Ferroptoosi reguleerivate traditsiooniliste Hiina taimsete ravimite ekstraktide uurimisel on tehtud edusamme, parandades seeläbi Alzheimeri tõve sümptomeid

Abstraktne: Alzheimeri tõbi (AD)on eakate inimeste levinud neurodegeneratiivne haigus. Selle tüüpiline kliiniline ilming on progresseeruv mälukahjustus. Ferroptoos, mis on viimastel aastatel tõusnud AD bioloogilise mehhanismi uue uurimissuunana, uurib peamiselt rauast sõltuvat programmeeritud rakusurma. Suur hulk tõendeid on näidanud, et AD on tihedalt seotud aju ferroptoosiga. Ferroptoosi rolli täpne mehhanism AD-s on aga endiselt ebaselge. Üks populaarsemaid uurimistulemusi näitab, et AD võivad esile kutsuda raua metabolismi häired, lipiidide peroksüdatsioon ja aminohapete metabolism, mõjutades seeläbi rauaioonide ladestumist ajus. Siiani on põhjalikult uuritud traditsiooniliste hiina ürtide mõningaid tõhusaid keemilisi komponente AD raviks, näiteks Rhodiola rosea, polygalaroot, Ginkgo biloba, Cistanche, Poria cocos jne. Need traditsioonilised Hiina maitsetaimed on näidanud märkimisväärset mõju AD-ravis. suunatud ferroptoosile. Selles kontekstis käsitleb käesolev ülevaade süstemaatiliselt raua metabolismi ajus ja ferroptoosi omadusi ning keskendub ferroptoosi metaboolsele reguleerimismehhanismile. Vahepeal käsitletakse selles ülevaates ka seost ferroptoosi ja AD vahel. Lisaks on selles loetletud traditsiooniliste hiina ürtide tõhusad kompositsioonid, mis võivad AD-d parandadaferroptoosi pärssimine, et pakkuda tulevikus viiteteavet roptoosi inhibiitorite arendamiseks ja uurimiseks.

Märksõnad: Alzheimeri tõbi;Traditsioonilised Hiina ravimid;Ferroptoos;Toimemehhanism;Ülevaade

KÕRGE KVALITEETNE CISTANCHHE HERBA FORALŽEIMERI tõbi (AD)RAVI

Alzheimeri tõbi (AD)on eakate tavaline neurodegeneratiivne haigus, mille tüüpiliseks kliiniliseks ilminguks on progresseeruv mäluhäire. 1906. aastal teatas saksa õpetlane Alois Alzheimer esimest korda juhtumist, kus oli eakas naispatsient, kellel oli krooniline progresseeruv dementsus. Pärast surma avastas lahkamine aju patoloogilisi muutusi, nagu aju atroofia, neurofibrillaarsed puntrad (NFT) ja seniilsed naastud (SP) [1]. Viimane epidemioloogiline uuring näitab, et Hiinas on umbes 15,07 miljonit üle 60-aastast dementsusega patsienti, sealhulgas 9,83 miljonit AD patsienti [2]. Arvatakse, et aastaks 2050 suureneb dementsuse levimus maailmas 2 korda [3]. AD kaks peamist patoloogilist tunnust on ekstratsellulaarne SP, mille keskmes on amüloidvalgu (A ) ja intratsellulaarsed NFT-d, mis koosnevad kõrgelt fosforüülitud mikrotuubulitega seotud valgust (Tau). Kuna puudub selge järeldus AD täpse põhjuse ja spetsiifilise progresseerumismehhanismi kohta, keskendub enamik kliinilisi uuringuid A- ja Tau-valkudele, kuid praegused uurimistulemused ei ole ideaalsed. Seetõttu on AD võimaliku mehhanismi täielikuks selgitamiseks vaja täiendavalt uurida uusi suundi.

Raua koguneminevõib vallandadaferroptoos, äsja avastatudrauast sõltuv programmeeritud rakusurm, mis erineb morfoloogiliselt, biokeemiliselt ja geneetiliselt apoptoosist, nekroosi erinevatest vormidest ja autofagiast. See väljendub peamiselt rakumahu vähenemises ja mitokondriaalse membraani tiheduse suurenemises, millel puuduvad nekroosile ja apoptoosile iseloomulikud tunnused [4]. Seotud eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et pikaajaline suurtes annustes raua kokkupuude võib häirida raua homöostaasi ja jaotumist, suurendada oksüdatiivset stressi, süvendada mitokondriaalset düsfunktsiooni ja DNA oksüdatiivset kahjustust ning kutsuda esile neuronite kadu, suurendades seeläbi AD riski [5]. Lisaks on mõned uuringud leidnud, et ferroptoosiga seotud valgud ekspresseeruvad rohkem AD hiirte hipokampuse koes [6], nagu glutatioonperoksidaas 4 (GPX4), lahustunud aine kandja perekonna 7 liige 11 (SLC7A11), pikk atsetüül-CoA süntetaas -ahela perekond 4 (ACSL4) ja fosfatidüületanoolamiini siduv valk 1 (PEBP1). Ülaltoodud tõendid näitavad teatud määral, et ferroptoos on seotud AD patogeneesiga. Viimastel aastatel on järk-järgult arenenud ka neuroprotektiivsed ravimid, mis on suunatud AD reguleerimiseks ferroptoosi rajale, eriti traditsioonilise hiina meditsiini looduslike toimeainete uurimine AD ferroptoosi reguleerimisel. Selles artiklis vaadeldakse AD ferroptoosi mehhanismi uurimise edusamme ja looduslikke traditsioonilise hiina meditsiini koostisosi, mis reguleerivad ferroptoosi, et aidata tulevikus ferroptoosi protsessile suunatud ravimite uurimist ja arendustegevust.

KÕRGE KVALITEETNE CISTANCHHE HERBA FORALŽEIMERI tõbi (AD)RAVI

1 Kirjanduse otsimise strateegia

PubMedi ja CNKI andmebaasidest otsiti arvuti abil ning otsinguajaks määrati jaanuar 2018 kuni juuni 2024. Hiina otsinguterminite hulka kuulusid "raua homöostaas", "ferroptoos", "raua metabolism", "raua ülekoormus" ja "Alzheimeri tõbi". " ja ingliskeelsed otsingusõnad hõlmasid "raua homeostaasi", "raudsurma", "raua metabolismi", "raua ülekoormust" ja "Alzheimeri haigus".

Kaasamise kriteeriumid: kirjandus, mis käsitleb seost ja toimemehhanismi raua homöostaasi, ferroptoosi, raua metabolismi, raua ülekoormuse jne ja Alzheimeri tõve vahel. Välistamiskriteeriumid: kirjandust, mis ei ole selle artikli teemaga seotud, avaldamata ja originaalteksti, ei saa hankida.

2 Raud ja selle metabolism ajurakkudes

Aju kõige levinum siirdemetall on raud, mis esineb laialdaselt erinevates rakuprotsessides［7］, nagu mitokondriaalne funktsioon, neuronaalne müelinisatsioon ning neurotransmitterite süntees ja metabolism. Seetõttu tuleb raua ainevahetust rangelt reguleerida. Nii rauapuudus kui ka ülekoormus võivad põhjustada aju talitlushäireid [8]. Näiteks imikute ja väikelaste aju rauapuudus võib põhjustada vaimse alaarengu ja psühhomotoorseid häireid. Kui rauda ladestub vananevas ajus liigselt, on see tihedalt seotud mitmesuguste neurodegeneratiivsete haiguste, sealhulgas AD esinemisega. Raua homöostaas raku tasandil ei sõltu mitte ainult raua imendumise (sissevoolu) valkude füsioloogilisest ekspressioonist membraanil, vaid ka raua vabanemise (väljavoolu) valkude füsioloogilisest ekspressioonist membraanil. Paljud varasemad uuringud on näidanud, et vere-tserebrospinaalvedeliku barjääri (BBB) ​​endoteelirakud on aju raua imendumist reguleerivad kohad. Aju raua imendumine hõlmab transferriini/transferriini retseptorit (Tf/TfR1), ferritiini rasket ahelat (FTH1), laktoferriini-laktoferriini retseptorit (Lf/LfR) ja sekretoorset p97-glükosüülfosfatidüülinositooli (GPI) ankurdatud p97 (sP97/GPI-). P97) rajad [9].

TfR1 ja kahevalentse metalliiooni transporteri 1 (DMT1) olemasolu neuronite, oligodendrotsüütide, mikrogliia ja astrotsüütide membraanidel näitab nende võimet omastada transferriiniga seotud rauda (Tf-Fe) või mittetransferriiniga seotud rauda (NTBI) TfR1/DMT1 või DMT1 radade kaudu, millele järgneb ferroportiin 1 (Fpn1)/tseruloplasmiini (CP) ja/või Fpn1/hepariini (Heph) radade vahendatud raua vabanemine [10]. Raua düsregulatsioon on AD-s oluline protsess ja ferroptoos on esilekerkiv mehhanism, mis seob aju raua düsregulatsiooni neuronite surmaga.

3 Ferroptoos ja selle metaboolne mehhanism

3.1 Ferroptoos

Ferroptoos on reguleeritud rakusurma režiim, mis on rauast sõltuv ja mida juhib lipiidide peroksüdatsioon. Varasemad uuringud on näidanud, et AD-patsientide ajukoes ilmnevad sageli ferroptoosiga kooskõlas olevad patoloogilised muutused [11]. Samal ajal võib AD-ga inimeste ajukoes täheldada ferritiini ja raua tõusu [12]. Lisaks on kogu raua tase surmajärgsetes inimese ajukoe proovides positiivses korrelatsioonis kognitiivse languse kiirusega pärast AD diagnoosimist [13]. Need tõestavad täielikult, et ferroptoosi ja AD vahel on tihe seos. Ferroptoosi tüüpilisteks tunnusteks on spetsiifilised muutused raku morfoloogias (mitokondrite kondenseerumine, kristallide kadumine, topeltmembraani tiheduse suurenemine), reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) ja lipiidperoksiidide rauast sõltuv agregatsioon, glutatiooni kadu (GSH), GPX4 inaktiveerimine. ja ainulaadne reguleerivate geenide komplekt [14].

3.2 Ferroptoosi metaboolne mehhanism

Kuna ferroptoosi metaboolse reguleerimise mehhanism on kodus ja välismaal suhteliselt keeruline ja paljud aspektid on endiselt ebaselged, kirjeldatakse alljärgnevas peamiselt ferroptoosi võimalikku kaasamist AD protsessi kolmest aspektist: raua metabolismi häire, lipiidide peroksüdatsioon ja aminohapete metabolism. .

3.2.1 Raua metabolismi häire: raua homöostaasi säilitamine nõuab raua metabolismi normaalset toimimist, sealhulgas raua omastamist, säilitamist, kasutamist ja eritumist. Raua düsregulatsioon on üks ferroptoosi tunnuseid. Seotud uuringud on näidanud, et raua ülekoormus võib in vivo ja in vitro patoloogiliste protsesside ajal otseselt esile kutsuda ferroptoosi [15]. Ferritiini lagunemise suurendamine või ferritiini ekspressiooni pärssimine suurendab rakusisese raua kogumit (LIP) ja suurendab rakkude tundlikkust ferroptoosi suhtes. Näiteks heptsidiini ja ferroportiini ekspressioonitasemed on AD ajude hipokampuses oluliselt vähenenud [16]. Lisaks võib AD patogeneesis osaleda Nedd4 perekonda interakteeruva valgu 1 (Ndfip1) madal ekspressioon, vähendades DMT1 lagunemist ja suurendades raua akumulatsiooni [17]. Tuumafaktor E{10}}seotud faktor 2 (NRF2) reguleerib rakkude tundlikkust ferroptoosi suhtes, pärssides transferriini retseptori 1 ekspressiooni, mõjutades raua metabolismi [18]. Uuring näitas, et raud võib soodustada AD progresseerumist, kutsudes esile mikrogliia ferroptoosi ja neuronite surma [19]. Raua agregatsiooni ei vahenda mitte ainult Tau fosforüülimine, vaid ka raua üleminek kahe- ja kolmevalentse oleku vahel. Hüperfosforüülitud Tau agregeerub kolmevalentsete raua ioonidega, moodustades lahustumatud ained, mille tulemuseks on NFT-de moodustumine AD ajus [20]. Lisaks põhjustab raua metabolismi häirimine intratsellulaarse ebastabiilse raua ebanormaalset suurenemist, mis seejärel käivitab Fentoni reaktsiooni ja Haber-Weissi reaktsiooni, tekitab vabu radikaale ja aktiveerib ferroptoosi [21]. Lühidalt, suurenenud raua imendumine või vähenenud raua ladustamine mõjutab rakkude tundlikkust ferroptoosi suhtes. 3.2.2 Lipiidide peroksüdatsioon: ferroptoosi teine ​​tunnus on suurte koguste lipiidperoksiidide kogunemine surmava tasemeni. Lipiidide peroksüdatsiooni metaboliidid paiknevad koos amüloidnaastudega ja on tugevas korrelatsioonis AD progresseerumisega [22].

AD patoloogias on täheldatud lipiidide ROS-i kuhjumist ja kortikaalse GSH sisalduse vähenemist [23]. Lipiidperoksiidi kogunemine on ferroptoosi tuum. Lipiidide metaboloomika näitab, et polüküllastumata rasvhapped, nagu arahhidoonhape (AA) ja adreenhape (AdA) ferroptoosi protsessis, on oksüdatsioonireaktsioonide suhtes kõige vastuvõtlikumad lipiidid ja neid reguleeritakse kergesti kolme süntaasi abil: ACSL4, lüsofosfatidüültransferaas 3 ja (LPCAT3) lipoksügenaas (LOX). Lipiidide peroksüdatsiooni käigus katalüüsitakse arahhidoonhape-CoA ja adrenoüül-CoA ning lõpuks tekib LOX-i katalüüsil AA/AdA-PE-OOH või lagunemisel tekivad toksilised sekundaarsed saadused, nagu 4-hüdroksü. -2-nonenaal (4-HNE) või malondialdehüüd (MDA). Pidev oksüdatsioonireaktsioon põhjustab pöördumatuid kahjustusi rakumembraani ja plasmamembraani struktuurile ja funktsioonidele, mille tulemuseks on pooride moodustumine rakumembraanil ja seejärel neuronite ferroptoosi käivitamine, mis põhjustab närvisüsteemi kahjustusi [17]. Katsed on näidanud, et ülaltoodud kolme süntaasi väljalöömine või pärssimine võib pärssida ferroptoosi tekkimist ja arengut [24-26].

3.2.3 Aminohapete metabolism: Aminohapete metabolism mängib ferroptoosis olulist rolli. Kaks peamist ferroptoosi mõjutavat tegurit on tsüstiini/glutamaadi antiporter (süsteem Xc-) ja GPX4. Lahustunud aine transporteri perekond SLC7A11 on süsteemi Xc- asendamatu komponent.

GPX4 on oluline sihtmärk ferroptoosi käivitamisel ja antioksüdantse GSH süsteemi põhiensüüm [27]. Rakulise GSH ammendumine ja GPX4 inaktiveerimine vahendavad LPO-d ja osalevad ferroptoosis ning võivad toimida ferroptoosi peamise regulaatorina [28]. Uuringud on näidanud, et GSH tase hipokampuses ja eesmises ajukoores võib saada AD ennustamise biomarkeriks [13]. Lisaks on seotud katsetega täheldatud, et ferroptoosi võtmetegurite GPX4 ja SLC7A11 ekspressioon AD rottidel vähenes ja TfR tase tõusis, mis paranes pärast ravi Fer{8}} [29], mis näitab, et et normaalse GSH taseme ja GPX4 funktsiooni säilitamine rakkudes võib pärssida ferroptoosi esinemist. Ferroptoosi võivad esile kutsuda teatud väikesed molekulid, sealhulgas Erastin ja RSL3, eriti RSL3, mis võivad otseselt inhibeerida GPX4 aktiivsust, samas kui Erastin vähendab kaudselt GSH ja GPX4 biosünteesi, pärssides süsteemi Xc- [17]. Olenemata sellest, kas tegemist on GPX4 kaudse või otsese inhibeerimisega, põhjustab see ebapiisava võime lipiidperoksiide puhastada, lipiidperoksiidide akumuleerumist rakkudes ja indutseerida ferroptoosi.