromeen-3-ool		WY3	Fenetüültsinnamaat
	HQ7	Bifendate		WY4	CN09495
	HQ8	Kalikosiin	WY5	Unbiogool
	HQ9	FA	Alpinia	YZR1	Boldine
	HQ10	(3R)-3-(2-hüdroksü-3,4-dimetoksüfenüül)kromaan-7-ool		YZR2	Isohamnetiin
	HQ11	Isomukronulatool-7,2'-di-O-glükosiid		YZR3	Sitosteroolpalmitaat
Cistanche	RG1	Akteosiid	Achyranthes	CNX1	Protokatehhuiinhape
	RG2	Isoakteosiid		CNX2	Vanilliinhape
	RG3	Pinoresinool		CNX3	Feruulhape
	RG4	Kaneeli alkohol		CNX4	3,4-dihüdroksübensoehape
	RG5	Anetool		CNX5	Rosmariinhape
	RG6	Prokumbenosiid B2		CNX6	Klorogeenhape
Dodder Seed	TSZ1	NSC63531		CNX7	Protokatehhüüdi aldehüüd
	TSZ2	Stigmasterool	CNX8	Isoklorogeenhape
	TSZ3	Campest-5-en-3 -ol	CNX9	3,4-dihüdroksübenseenpropaanhape
	TSZ4	GLR	Mitmerohuline	CY1	(-)-epikatehiin-3-O-gallaat
	TSZ5	Matriin		CY2	Trans-kaneelhape
	TSZ6	NSC63531		CY3	Vanilliinhape
Leech	SZ4	Myricanone	CY4	Beeta-sitosterool
	SZ5	Krotsetiin			CY5	Feruulhape
	SZ6	Aurantiamiidatsetaat
	SZ7	Gardenin A
	SZ8	Gardenin B
	SZ9	L-atsetüülkarnitiin

 

 

Joonis 1. Venni diagramm BPH ja ED ristumisobjektide kohta QTC "sama meetodiga ravitud erinevates haigustes"

 

2.3 "Drug-ingredient-target-disase" võrgustiku konstrueerimine ja analüüs Meetodi järgi sisestati "ravimi-haiguse" ristumissihtmärk Cytoscape 3.10.0 tarkvarasse, et saada "ravimi-koostisosa-sihtmärk-haiguse" võrguskeem (joonis 2). Pärast arvutamist valiti välja 10 parimat toimeainet. Vaata tabelit 2.

 

Tabel 2: 10 populaarseimat aktiivset ühendit QTC-s kraadiväärtuse järgi

Kood	Aktiivne ühend	Kraadi väärtus	Taimne allikas
HQ12	(3R)-3-(2-hüdroksü-3,4-dimetoksüfenüül)kromaan-7-ool	41	Astragalus
HQ7	(6aR,11aR)-9,10-dimetoksü-6a,11a-dihüdro-6H-bensofurano[3,2-c]kromeen-3-ool	37	Astragalus
SZ9	Krotsetiin	34	Leech
WY6	Boldine	33	Lindera
HQ3	Jaranol	32	Astragalus
HQ5	3,9-di-O-metüülnissoliin	31	Astragalus
HQ17	Isoflavanoon	31	Astragalus
GY2	Kaempferool	31	Astragalus, Dodder Seed, Lindera, Achyranthes
GY3	kvertsetiin	30	Astragalus, Dodder Seed
RG3	Melilotokarpan A	28	Kaneel