Transetniline Mendeli randomiseerimisuuring paljastab põhjuslikud seosed kardiometaboolsete tegurite ja kroonilise neeruhaiguse vahel Ⅲ
Nov 27, 2023
Arutelu
In this trans-ethnic MR study, we comprehensively assessed the causality of 45 risk factors on CKD and eGFR in >1 million Europeans and 17 risk factors on CKD and eGFR in > 250,000 East Asians. Using MR approaches, including five two-sample MR methods and multivariable MR, we found reliable evidence for the causal effects of eight cardiometabolic-related risk factors [BMI, SBP, hypertension, T2D, nephrolithiasis, HDL-C, apolipoprotein A-I and lipoprotein(a)] on CKD. The remaining 37 risk factors, including smoking and serum uric acid, had weak evidence to support causal effects on CKD using the currently available data. These findings are consistent with previous MR studies that analyzed similar risk factors separately.40–44 In addition, the null finding of the serum uric acid agreed with the recent clinical trial investigating the effects of serum urate-lowering (using Allopurinol) on CKD progression.45,46 Notably, our extensive MR and follow-up analyses suggested the possibility of glucose-independent pathways linking T2D with CKD. Using nonlinear MR, we observed a threshold relationship between genetically predicted BMI and CKD risk, with increased CKD risk at a BMI of >25 kg/m2.
KLIKKAKE SIIA, ET HANKIDA NEERU FUNKTSIOONI KOHTA
Kahe esivanema vahel võrreldi 17 riskiteguri põhjuslikke mustreid ja me täheldasime eurooplaste ja ida-aasialaste T2D, BMI ja nefrolitiaasi järjepidevat mõju kroonilise neeruhaigusele. Seevastu hüpertensiooni mõju uurimisel kroonilise neeruhaigusele täheldati esivanemate vahel eristatavaid põhjuslikke mustreid, eurooplastel oli tugev põhjuslik hinnang, mida Ida-Aasia analüüsis ei korratud. Need leiud näitavad, et enne kroonilise neeruhaiguse riskitegurite sekkumist ühe esivanema osalejatel tuleb hoolikalt kaaluda, tuginedes teise esivanemate tõenditele.
Prioriteetsete riskitegurite hulgas on hüpertensioon üks levinumaidneerufunktsiooni languse riskifaktoridkroonilise neeruhaigusega või ilma.47–49 Hiljutine kahesuunaline MR-uuring eurooplastel toetaskõrgema neerufunktsiooni põhjuslikud tagajärjedvererõhu alandamiseks, kasutades vere uurea lämmastikuga kontrollitavaid eGFR-i instrumente. Samas uuringus leiti aga ebaselgeid tõendeid vererõhu mõju kohta eGFR-ile.50 Meie MR-analüüsis leidsime tõendeid positiivsete kahesuunaliste põhjuslike mõjude kohta hüpertensiooni ja kroonilise neeruhaiguse vahel eurooplastel.
CKD,krooniline neeruhaigus; KMI, kehamassiindeks; HDL, suure tihedusega lipoproteiin; CETP, kolesterüülestri ülekandevalk; Lp(a), lipoproteiin (a); CRP, C-reaktiivne valk.
Nende uuringute ebajärjekindlatele MR-i leidudele on mitu võimalikku selgitust. Yu et al. kasutas vererõhu jaoks geneetilisi seoseid, mida kohandati KMI jaoks geneetiliste seostegaeGFR ja CKDmida nende MR-analüüsis ei kohandatud KMI-ga. Arvestades KMI põhjuslikku rolli nii kroonilise neeruhaiguse kui ka hüpertensiooni puhul, võib ainult KMI kontrollimine kokkupuuteandmetes tekitada MR-hinnangutes soovimatuid kõrvalekaldeid, nagu eelnevalt kirjeldatud.51 Alternatiivne selgitus on kroonilise neeruhaiguse juhtumite tuvastamise erinevus. Täpsemalt kasutasime kliiniliselt diagnoositud kroonilise neeruhaiguse juhtumeid, mis võivad anda täiendavat statistilist jõudu ja usaldusväärsemaid tõendeid selle mõju kohta.vererõhk CKD-l.
Arvestades meie täheldatud erinevusi MR-i tõendites esivanemate lõikes koos varasemate kirjanduse tõenditega, on võimalik, et hüpertensioonil võib olla esivanemate poolt erinev mõju kroonilise neeruhaigusele. Varem on teatatud etnilistest erinevustest seoses hüpertensiooni ja kroonilise neeruhaigusega.52,53 Näiteks hiinlastel, kellel on hüpertensioon, on madalam risk kroonilise neeruhaiguse tekkeks kui Euroopa hüpertensiooniga inimestel.52 Lisaks moodustas 2019. aastal hüpertensiivne nefropaatia 27% patsientidest. Üldised kroonilise neeruhaiguse juhtumid USA-s, kuid 20,8% kõigist kroonilise neeruhaiguse juhtudest hiinlaste seas.54,55 Vaja on täiendavaid tõhusaid uuringuid, et kinnitada vererõhu põhjuslikku mõju kroonilise neeruhaigusele esivanemate lõikes.
Lisaks näitasid meie MR-analüüsid KMI ja neerukivitõve olulist põhjuslikku mõju CKD-le. Varasemad vaatlusuuringud on näidanud, et KMI on positiivselt seotud kroonilise neeruhaiguse algusega56 ja lõppstaadiumis neeruhaigusega57,58 ning negatiivseltneerufunktsioon.59 Kaalukaotuse mõju diabeetilise nefropaatia riski vähendamisele T2D60-ga patsientidel ja aeglustumineneerufunktsiooni langusSamuti on teatatud.61 Kasutades lineaarset ja mittelineaarset MR-i lähenemisviisi, täheldasime põhjuslikku läve seost KMI ja kroonilise neeruhaiguse vahel. Lisaks on neerukivitõbi kogu maailmas levinud ja tõsine terviseprobleem.62–64 Üha enam on tõendeid, mis viitavad sellele, etneerukividon kroonilise neeruhaiguse riskitegur.62,65 Näiteks neerukividega inimestel on tavaliselt madalam eGFR.63,66 Eelmine kohortuuring näitas, et isegi üks neerukiviepisood oli seotud neerukahjustuste suurenenud tõenäosusega. 67 Hiljutine geneetiline uuring viitas ka pöördvõrdelisele seosele eGFR-i ja neerukivide moodustumise vahel.68 Siiski ei olnud põhjuslikku seost neerukivitõve ja kroonilise neeruhaiguse vahel varem uuritud. Meie MR-analüüs toetas suurenenud neerukivitõve riski põhjuslikku mõju kroonilise neeruhaiguse riski suurenemisele. See on eriti oluline, kuna obstruktiivne nefropaatia on üks peamisi kroonilise neeruhaiguse põhjuseid elanikkonnas. Täpsemalt on see Hiina elanikkonna hulgas kolmas kroonilise neeruhaiguse põhjus ja seda esineb hinnanguliselt 15,6% kroonilise neeruhaiguse juhtudest.55
Eelkõigediabeetiline neeruhaiguspeetakse maailmas kõige levinumaks kroonilise neeruhaiguse tüübiks.69 Eelmine MR-uuring T2D kohta CKD kohta hiinlaste seas viitas tugevale põhjuslikule seosele kahe fenotüübi vahel,70 mis ühtis meie MR-i leidudega nii Ida-Aasia kui ka eurooplaste puhul. Vaatamata usaldusväärsetele tõenditele T2D põhjusliku mõju kohta kroonilise neeruhaigusele, leidis meie lineaarne ja mittelineaarne MR piiratud tõendeid, mis toetavad glükoosi ja insuliiniga seotud fenotüüpide põhjuslikku mõju CKD-le. See on kooskõlas eelmise Euroopas läbi viidud MR-uuringu tulemustega.71 Samuti on täheldatud, et glükoosisisaldust alandavate ravimite laialdasema kasutamisega ei ole kroonilise neeruhaiguse levimus diabeetikutel oodatust palju vähenenud.72 Seda toetab ka RCT-de metaanalüüs, mis leidis, et intensiivsel glükoosikontrollil on ebaselge mõju lõppstaadiumis neeruhaiguse riski vähendamisele.73 Need leiud koos meie MR-i tulemustega viitavad sellele, et glükoosist sõltumatud rajad võivad suhetes mängida rolli. diabeedi ja kroonilise neeruhaiguse vahel. Lisaks on järjekindlalt väidetud, et SGLT2 inhibiitorite (diabeedivastased ravimid) kasulikku mõju neerude tulemustele võivad vahendada glükoosist sõltumatud rajad.74,75 Üks meie analüüsi potentsiaalne piirang seoses selle leiu integreerimisega on see, et glükoosi GWAS, mida kasutasime, viidi läbi üldpopulatsioonis, kelle tühja kõhu glükoosisisaldus on<7 mmol/L. Existing MR studies using these data have made the assumption that the glucose change in the general population is similar to that in diabetic patients (i.e. individuals whose fasting glucose levels are typically >7 mmol/L), mis ei pruugi tingimata tõsi olla. Kuigi meie stratifitseeritud MR-analüüs näitas vähe erinevusi diabeetiliste ja mittediabeetiliste patsientide vahel, usume, et glükoosist sõltuvate ja sõltumatute mehhanismide mõju hindamiseks kroonilise neeruhaiguse korral on vaja paremaid geneetilisi instrumente, mis on saadud diabeediga patsientide populatsioonist ja hästi läbimõeldud kliinilisi uuringuid. ärahoidmine.
Laialdaselt on dokumenteeritud, et hüperlipideemia ja düslipideemia on seotud neeruhaigusega.76,77 Kuid lipiidkomponentide põhjuslikud mõjud kroonilise neeruhaigusele on endiselt ebaselged. Mõned hiljutised MR-uuringud on näidanud kõrgema HDL-C kaitsvat toimet kroonilise neeruhaiguse vastu eurooplastel78, kõrgemate triglütseriidide kahjulikku mõju kroonilise neeruhaigusele hiinlastel79 ja lipoproteiini(a) taseme languse nominaalset mõju kroonilise neeruhaiguse riski vähendamisele.80 uuringu, kinnitasimeHDL-C leiud, kinnitas triglütseriidide toimet Biobank Japanis ja tugevdas lipoproteiini (a) leidmise tõendeid täiesti sõltumatutes proovides. Lisaks nende olemasolevate leidude kinnitamisele leidis meie uuring ka uudseid põhjuslikke tõendeid HDL-C apolipoproteiini AI ja nonapolipoproteiini AI omaduste kohta kroonilise neeruhaiguse riski kohta eurooplastel. Lisaks laiendas meie uuring hiljutiste HDL-C81 ja kolesterüülestri ülekandevalgu inhibiitorite uuringute tulemusi,82 mis toetavad tsirkuleeriva kolesterüülestri ülekandevalgu taseme põhjuslikku mõju kroonilise neeruhaigusele eurooplastel. HDL-C täheldatud põhjuslik mõju ja kolesterüülestri ülekandevalgu taseme mõju kroonilise neeruhaigusele tõstatab võimaluse, et HDL-C kontsentratsiooni suurendamine võib pakkuda potentsiaalset sekkumisstrateegiat kroonilise neeruhaiguse ennetamiseks. Lisaks näitas meie uuring, et lipoproteiini (a) taseme põhjuslik mõju CKD-le ei sõltunud apolipoproteiini (a) suurusest. See leid koos varasemate vaatluste tõenditega83–85 viitab võimalusele kasutada lipoproteiini(a) taset vähendavaid ravimeetodeid, nagu Pelacarsen [tuntud ka kui IONIS-APO(a)-LRx], et vähendada kroonilise neeruhaiguse riski.{13} } Üldiselt on meie tulemused toonud esile mitmete lipiidide haldamise strateegiate potentsiaali kroonilise neeruhaiguse riski vähendamisel.
Tugevused ja piirangud
Meie uuringul on selles keskkonnas varasemate uuringutega võrreldes mõned tugevad küljed. Kasutasime kahes Euroopa (UK Biobank ja HUNT) ja kahes Ida-Aasia (China Kadoorie Biobank ja Japan-Kidney Biobank/ToMMo) uuringus kliiniliselt diagnoositud kroonilist neeruhaigust (selle asemel, et kasutada CKD määratlemiseks ainult eGFR-i < 60 ml/min/1,73 m2). Need neli uuringut hõlmasid osalejaid, kellel oli ebanormaalne uriini valgu tase, kuid normaalse eGFR-iga nagu kroonilise neeruhaiguse juhtumid. See suurendas CKD määratluse tugevust. Kuue kroonilise neeruhaiguse uuringu MR-i leidude igakülgse valideerimisega suurendasime oluliselt ka põhjusliku atlase usaldusväärsust, mille me tuletasime kroonilise neeruhaiguse riskifaktoritest.
Meie uuringul on ka mõned potentsiaalsed piirangud. Esiteks kasutasime kuuest uuringust kolmes kroonilise neeruhaiguse juhtumite määratlemiseks ICD 10 koodi. Sellised valikukriteeriumid välistasid diagnoosimata juhtumid ja ambulatoorselt tehtud diagnoosid. Arvestades kroonilise neeruhaiguse madalat teadlikkust haigusest, 87, 88 võib selline tulemuste vale klassifitseerimine vähendada meie uuringu jõudu. Kuid kompromissina välistas selline lähenemisviis juhtumite rühmast ka mitte-kroonilise neeruhaiguse proovid (nt osalejad, kellel oli üks eGFR-i mõõtmine<60 due to measurement error), which brought additional power to the statistical analysis. Second, we set up a stringent Bonferroni-corrected threshold together with other criteria (e.g. little evidence of pleiotropy) to select the top MR findings. Such a strategy could create some false-negative findings but minimize the possibility of identifying false-positive findings. With the aim of supporting the future clinical practice of CKD management, we decided to apply such a stringent strategy to provide the most reliable causal evidence using genetics. Second, in the MR analysis, genetic predictors for binary exposures (e.g. coronary artery disease) are not mimicking the exposure itself, but the pre-disposition to the exposure instead.89 Consequently, our results must be interpreted as the effect of removing the predisposition to binary exposure (rather than treatment of the exposure) to reduce CKD risk. In addition, due to the relative lack of GWAS samples in East Asians, we could only examine causal effects for 17 of the 45 risk factors for this ancestry. For the same reason, the number of instruments for each risk factor in the analyses differed between the two ancestries. For risk factors with different MR evidence across ancestries, we conducted a comprehensive set of sensitivity analyses to minimize the influence of differences in power and instrument strength across ancestries. Other limitations of the study are listed in Supplementary Note S7 (available as Supplementary data at IJE online).
Järeldused
By evaluating the causal evidence for 45 risk factors on CKD in >1 million individuals of European ancestry and 17 risk factors in >250 000 Ida-Aasia päritolu isikut, oleme näidanud, et kaheksa riskitegurit on eurooplastel usaldusväärselt põhjuslikud kroonilise neeruhaiguse tekkeks ja kolm neist on põhjuslikud ka Ida-Aasia elanikel. Need riskitegurid on valdavalt seotud kardiometaboolse tervisega, mis toetab ühist põhjuslikku seost kardiometaboolse tervise ja neerufunktsiooni vahel. Hüpertensiooni ja kroonilise neeruhaiguse vaheline erinev põhjuslik muster eurooplastel võrreldes Ida-Aasia omadega viitab sellele, et vererõhul võib olla kroonilise neeruhaiguse etioloogias esivanemate spetsiifiline roll. Lõppkokkuvõttes võib meie leidudel olla oluline kliiniline mõju normaalse neerufunktsiooniga riskirühma kuuluvate inimeste esmasest ennetusest teavitamisel, mis võib omakorda aidata vähendada kroonilise neeruhaiguse koormust kogu maailmas.
Andmete kättesaadavus
Valitud riskitegurite geneetilise seose andmed on saadaval täiendavates tabelites (saadaval IJE veebis täiendavate andmetena). GWAS-i kokkuvõtlik statistikaCKD ja eGFRÜhendkuningriigi biopanga ja CKDGeni andmete abil genereeritud andmed on saadaval MRC-IEU OpenGWAS-i andmebaasist (https://gwas.mrcieu.ac. uk/) ja CKDGeni veebisaidilt (http://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/) ), vastavalt. GWAS-i tulemustele HUNT, Biobank Japan, China Kadoorie Biobank ja Japan-Kidney-Biobank/ToMMo on juurdepääs andmeomanikele esitatava taotluse alusel. Selle artikli aluseks olevatele Hiina Kadoorie Biobanki töötlemata andmetele pääseb juurde ametliku andmepäringu kaudu aadressile ckbaccess@ndph.ox. ac.uk, järgides asutuse andmetele juurdepääsu eeskirju. Esialgsed ürituste otsustamise andmed ei ole avalikult kättesaadavad. Selle artikli aluseks olevaid andmeid jagatakse mõistliku taotluse korral vastavale autorile.
Autorite kaastööd
JZ on käendaja; JZ, YMZ ja HR viisid läbi lineaarse MR analüüsi; JZ ja HR teostasid mittelineaarset MR-i SF, QY ja SB toel; JZ, HR ja LFT viisid läbi GWASi Ühendkuningriigi biopangas ja HUNT uuringu; YS, MY ja NK viisid läbi GWAS-i igas kohordis ja tegid GWAS-i metaanalüüsi Jaapani-Neeru-Biopanga/ToMMo uuringus; MA, MK, KM, YK ja YO viisid läbi GWASi Jaapanis Biobank; CQY ja JCL viisid läbi GWAS-i Hiina Kadoorie Biopangas; JZ, YMZ ja BE koostasid kroonilise neeruhaiguse riskitegurite süstemaatilise ülevaate; REW tegi suitsetamise ja kroonilise neeruhaiguse tundlikkuse analüüsid; PCH, AH, JR, BMB, LFT, KH, SH, AK, CP, MW ja BOA esitasid põhiandmed ja toetasid MR-analüüse; MCB, YC, RC, SH, NF, APM, GDS, SB, CQY ja BOA vaatasid paberi läbi ja esitasid peamised kommentaarid; JZ, YMZ, HR, VW, YS, YL, GDS, SB, BOA, HZ ja TRG kirjutasid käsikirja; JZ, YMZ, HZ ja TRG lõid uuringu välja ja kavandasid ning jälgisid kõiki analüüse.
Viited
1. Thomas R, Kanso A, Sedor JR. Krooniline neeruhaigus ja selle tüsistused. Prim Care 2008;35:329–44, vii.
2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, Masson P. Krooniline neeruhaigus. Lancet 2017;389:1238–52.
3. Dalrymple LS, Katz R, Kestenbaum B et al. Krooniline neeruhaigus ja lõppstaadiumis neeruhaiguse risk võrreldes surmaga. J Gen Intern Med 2011;26:379–85.
4. GBD kroonilise neeruhaiguse koostöö. Kroonilise neeruhaiguse ülemaailmne, piirkondlik ja riiklik koormus, 1990-2017: süstemaatiline analüüs ülemaailmse haiguskoormuse uuringu jaoks, 2017. Lancet 2020;395:709–33.
5. Davies NM, Holmes MV, Davey Smith G. Mendeli randomiseerimisuuringute lugemine: juhend, sõnastik ja kontrollnimekiri arstidele. BMJ 2018;362:k601.
6. Davey Smith G, Ebrahim S. Mendeli randomiseerimine: kas geneetiline epidemioloogia võib aidata mõista haiguste keskkonnamõjureid? Int J Epidemiol 2003;32:1–22.
7. Zheng J, Baird D, Borges MC et al. Hiljutised arengud Mendeli randomiseerimisuuringutes. Curr Epidemiol Rep 2017; 4: 330–45.
8. Wuttke M, Li Y, Li M et al.; VA miljoni veterani programm. Neerufunktsiooniga seotud geneetiliste lookuste kataloog miljoni inimese analüüsidest. Nat Genet 2019 ;51:957–72.
9. Sudlow C, Gallacher J, Allen N et al. Ühendkuningriigi biopank: avatud juurdepääsuga ressurss paljude kesk- ja vanemaealiste keerukate haiguste põhjuste tuvastamiseks. PLoS Med 2015;12:e1001779.
10. Holmen J, Midthjell K, Kru¨ger Ø et al. Nord-Trøndelagi terviseuuring 1995-97 (HUNT 2). Norsk Epidemiol 2003;13:19–32.
Wecistanche'i tugiteenus - Hiina suurim tsistanšeksportija:
E-post:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Ostke tehniliste andmete lisateabe saamiseks:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
