Spinaalse lihasatroofia ravi arendamine: lihasdüstroofiate ja neurodegeneratiivsete häirete väljavaated, 5. osa

Mõnedel patsientidel on võimaliku kõrvaltoimena teatatud hüdrotsefaaliast [10, 83, 100, 199, 232, 287].

Hüdrotsefaalia viitab vedeliku kogunemisele ajus, mis on põhjustatud tserebrospinaalvedeliku vereringe või imendumise takistamisest. Hüdrosefaalia põhjuseid on palju, sealhulgas sünnidefektid, infektsioonid, traumad, kasvajad ja muud tegurid. Kuigi vesipea võib inimkehale teatud mõju avaldada, saab seda siiski sobiva raviga leevendada.

Samal ajal muretsevad paljud inimesed hüdrotsefaalia negatiivse mõju pärast mälule. Üldiselt aga vesipea meie mälu otseselt ei kahjusta. Seda seetõttu, et inimese mälu juhivad peamiselt aju neuronid ja närviahelad. Hüdrotsefaalia põhjustab üldiselt ainult seljaaju vedeliku kokkusurumist aju ümber ja sellel ei ole otsest mõju aju neuronitele ja ahelatele.

Kui aga hüdrotsefaalia ei ravita õigeaegselt või kui haigusseisund on tõsine, võib see põhjustada pöördumatuid ajufunktsiooni kahjustusi. Sel ajal ilmnevad sellised sümptomid nagu peavalu, ähmane nägemine ja lihasnõrkus, mis mõjutavad meie elu ja tööd. Seetõttu peaksite selliste sümptomite ilmnemisel nagu peavalu, peapööritus, iiveldus jne viivitamatult pöörduma arsti poole, et saada läbivaatus ja ravi.

Lühidalt, vesipea ei mõjuta otseselt mälu. Kui vesipea jääb aga ravimata, võib see põhjustada mitmesuguseid füüsilisi probleeme ja põhjustada püsivaid ajufunktsiooni kahjustusi. Seetõttu peaksime hüdrotsefaalia ravisse suhtuma positiivselt, pöörduma õigeaegselt arsti poole ja mitte viivitama haigusseisundiga. Ainult nii saame kaitsta oma keha ja aju, säilitada head füüsilist ja vaimset tervist ning säilitada häid elu- ja töötingimusi. On näha, et meil on vaja mälu parandada ja Cistanche deserticola võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche deserticola suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset. Need ained on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche deserticola parandada ka verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitainete ja energia kättesaamise, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Klõpsake nuppu Tea, kuidas oma mälu parandada

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on alumiste hingamisteede infektsioon ja kõhukinnisus SMA-imikutel, samas kui peavalu, oksendamist ja seljavalu on täheldatud ka SMA patsientidel, mis ilmnesid hiljem (kokkuvõtteshttps://www.drugs.com/sfx/nusinersen-side-efects.html).

Märkimisväärse skolioosiga SMA patsientidel või patsientidel, kes olid saanud kirurgilist lülisamba liitmist, on Nusinerseni intratekaalne manustamine keeruline. Tavaliselt nõuab see kompuutertomograafia juhendamist, angiograafia videot, ultraheli või alternatiivseid manustamismeetodeid, nagu subkutaansed intratekalkateetrid [199, 283, 314].

Selliseid uusi Nusinerseni manustamise seadmeid ei ole aga vastavad reguleerivad asutused siiani heaks kiitnud. Teadmata põhjustel reageerivad mõned patsiendid ASO-le paremini kui teised [54].

Nusinersen/Spinraza™ probleemne probleem on süsteemse kättesaadavuse puudumine ja potentsiaalne tõhususe puudumine, et neutraliseerida madala SMN-i taseme pikaajalisi kahjulikke mõjusid perifeersetes kudedes. Nusinersen taastab SMN-i ekspressiooni ainult kesknärvisüsteemis. Prekliinilised andmed näitavad, et SMN-valgu taseme taastamine võib olla oluline ka perifeersete kudede jaoks, nagu maks, neer, lihased ja süda [112, 127].

Väike molekul ja splaissimise modifikaator Risdiplam/Evrysdi™ Teine võimalus SMN valgu taseme taastamiseks eksoni 7 kaasamise suurendamise kaudu SMN2 transkriptidesse on väikesed molekulid. Sellised väikesed molekulid näivad olevat kasulikud, eriti kui nad suudavad ületada BBB-d.

Süsteemselt manustatuna võivad nad mõjutada SMN2 geeni transkripti töötlemist perifeersetes organites. Samuti on näidatud, et sellised väikesed molekulid moduleerivad SMN2 splaissimist. Need on pärast suukaudset manustamist biosaadavad ja jaotuvad süsteemselt, seega on need suunatud mitte ainult kesknärvisüsteemile, vaid ka perifeersele närvisüsteemile ning mitteneuronaalsetele organitele ja kudedele[217, 242, 243].

Väikese splaissiga modifikaatorite potentsiaalne puudus võrreldes ASO-põhiste ravimitega on suurem kalduvus sihtmärgist kõrvale kalduda [28]. Selliste ebaspetsiifiliste mõjude vältimiseks viidi läbi SMN2 splaissimise modifikaatorite suure läbilaskevõimega sõelumine, et saada optimaalseid kandidaate, nagu RO073406/RG7916 (Risdiplam) [217, 237, 242]. Risdiplaam suurendab SMA kahe hiire mudelites SMN-i valgu taset mitte ainult kesknärvisüsteemis, vaid ka perifeersetes kudedes [237].

See efekt saavutatakse U1:5 dupleksi stabiliseerimisega SMN2 eksoni 7 5 [39, 227, 276] juures. Sellegipoolest avaldab Risdiplam endiselt sihtmõju mitmete teiste transkriptide, nagu need, mis kodeerivad STRN3, FOXM1, APLP2, MADD ja SLC25A17, eksonite splaissimisele [242, 276]. Manustamine annuses 1 mg/kg kehakaalu kohta suurendab SMA hiiremudelis tugevat SMN-i taset ajus ja nelipealihases.

See neutraliseerib NMJ patoloogiat ja vähendab motoneuronite kadu [242, 243, 276]. Risdiplaami kõrgem tase (10 mg/kg kehakaalu kohta) pikendab SMAmouse'i mudelite oodatavat eluiga samale tasemele kui tervetel pesakonnakaaslastel[217].

Kliinilisel tasandil testiti selle ravimi ohutuse, talutavuse ja efektiivsuse hindamist SMA-ga patsientidel FIREFISH-uuringus (1. tüüpi SMA patsient, NCT02913482) ja SUNFISH-uuringus (SMA 2. ja 3. tüüpi patsiendid, NCT02908685) [223]. . FIREFISH-uuring kavandati infantiilse algusega SMA jaoks kaheosalise mitte-randomiseeritud avatud märgistusega uuringuna, millesse kaasati 41 patsienti (1–7 kuud) ja mida uuriti ühe aasta jooksul.

Kõigil patsientidel oli SMN1 geeni homosügootne deletsioon ja kaks SMN2 koopiat. 29% patsientidest suutis pärast 12-kuulist ravi iseseisvalt istuda vähemalt 5 sekundit, saavutades asjakohased motoorsed verstapostid, ja 42% sai elada ilma püsiva ventilatsioonita [55].

Ravi Risdiplamiga põhjustas SMN-valgu taseme tõusu veres [19]. SUNFISH on randomiseeritud ja platseebokontrollitud kaheosaline uuring, milles osalesid hilisema algusega SMA patsiendid (2–25 aastat).

Esimene osa 51 osalejaga on annuse leidmise ja ohutuse taluvuse uuring, samas kui 2. osas, kus osales 180 SMA patsienti, keskendutakse efektiivsusele ja ohutusele [223]. Risdiplamiga ravitud patsientide motoorsed funktsioonid ületasid oluliselt ravimata patsientide omasid pärast 24-kuulist ravi.

Kuuse katseperioodi jooksul ei ole teatatud raviga seotud kõrvaltoimetest, mis viiksid ravi katkestamiseni või katkestamiseni (Dr. Elizabeth Kichula CureSMA kohtumine 2021; SUNFISH 2. osa: hiljem algav SMA).

JEWELFISH-uuring (NCT030321725) kavandati järgneva mitmekeskuselise avatud uuringuna, mille käigus hinnati peamiselt Risdiplami üks kord päevas suukaudse manustamise ohutust ja talutavust SMA-patsientidel vanuses 6 kuud kuni 60 aastat, kes on varem osalenud teistes uuringutes, sealhulgas uuringutes, kellel on rünnak häire (NCT 70224), Nusinersen, Olesoksiim ja Onasemnogene abeparvovoec [239].

TheJUWELFISH populatsioon on heterogeenne ja algtasemel esineb laiaulatuslik motoorne häire. Registreeritud on 174 SMA 2. ja 3. tüüpi patsienti, kellel oli 3 või 4 SMN2 koopiat, sealhulgas mitteistujad, aga ka kõndijad, mõnedel neist on skolioosi ja puusa subluksatsioon või nihestus.

Ravimiga seotud tõsistest kõrvaltoimetest ei teatatud.

Risdiplaami ekspositsioonist tingitud oftalmoloogilisi leide ei teatatud [270], nagu ka prekliinilistes uuringutes makaakedega. Nendel ahvidel täheldati pärast 5–6-kuulist igapäevast ravi võrkkesta toksilisust, mis koosnes fotoretseptori degeneratsioonist ja mikrotsüstilisest kollatähni degeneratsioonist (MMD) võrkkesta keskosas [242]. 7. augustil 2020 kiitis FDA heaks Risdiplami (Evrysdi™) kiirnimetuse ja haruldaste lastehaiguste prioriteetse läbivaatamise protsessi raames [223, 276].

SUNFISH, FIREFISH ja JEWELFISH andmed viitavad sellele, et Risdiplami ohutusprofiil on soodne. Selle ohutusprofiili jaoks on alustatud RAINBOWFISH-i uuringut (NCT03779334), mis keskendub sümptomaatilisele SMA-ga patsientidele, kuid patsientide registreerimine veel kestab.

See on mitmekeskuseline avatud uuring, mille eesmärk on analüüsida Risdiplami efektiivsust, ohutust ja farmakokineetikat/dünaamikat imikutel sünnist kuni 6 nädala vanuseni. Risdiplaami manustatakse suukaudselt üks kord päevas 2 aasta jooksul, millele järgneb vähemalt 3-aastane avatud pikendusfaas (OLE).

RAINBOWFISH-uuringu lõpetab iga registreerunud osaleja vähemalt 5-aastane järelkontroll. Üldiselt on kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks palavik, kõhulahtisus ja nahalööve. Eriti SMA imikutel on täheldatud hingamisteede infektsioone, kopsupõletikku, bronhioliiti, hüpotooniat, kõhukinnisust ja oksendamist (loetletudhttps://www.drugs.com/sfx/risdiplam-side-efects.html).

Veel üks väike molekul nimega Branaplam on endiselt uurimisel. Branaplam (varem tuntud kui LMI070) on püridasiini derivaat, mis interakteerub SMN2 pre-mRNA-ga ja suurendab eksoni 7 kaasamist, et tõsta funktsionaalse SMN-valgu taset [227, 279].

Nagu Risdiplami, võib ka Branaplami manustada suukaudselt. Algselt loodeti Branaplami testida SMAtüüpi 1 imikutel avatud kaheosalises 1. faasi uuringus (NCT02268552). Seda uuringut pole aga veel algatatud.

For more information:1950477648nn@gmail.com