KASVAJA MIKROKESKKONNA HÄÄLEMINE TREM1 pluss MÜELOIIDRAKKUDE ÜMBERPROGRAMMEERIMISEL, ET VÄLJA VALDADA KASVOVASTANE IMmuunsus tahketes kasvajates

Taust

Kasvaja mikrokeskkond (TME) sisaldab sageli kõrgel tasemel supresseerivaid müeloidrakke, mis aitavad kaasa kaasasündinud kontrollpunkti inhibiitori (CPI) resistentsusele. Pionyri müeloidse häälestamise lähenemisviis hõlmab müeloidrakkude koostise ja/või funktsiooni muutmist TME-s.

Kasvaja mikrokeskkond viitab rakkudele, molekulidele, signaalidele ja ainetele, mis asuvad kasvajakoe ümber, sealhulgas kasvajarakud, mesenhümaalrakud, immuunrakud, veresoonte endoteelirakud, maatriksmolekulid ja gliiarakud. Kasvaja mikrokeskkonnas toodavad kasvajarakud paljusid tegureid ja signaalmolekule, indutseerivad ümbritsevaid rakke ja immuunrakke sekreteerima kasvufaktoreid ja kemokiine ning soodustavad kasvaja kasvu, invasiooni ja metastaase.

Immuunsüsteem suudab tuvastada ja hävitada kasvajarakud, kuid kasvaja mikrokeskkonnas on immuunrakkude funktsioon sageli alla surutud ja kasvajarakud pääsevad immuunseirest. Immunosupressiivsed tegurid, kemokiinid ja kasvaja mikrokeskkonnas toodetud metaboliidid võivad häirida immuunrakkude funktsiooni, pärssida nende rünnakut kasvajarakkudele ja moodustada immuunsüsteemi põgenemise. Immuunrakkude arv ja funktsioon mängivad võtmerolli kasvaja mikrokeskkonnas ja kasvaja immunoteraapia efektiivsuses.

Seetõttu on kasvaja mikrokeskkonna ja immuunsuse vaheline seos väga oluline. Kasvaja mikrokeskkonna mõju uurimine immuunrakkudele ning kasvaja immunoteraapia mehhanismide ja strateegiate uurimine on kasvaja immunoteraapia efektiivsuse parandamisel väga oluline. See näitab immuunsuse tähtsust, Cistanche võib aidata meil immuunsust parandada. Hakklihal on ka viiruse- ja vähivastane toime, mis võib tugevdada immuunsüsteemi võitlusvõimet ja parandada organismi immuunsust.

Click cistanche tubulosa eelised

Müeloidne ümberprogrammeerimine muudab immunosupressiivsete müeloidrakkude funktsiooni, et omandada immunostimuleeriv fenotüüp. Müeloidrakkudel ekspresseeritud käivitav retseptor-1 (TREM1) on immunoglobuliinide superperekonna rakupinna retseptor, mis on rikastatud kasvajaga seotud müeloidrakkudel.

TREM1 modulatsiooni kui vähivastase terapeutilise strateegia potentsiaali uurimiseks töötas Pionyr välja fukosüülitud humaniseeritud TREM1-vastase monoklonaalse antikeha nimega PY159 ja iseloomustas seda allpool kirjeldatud prekliinilistes ja translatsioonilistes biomarkeritestides.

Meetodid PY159 vastuseid inimese täisveres ja dissotsieerunud primaarsetes kasvajarakkudes in vitro hinnati voolutsütomeetria ja sekreteeritud tsütokiinide ja kemokiinide mõõtmise abil MSD abil. TREM1 ekspressioon inimese kasvajates kinnitati scRNAseq, voolutsütomeetria ja immunohistokeemia (IHC) abil.

Hiirevastase TREM1-vastase surrogaatantikeha (nimega PY159m) in vivo efektiivsuse ja farmakodünaamiliste uuringute käigus hinnati hiire süngeensete kasvajate mudelite abil kas üksiku ainena või kombinatsioonis antiPD-ga-1.

Kasvajatüüpide ja patsientide valimiseks, kes saavad PY159-ravist kõige tõenäolisemalt kasu, töötas Pionyr välja kvalitatiivsed ja kvantitatiivsed monopleks- ja multiplekssed IHC testid, mis tuvastavad TREM1 ekspressioonitasemed inimese kasvaja kudedes.

Tulemused

PY159-ravi in ​​vitro indutseeris signaaliülekannet, suurendas monotsüütide aktiveerimise markereid ja indutseeris põletikueelseid tsütokiine. Inimese kasvajates tuvastati TREM1 kasvajaga seotud neutrofiilidel, kasvajaga seotud makrofaagidel ja monotsüütide müeloidist pärinevatel supresseerivatel rakkudel.

Hiire TREM1-vastasel antikehal PY159m oli kasvajavastane efektiivsus mitmete süngeensete hiire kasvajamudelite puhul nii üksiku ainena kui ka kombinatsioonis anti-PD-ga-1.

TREM1 ekspressiooni skriinimine kasvajakudedes näitas, et TREM1 pluss kasvajaga seotud müeloidrakud olid mitme tahke kasvaja näidustuse TME-s väga rikastatud. Monopleks- ja multiplekssed IHC testid andsid ülevaate TREM1 pluss müeloidrakkude lokaliseerimisest ja nende ruumilisest seosest teiste TME-s esinevate immuunrakkudega, et teha kindlaks, milline immuunkoostis on PY159-ravile reageerimiseks soodsam.

Järeldused

Kollektiivselt toetavad olemasolevad mittekliinilised andmed PY159 kui TREM1 agonisti, mis programmeerib ümber müeloidrakud ja vabastab kasvajavastase immuunsuse. PY159 ohutust ja efektiivsust hinnatakse praegu esmakordses kliinilises uuringus inimestel (NCT04682431), mis hõlmab valitud kaugelearenenud soliidtuumoritega patsiente, kes on resistentsed ja alluvad standardsele ravile üksi ja kombinatsioonis CPI-ga.

TREM1 IHC testi kasutatakse edukalt registreeritud patsientide FFPE arhiivi kasvajakudedes, et määrata TREM1 ekspressioonitasemeid.

For more information:1950477648nn@gmail.com