Botaaniliste ekstraktide arendajatele, kes soovivad usaldusväärseid, autentseid ja teaduspõhiseid traditsioonilise hiina meditsiini (TCM) tooteid – praktilise näitena Cistanche (Rou Cong Rong).

 

Abstraktne

Traditsioonilistes TCM-i ravimvormides on ajalooliselt domineerinud suukaudsed tooted, nagu pillid, pulbrid, pastad, eliksiirid ja dekoktid. Kaasaegses kliinilises ja tarbijakeskkonnas seisavad need vormingud sageli silmitsi praktiliste ja teaduslike piirangutega, sealhulgas suured annustamiskogused, sagedane manustamine ja madal suukaudne biosaadavus. Kuna TCM-i moderniseerimine kiireneb, peab ravimvormide väljatöötamine austama TCM-i teooriat ja integreerima kaasaegseid farmaatsiatooteid, et parandada aktiivsete koostisosade imendumist ja kasutamist.

 

Taimse päritoluga rakuvälised vesiikulitaolised osakesed (PD-EVLP-d) on pälvinud järjest suuremat tähelepanu nende ohutusprofiili, taimsetest allikatest saadava suure saagikuse ja nende võime tõttu pärida teatud lähtetaime omadusi. PD-EVLP-d võivad hõlbustada bioaktiivsete veoste rakkudevahelist ülekannet ja suurendada biosaadavust. Selles artiklis käsitletakse süstemaatiliselt PD-EVLP omadusi, biomeditsiinilisi funktsioone, kliinilisi rakendusi ning PD-EVLP-de järgmise põlvkonna TCM-i ja kosmeetilisteks koostisteks muutmise potentsiaali (ja väljakutseid). Eesmärk on julgustada PD-EVLP funktsionaalsuse edasist uurimist, et kiirendada kliiniliselt oluliste ravimvormide translatsiooni ja toetada uute ravimvormide väljatöötamist inimeste haiguste raviks TCM-iga.

Märksõnad:taimse päritoluga rakuvälised vesiikulitaolised osakesed; TCM preparaadid; suuline kohaletoimetamine; biosaadavus; mis on TCM

 

 

TCM ürdi Cistanche toidulisandid eesnäärme tervise jaoks

 

1) Mis on TCM – ja miks on ravimvormid olulised

Kui inimesed läänes küsivad"mis on TCM?", on kõige lihtsam ja täpne vastus:TCM on terviklik meditsiinisüsteemvälja kujunenud sajandite jooksul, mida iseloomustab terviklik mõtlemine ja sündroomide eristamine (mustripõhine diagnoos ja ravi). Praktikas peetakse TCM-il sageli eeliseid, nagu laialdane rakendatavus pikaajalises hoolduses, üldiselt hea talutavus ja süsteemitasemel lähenemine tervisele.

Siiskikuidastarnitud TCM-valem võib kindlaks teha, kas see töötab hästi ka reaalses kasutuses. Suukaudne manustamine on endiselt kõige levinum ja mugavam viis, kuid kaasaegne kliiniline kogemus ja tootearendus puutuvad korduvalt kokku tuttavate kitsaskohtadega:

suured annusemahud

lühike poolväärtusaeg ja sagedane annustamine

raskused täpse tarnimisega

madal suukaudne biosaadavus

maitse ja ebamugavuse tõttu vähene nakkuvus

Taimeekstraktide arendajatele (shCistanche / Rou Cong Rong), see tõstatab võtmeküsimuse:Kas saame kavandada turvalisemaid ja tõhusamaid suukaudseid manustamissüsteeme, mis säilitavad TCM-i iseloomu, täites samal ajal tänapäevaseid jõudluse ja järjepidevuse ootusi?

2) PD-EVLP-d: praktiline sild botaanika ja kaasaegse tarneteaduse vahel

Taimse päritoluga ekstratsellulaarsed vesiikulitaolised osakesed (PD-EVLP)on nanomõõtmelised membraaniga seotud osakesed, mida leidub taimedes. Neid uuritakse üha enam, kuna need on:

rikkalik ja skaleeritav(taimed on rikkalikud allikad)

suhteliselt madal immunogeensuse risk in vivovõrreldes mõne mittetaimse allikaga

madala hinnaga ja potentsiaalselt madala toksilisusega

suudab kandamitu komponenti(lipiidid, valgud, RNA-d, metaboliidid)

Preparaadi arendajate jaoks on oluline, etlipiidide kahekihiline struktuurPD-EVLP-d võivad aidata laadida hüdrofoobseid ja hüdrofiilseid aineid ning võivadsuurendada suukaudset biosaadavustvähendades samal ajal kõrvaltoimeid. PD-EVLP-d võivad pärida ka teatud bioaktiivsused oma lähtetaimedelt (nt põletikuvastased, antioksüdandid, vähivastased toimed), võimaldades pigem "kandja + aktiivsuse" sünergiat, mitte olla inertne kohaletoimetamise kest.

TCM-i tootearenduse jaoks on see veenev: PD-EVLP-d võivad aidata muuta TCM-i "traditsioonilisest, kuid ebamugavast" "traditsioonilisest, standardiseeritud ja paremini biosaadavast" - ilma automaatselt vaikimisi sünteetilistest nanoosakestest kasutamata.

 

3) Kiire tagasivaade: miks traditsioonilised TCM-vormid võivad tänapäeval halvemini toimida

TCM-i ravimvormid arenesid varajastest veinipreparaatidest ja dekoktidest klassikalisteks vormideks nagudekoktid, pillid, pulbrid, plaastrid ja eliksiirid, ja hiljem tänapäevaste tablettide, graanulite, süstide, suposiitide, pihustite ja silmatilkade juurde. Hiina farmakopöasüsteem on järsult laienenud, peegeldades ravimvormide mitmekesistumist.

Vaatamata edusammudele on paljudel levinud vormidel endiselt piirangud:

Keetmised: aeganõudev, mitte kaasaskantav, mõru maitse

Graanulid: piiratud annuste paindlikkus populatsioonide lõikes; muutuvad standardid

Tabletid: aeglasem lahustumine; laste/teadvuseta patsientide probleemid; lenduvad komponendid võivad aja jooksul laguneda

Pastad/salvid: piiratud kuumustundlike või lenduvate koostisosadega

Traditsioonilised pillid: võib vajada suuri annuseid; protsessi probleemid võivad põhjustada aeglast lagunemist

Läänele suunatud botaanikabrändide puhul väljenduvad need probleemid ka äriprobleemidena: ebaühtlane kliendikogemus, ebaselge jõudlus ja raskused usalduse loomisel.

 

4) Millest PD-EVLP-d täpselt tehakse? (arendajasõbralik ülevaade)

PD-EVLP-d ei ole "üks ühend". Need on keerulised bioloogilised osakesed, mis võivad sisaldada:

4.1 Valgud

PD-EVLP-d võivad sisaldada erinevaid valke, sealhulgas sageli tsütosoolseid valke ja membraaniga seotud transportvalke. Mõned valgud (nt lektiinitaolised valgud) võivad osaleda liikidevahelises äratundmises ja omastamises, mõjutades seda, kuidas vesiikulid imetajarakkudega interakteeruvad.

4.2 Lipiidid

Lipiidid moodustavadkahekihiline membraan, mis mõjutab stabiilsust, omastamist ja bioloogilist jaotumist. Fosfolipiide, nagu fosfatidüülkoliin ja fosfatiidhape, on esile tõstetud mitmetes taimede vesiikulite süsteemis ja need võivad mõjutada koostoimeid soolestiku mikroobidega ja omastamisteid.

4.3 Nukleiinhapped (DNA/RNA)

PD-EVLP-d võivad sisaldada DNA fragmente ja mitut RNA tüüpi (mRNA, miRNA, siRNA ja muud mittekodeerivad RNA-d). See on osa sellest, miks PD-EVLP-sid uuritaksegeeniekspressiooni modulatsioonja nukleiinhapperavimite kandmiseks eksperimentaalsetes kontekstides.

4.4 Metaboliidid

Taimsed vesiikulid võivad kanda bioaktiivsuse seisukohalt olulisi taimede metaboliite. Veoste profileerimiseks on kasutatud metaboloomilisi lähenemisviise (HPLC-MS jne); Näiteks on ingverist pärinevaid osakesi seostatud maksakahjustuse mudelite mõjuga.

 

5) Biomeditsiinilised funktsioonid ja miks need on TCM-i tootearendajatele olulised

PD-EVLP-dest teatati esmakordselt aastakümneid tagasi ja neid saab eraldada selliste protsessidega nagu mahla ekstraheerimine/eeltöötlemine, millele järgneb diferentsiaaltsentrifuugimine, ultrafiltreerimine, suuruseralduskromatograafia, immunoafiinsuse püüdmine, polümeeri sadestamine või ultratsentrifuugimine.

Tüüpilised teatatud funktsioonid on järgmised:

stabiilsed kahekihilised membraanid

suurust, mida sageli kirjeldatakse~30–400 nmiseloomuliku morfoloogiaga vahemik

võimetkaitsta ja tarnida veoseidseedetrakti karmides tingimustes

potentsiaal ületada bioloogilisi barjääre ja osaleda kuningriigiüleses signaalimises

Võrreldes sünteetiliste nanoosakestega on PD-EVLP-d sageli kujundatud nii, et neil onparem biosobivus, madalam immunogeensus ja madalam toksilisus, millel on suuremahulise materjali hankimise parem teostatavus.

5.1 Põletikuvastane ja antioksüdatiivne stressimodulatsioon

On teatatud, et mitmed PD-EVLP süsteemid mõjutavad põletikulisi radu või oksüdatiivse stressi protsesse (nt kapsa vesiikulid, puerariast pärinevad vesiikulid koliidiga seotud põletikumudelites, Catharanthus roseus vesiikulid, mis mõjutavad makrofaagide signaalimist).

5.2 Kasvajavastased manustamiskontseptsioonid

Uuringud näitavad, et greibist saadud vesiikuli lipiidid võivad moodustada nanoosakesi terapeutiliseks manustamiseks; teistes töödes pakutakse välja hübriidsed vesiikulisüsteemid (nt ženšennist saadud vesiikulitaolised osakesed kombineerituna kasvajamembraanidega isikupärastatud vaktsineerimiskontseptsioonide jaoks). Arendajate jaoks ei ole "takeaway" vähiväidete esitamine - see on seevesiikulid saab konstrueerida sihtimiseks ja kohaletoimetamiseks, mis näitab laiemat platvormi potentsiaali.

5.3 Luude tervis (osteoporoosiga seotud mudelid)

Luudega seotud raku- ja loomuuringutes on uuritud mitmeid taimede vesiikulite süsteeme (nt Drynariae risoom, ženšenn, jamss, õun, ploom, pueraria), sealhulgas ER-i signaaliülekande ja osteogeense diferentseerumise teid.

5.4 Kardiovaskulaarne ja siirdamisega seotud immuunmodulatsioon

Doksorubitsiini kardiotoksilisuse mehhanismide kontekstis on teatatud mõru meloni vesiikulitaolistest osakestest; Teisi konstrueeritud nanovesiikulite lähenemisviise on arutatud immuunmodulatsiooniks siirdamise kontekstis.

5.5 Neuroloogilised ja soolestiku-aju telje suunad

Mõned tööd osutavad PD-EVLP-dele kui potentsiaalsetele kandjatele, mis mõjutavad neuropõletikku, oksüdatiivset stressi või soolestiku mikrobiota radu; ingverist saadud süsteeme ja muid taimevesiikuleid on uuritud Parkinsoni tõvega seotud mudelites.

6) Miks võib PD-EVLP-dest saada "järgmise põlvkonna TCM" – sealhulgas kosmeetikas

Tootmise ja tootestrateegia seisukohast on PD-EVLP-d huvitavad, kuna need võivad pakkuda:

kõrgem funktsionaalne kohaletoimetamise efektiivsusteatud botaaniliste toimeainete puhul

parem stabiilsus seedetrakti kaudusuuliste vormingute jaoks

potentsiaallooduslikud sihtmärgiks olevad ligandidvesiikulite pindadel

tee pooleväiksemad portsjonite suurusedja parem kasutaja vastavus

Kosmeetikas on idee selles, et vesiikulid võivad kanda taimse päritoluga valke / aktiivseid tegureid ja potentsiaalselt toetada naha mikrokeskkonna modulatsiooni ja püsivat toitumist, kusjuures mõned taimede vesiikulite süsteemid mõjutavad pigmentatsiooniga seotud radu.

Kliiniliste uuringute maastik (veel varane)

Tekstis tsiteeritakse piiratud arvu registreeritud kliinilisi uuringuid, mis hõlmavad taimse päritoluga vesiikulite/eksosoomitaolisi preparaate, sealhulgas viinamarjadest saadud preparaate (loetletud kui "viinamarjaekstrakt") ja ingveri/aloega seotud kandeid (mõnede registreeringute puhul on loetletud "eksosoomina"). Üldiselt on kliiniliste tõendite baas alles kujunemas ja seda tuleks käsitleda uurimuslikuna.

 

7) Alates "väljavõtte tarnijast" kuni "usaldusväärse TCM-i tootearendajani": peamised väljakutsed, mida peate lahendama

Kui arendate botaanilisi tooteid lääne turgude jaoks ja soovite olla tuntudautentne, usaldusväärne TCMPD-EVLP-d (või mis tahes täiustatud edastamisviis) aitavad ainult siis, kui põhialused on õiged.

7.1 Standardiseeritud isoleerimine, iseloomustamine, kvaliteedikontroll ja säilitamine

Peamised ülesvoolu lüngad hõlmavad järgmist:

ühtsete isoleerimismeetodite ja kvaliteedihindamise standardite puudumine

skaleerimise väljakutsed (aeg, saagikus, reprodutseeritavus)

varieeruvus taimeliigist, kasvufaasist ja päritolust

Tööstuslik tõlge nõuabskaleeritavad standardsed protsessid, pluss selged QC parameetrid ja salvestuse stabiilsusstrateegiad.

7.2 GI tolerantsi ja transpordi mehhanismid

PD-EVLP-d näitavad märkimisväärset GI-taluvust, kuid mehhanisme ei mõisteta täielikult. Transpordimarsruutide ja -tõkete mõistmine on endiselt peamine uurimis- ja tõlkimisprioriteed.

7.3 Ravimi laadimisvõime, sihtimisvõime ja taimeosade varieeruvus

Erinevad taimed (ja sama taime erinevad kuded) võivad toota erineva koostise ja sihtimiskäitumisega vesiikuleid. Prekliiniline töö näitab, et pinnavalgud/ligandid on olulised, kuid see tuleb enne toote vastutustundlikku positsioneerimist süstemaatiliselt kaardistada.

7.4 Üksikürt vs valemiloogika (põhiprobleem, mis on TCM)

Levinud lääne eksiarvamus on, et TCM võrdub "üks ravimtaim ühe sümptomi kohta". Tegelikkuses tugineb klassikaline TCM sagelivalemiga mõtlemine(mitme ürdi kombinatsioonid rollide ja koostoimetega). See, kas PD-EVLP-sid tuleks kasutada ühe allika kandjatena, kombineeritud vesiikulisüsteemidena või konstrueeritud kandjatena mitmekomponendiliseks kohaletoimetamiseks, on endiselt lahtine valdkond – ja seda tuleb sünergia või antagonismi, ohutuse ja järjepidevuse osas hoolikalt uurida.

 

8) Märkus Cistanche (Rou Cong Rong) arendajatele

Kui kasutate aCistanche tehasja soovite suunata kliente, kes pole kindlad, kuidas arenedalegitiimneTCM-i toodete puhul soovitab PD-EVLP arutelu praktilist tegevuskava:

Alusta autentsusest: botaaniline identiteet, päritolu ja ühtsed tooraine spetsifikatsioonid.

Standardiseeri ekstraheerimine: määrake markerühendid ja partii reprodutseeritavus.

Valige kohaletoimetamise strateegia: traditsioonilised vormid (pulber/graanulid), kaasaegsed vormid (kapslid/tabletid) või uurimismeetodid (nt vesiikulitaolised kandjad).

Ehitage QC ja dokumentatsioon: meetodid, stabiilsus, saastumise kontroll ja jälgitavus.

Olge nõuetega distsiplineeritud: viia vastavusse USA/ELi regulatiivsete nõuetega; vältida väiteid haiguse ravi kohta, välja arvatud juhul, kui seda toetatakse ja lubatakse.

PD-EVLP-dest võib saada üks platvorm mitme hulgas, mis aitavad botaanilistel aktiivsetel inimestel paremini toimida – kuid usaldus algab ikkagipäris taimne materjal, reaalsed protsessid, tõeline testimine ja aus märgistamine.

Järeldus

PD-EVLP-d esindavad esilekerkivat taimset päritolu nano-saatmise kontseptsiooni, millel on potentsiaalsed eelised suulise taluvuse, lasti kaitse, biosobivuse ja mitme komponendi funktsionaalsuse osas. TCM-i moderniseerimiseks võivad PD-EVLP-d aidata lahendada pikaajalisi probleeme, nagu madal biosaadavus ja ebamugav annustamine, pakkudes samal ajal uusi koostisvõimalusi nii kliinilises kui ka kosmeetilises suunas.

Samal ajal seisavad tõlkimisel silmitsi tõelised kitsaskohad: skaleeritav tootmine, standardiseeritud kvaliteedikontroll, sügavam mehhaaniline mõistmine ning sihtimise ja valemite ühilduvuse hoolikas hindamine. Arendajatele, kes küsivad "mis on TCMtänapäevase toote mõistes,“ sisaldab vastus üha enam mitte ainult ravimtaimi ja teooriat, vaid kakorratav tootmine, kinnitatud kvaliteet ja tarneteadus.

 

Viited (täielik, nagu ette nähtud)

[1] Nemati M, Singh B, Mir RA jt, Taimsed ekstratsellulaarsed vesiikulid: uudne nanomeditsiini lähenemisviis, millel on eelised ja väljakutsed [J]. Cell Communal Signal, 2022, 20 (1):69.
[2] Liu B, Lu Y, Chen X jt. Shiitake seentest pärinevate eksosoomitaoliste nanoosakeste kaitsev roll D-galaktosamiinis ja lipopolüsahhariidist põhjustatud ägedas maksakahjustuses hiirtel [J]. Toitained, 2020, 12(2):477.
[3] Han JM,Song HY,Lim ST,et al. Immunostimulatory potential of extracellular vesicles isolated from an edible plant, petasites japonicus, via the induction of murine dendritic cell maturation[J]. Int J Mol,2021,22(19):10634.
[4] Suharta S, Barlian A, Hidajah AC jt. Taimse päritoluga eksosoomitaolised nanoosakesed: lühike ülevaade selle ekstraheerimismeetoditest, sisust, bioaktiivsusest ja potentsiaalist funktsionaalse toidu koostisosana [J]. J Food Sci, 2021, 86(7): 2838–2850.
[5] Jackson KK, Mata C, Marcus RK. Kiire kapillaarkanaliga polümeeri (C-CP) kiudude pöörlemisotsaku meetod taimse päritoluga rakuväliste vesiikulite (PDEV) eraldamiseks 20 tavalisest puu- ja köögiviljaallikast [J]. Talanta, 2023,252:123779.
[6] Laul H, Canup BS, Ngo VL jt. Küüslaugust pärinevate nanovesiikulite sisestamine maksarakkudele käivitatakse interaktsioonist CD98-ga [J]. ACS Omega, 2020, 5 (36): 23118-23128.
[7] Karamanidou T, Tsouknidas A. Taimse päritoluga ekstratsellulaarsed vesiikulid kui terapeutilised nanokandjad [J]. IJMS, 2021, 23 (1):191.
[8] Teng Y, Ren Y, Sayed M et al. Taimse päritoluga eksosomaalsed mikroRNA-d kujundavad soolestiku mikrobiota [J]. Cell Host Microbe, 2018, 24(5):637-652.
[9] Liu L, Chen X. RNA-de rakkudevaheline ja süsteemne kaubitsemine taimedes[J]. Nat Plants, 2018, 4 (11): 869–878.
[10] Hu B, Zhong L, Weng Y jt. Terapeutiline siRNA: tehnika tase[J]. Sig Transduct Target Ther, 2020, 5(1):101.
[11] Ozkan I,Ko,c akP,Y1ld1r1m M, et al. Küüslaugust (Allium sativum) pärinevad SEV-id pärsivad vähirakkude proliferatsiooni ja kutsuvad esile kaspaasi vahendatud apoptoosi [J]. Sci Rep, 2021, 11 (1): 14773.
[12] Zhang MZ, Viennois E, Prasad M jt. Söödavad ingverist saadud nanoosakesed: uudne terapeutiline lähenemisviis põletikulise soolehaiguse ja koliidiga seotud vähi ennetamiseks ja raviks [J]. Biomaterjalid, 2016, 101:321-340.
[13] 赵清,王通,赵可伟. 中草药囊泡研究与应用专家共识(2023 年版)[J]. 中草药,2024,55(1):12-22.
[14] Liu C, Yan X, Zhang Y jt. Kurkumist saadud eksosoomitaoliste nanovesiikulite suukaudne manustamine, millel on põletikuvastane ja lahustumist soodustav bioloogiline toime hiire koliidi raviks [J]. J Nanobiotechnol, 2022, 20(1):206.
[15] Isa HA, Gu TW, Zhu AQ jt. Taimede eksosoomitaolised nanovesiikulid: esilekerkivad ravimid ja ravimite kohaletoimetamise nanoplatvormid [J]. Mol Ther, 2021, 29(1):13-31.
[16] Sina JY, Kang SJ, Rhee WJ. Kapsa eksosoomilaadsete nanovesiikulite eraldamine ja nende bioloogilise aktiivsuse uurimine inimese rakkudes [J]. Bioact Mater, 2021, 6 (12): 4321–4332.
[17] Lu Y, Xu J, Tang R jt. Söödavad pueraria lobata-st pärinevad eksosoomitaolised nanovesiikulid leevendavad dekstraansulfaadist naatriumist põhjustatud koliidiga seotud kopsupõletikku, moduleerides makrofaagide polarisatsiooni [J]. Biomed Pharmacother, 2024, 170: 116098.
[18] Ou X, Wang H, Tie H jt. Catharanthus roseuse uudsed taimse päritoluga eksosoomitaolised nanovesiikulid: valmistamine, iseloomustus ja immunostimuleeriv toime TNF-/NF-κB/PU. 1 telje[J] kaudu. J Nanobiotechnology, 2023 20;21 (1):160.
[19] Wang Q, Zhuang X, Mu J jt. Raviainete kohaletoimetamine greibist saadud lipiididest valmistatud nanoosakeste abil[J]. Nat Commun, 2016; 7:11347.
[20] Wang H, Mu J, Chen Y jt. Hübriidsed ženšennist saadud ekstratsellulaarsed vesiikulitaolised osakesed autoloogse kasvajarakumembraaniga isikupärastatud vaktsineerimiseks, et pärssida kasvaja kordumist ja metastaase [J]. Adv Sci (Weinh), 2024, 11 (17): e2308235.
[21] Johnsen KB, Gudbergsson JM, Skov MN jt. Põhjalik ülevaade eksosoomidest kui ravimite kohaletoimetamise kandjatest - endogeensetest nanokandjatest sihipärase vähiravi jaoks [J]. Biochim Biophys Acta, 2014, 1846(1):75-87.
[22] Sercombe L, Veerati T, Moheimani F, et al. Liposoomide abil ravimite kohaletoimetamise edusammud ja väljakutsed [J]. Front Pharmacol, 2015, 6:286.
[23] Xiao Q, Zhao W, Wu C jt. Sidrunitest pärinevad ekstratsellulaarsed vesiikulid nanoravimid võimaldavad tõhusalt ületada vähi multiravimiresistentsust endotsütoosi poolt põhjustatud energia hajumise ja energiatootmise vähendamise kaudu [J]. Adv Sci (Weinh), 2022, 9(20):e2105274.
[24] Zhao Q, Feng J, Liu F jt. Rhizoma Drynariae-st pärinevad nanovesiikulid pööravad osteoporoosi ümber, võimendades inimese luuüdi mesenhümaalsete tüvirakkude osteogeenset diferentseerumist ER-signaali suunamise kaudu [J]. Acta Pharm Sin B, 2024;14(5):2210-2227.
[25] Seo K, Yoo JH, Kim J jt. Ženšennist pärinevad eksosoomitaolised nanovesiikulid, mis ekstraheeritakse sahharoosi gradiendiga ultratsentrifuugimisega, et pärssida osteoklastide diferentseerumist [J]. Nanoskaala, 2023, 15 (12): 5798-5808.
[26] Hwang JH, Park YS, Kim HS jt. Jamsist pärinevad eksosoomitaolised nanovesiikulid stimuleerivad osteoblastide moodustumist ja hoiavad ära osteoporoosi hiirtel [J]. J Control Release, 2023, 355:184-198.
[27] Sim Y, Seo HJ, Kim DH jt. Õunast pärinevate nanovesiikulite mõju osteoblastiliste MC3T3-E1 rakkude osteoblastogeneesile [J]. J Med Food, 2023, 26(1):49-58.