Fenüületanoidglükosiidide terapeutiline potentsiaal: süstemaatiline ülevaade

Abstraktne:

Fenüületanoidglükosiidid(PhG) on üldiselt vees lahustuvad fenoolsed ühendid, mis esinevad paljudes ravimtaimedes. Kuni 2020. aasta juunini on isoleeritud ja tuvastatud üle 572 PhG-d. PhG-d omavadantioksüdant,neuroprotektiivne, põletikuvastane, antibakteriaalne, viirusevastane, diabeedivastane, vähivastanejarasvumisvastased omadused. Vaatamata nendele paljutõotavatele eelistele ei ole PhG-d oma terapeutilisi rakendusi oma halva biosaadavuse tõttu suutnud täita. Uuritakse katseid mõista nende metaboolseid teid, et parandada nende biosaadavust. Selles ülevaateartiklis võtame kõigepealt kokku PhG-ühendite arvu, mis pole kirjanduses täpne. Vaadatakse üle uusim teave PhG-de bioloogilise aktiivsuse, struktuuri ja aktiivsuse suhete, mehhanismide ja eriti kliiniliste rakenduste kohta. PhG-de biosaadavuse kohta tehakse kokkuvõte ja analüüsitakse madalat biosaadavust põhjustavaid tegureid. Samuti on kokku võetud hiljutised edusammud sellistes meetodites nagu biovõimendid ja nanotehnoloogia PhG-de biosaadavuse parandamiseks. Käsitletakse ka PhG-de olemasolevaid teaduslünki teadmistes, tuues välja uurimissuunad tulevikus. Märksõnad: fenüületanoidglükosiidid; Biosaadavus; akteosiid; salidrosiid;ehhinakosiid

Fenüületanoidglükosiidide spetsifikatsioon ajakirjas Cistanche Herba

Sissejuhatus

Fenüületanoidglükosiidid (PhG) on üldiselt vees lahustuvad fenoolsed ühendid, mida leidub paljudes ravimtaimedes. PhG-d on eraldatud ravitaimede juurtest, vartest, koorest, lehtedest, lilledest, viljadest ja seemnetest, samuti suspensiooni rakukultuuridest, kalluse kudedest ja karvajuure kultuuridest. Neid leidub ka erinevates taimsetes toitudes, nagu söödavad lilled ja tee. Kuid nende kogunemine igas taimeorganis võib oluliselt erineda1-3. Peamised PhG-d on pärit perekondadest Acanthaceae, Berberidaceae, Asteraceae, Gesneriaceae, Lamiaceae, Loganiaceae, Magnoliaceae, Oleaceae, Orobanchaceae, Plantaginaceae, Portulacaceae, Rosaceaceaceaeae,4aria. Näiteks on Cistanche herba5, Forsythiae fructus6, Magnoliae officinalis7 ja Houttuynia cordata8 puhul eraldatud kokku 69, 51, 21 ja 16 PhG-d. Akteosiid (tuntud ka kui akteosiid), üks esinduslikest PhG-dest, on laialt levinud perekondades Lamiaceae, Plantaginaceae, Scrophulariaceae ja Orobanchaceae9. 1994. aastal tegid Jiménez ja Riguera kokkuvõtte 155 enne 1992. aastat teatatud PhG struktuurist ja bioloogilisest aktiivsusest2. 2008. aastal tegid Fu jt. andis ülevaate aastatel 1997–2007 eraldatud 190 uue PhG edusammudest10. Üksikasjalik teave 116 uue PhG kohta, mis tuvastati 2009-2016 jooksul, esitati 2016. aastal3. Käesolevas ülevaates tegime tabelis 1 ja 2 kokkuvõtte 111 PhG-d11-56, mida pole varem üle vaadatud (1993-1997, 2007-2009 ja 2016-praegu) tabelis 1 ja 2. uued PhG-d (Ginkgoside C ja D) avaldati 16. juunil 2020. Kuni 2020. aasta juunini tuvastati loodusest kuni 572 PhG-d. Need 572 PhG-d on jagatud taimeriigi 21 järgus ja 35 perekonnas (joonis 1). Tuleb märkida, et mõnda tuvastatud PhG-d ei avaldatud inglise keeles. Seega peab tegelik tuvastatud arv olema üle 572. Üldiselt koosneb PhG-de põhistruktuur hüdroksüfenüületüülühikust aglükoonina, mis on seotud suhkruosaga, enamasti -D-glükopüranoosiga glükosiidsideme kaudu C{{41 }} sait. Enamikul juhtudel esterdatakse glükoosiosa hüdroksükaneelhappe derivaadiga, nagu kohvhape, kumarhape, kaneelhape ja feruulhape. Glükoosijäägile võib muu hulgas kinnituda ka ramnoos, ksüloos, arabinoos, alloos, galaktoos ja apioos (joonis 2, tabel 1 ja 2). Suhkru ja hüdroksüfenüületüülrühmade mitmekesisus muudab PhG-de arvukad variatsioonid. Üldiselt on suhkrute arv üks kuni kolm. Aeg-ajalt leitakse aga ka nelja- ja viiesuhkrulisi jääke. Hüdroksüfenüületüülrühmadega seotud suhkrute arvu järgi võib PhG-d klassifitseerida monosahhariidseteks PhG-deks, disahhariidseteks PhG-deks, trisahhariidseteks PhG-deks, tetrasahhariidseteks PhG-deks ja pentasahhariidseteks PhG-deks4. Praeguseks on teatatud kümnest tetrasahhariidsest PhG-st, nimelt magnolosiididest C57, ballotetrosiid58, trikosantosiid B59, marrubosiid60, velutinosiidid I61, velutinosiidid II61, lunarifolioside62, raduloside63, barlerinoside63, 5 ja barlerinoside 63. 2015. aastal teatati ainult ühest M.salicifolia pentasahhariidist PhG-st nimega yulanoside A66

Enamik puhastatud PhG-sid on kõrge polaarsusega valged, valged või kollased amorfsed pulbrid. Need lahustuvad polaarsetes lahustites, kuid ei lahustu mittepolaarsetes orgaanilistes lahustites67. PhG-de tugeva ultraviolettkiirguse (UV) neeldumise tunnustena on neid ühendeid lihtne jälgida UV-spektrofotomeetriga. Iga PhG spetsiifilised UV-spektrid võivad samuti olla struktuuri tuletamise indeksiks. Näiteks Acteoside ja isoActeoside UV-neeldumise piigid on vastavalt 232, 246, 289, 332 nm ja 232, 246, 286, 328 nm68. Ja seeehhinakosiidon 236, 288, 330 nm69. PhG-del ja PhG-de rikastel ekstraktidel oli mitmesuguseid eeliseid, nagu antioksüdantne toime, neuroprotektiivne toime, põletikuvastane toime, antibakteriaalne toime, viirusevastane toime, diabeedivastane toime, vähivastane toime ja rasvumise vastane toime3, 9. Joonis 3 näitab paberite arvu ja tsiteeritud kordi Web of Science'is indekseeritud paberite kohta, mis on seotud "PhG-dega", mis illustreerib avaldamise märkimisväärset kasvu selles valdkonnas. Kuigi isoleeritud ja tuvastatud on üle 572 PhG-d, on vaid väheseid neist põhjalikult uuritud. Näiteks salidrosiidi, akteosiidi,ehhinakosiid, forsütosiid ja isoAkteosiid on vastavalt 1746, 1258, 538, 370 ja 230. Ja akteosiidi, salidrosiidi,ehhinakosiid, forsütosiid ja isoAkteosiid on vastavalt 19356, 14352, 6468, 3234 ja 4098. Teistel PhG-del on avaldatud vähem kui 100 artiklit. Avaldatud paberite arv ja konkreetsete PhG-de paberite tsitaatide arv on samuti näidatud joonisel 3. Vaatamata paljudele paljulubavatele bioloogilistele aktiivsustele ei ole PhG-d halva suukaudse biosaadavuse tõttu terapeutilisi rakendusi täitnud3. Akteosiidi biosaadavus oli rottidel 0,12 protsenti pärast Acteoside’i suukaudset manustamist (po) ja 3 mg/kg intravenoosset süstimist (iv) 70 70, kuid vAkteosideiini koerte biosaadavus oli ligikaudu 4 protsenti pärast vAkteosiidi manustamist annuses 40 mg/kg maosisest (ig) ja 5 mg/kg iv71. Biosaadavusehhinakosiid, and angoroside C in rats at the dose of 100 mg/kg i.g. and 5 mg/kg i.v., was reported to be 0.83%72 and 2.1%73 , respectively. The bioavailability of forsythiaside (100 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.) and poliumoside (200 mg/kg p.o. and 10 mg/kg i.v.) in rats was 0.5%74 and 0.69%75 , respectively. Feng et al. compared the pharmacokinetic and bioavailability characteristics of savaside A, vActeoside and isovActeosidein rats after the compounds were given at the dosages of 1000 mg/kg p.o. and 5 mg/kg i.v.. The bioavailability order of the three PhGs appears to be vActeoside> isovActeoside>savaside A76 . Zhang jt uurisid nelja PhG (vActeoside isovActeoside martynoside ja krenatoside) farmakokineetikat pärast 1 0.0 g toortati Acanthus ilicifolius ürti /kg suukaudset manustamist rottidele. Kuigi neljal PhG-l on sarnane molekulaarstruktuur, oli neil erinev eliminatsiooni poolväärtusaeg (T1/2) ja kõverate all olevad alad (AUC0–t) vahemikus 3,4 kuni 9,0 tundi ja 1826,3 kuni 23,6 tundi. vastavalt ug/L×h77 . Erinevad annused ja manustamisviisid võivad mõjutada PhG-de biosaadavust. Siiski on üks erand. Salidrosiidi biosaadavus oli 51,97 protsenti 78 . Mis puutub põhjustesse, miks salidrosiidi biosaadavus oli oluliselt kõrgem kui teistel PhG-del, siis võib selle põhjuseks olla selle suhteliselt lihtne struktuur (joonis 2). Salidrosiid kuulub monosahhariidsete PhG-de hulka, mis koosnevad fenüületanoolist ja sahharoosist ning suhteliselt suur polaarsus võimaldas tal kergesti uriinist väljutada ilma keeruliste ainevahetusprotsessideta. Salidrosiidi suurem imendumine võib samuti viia selle ilmselgelt kõrgema biosaadavuseni kui teistel PhG-del (lõik 5.1). PhG-de biosaadavuse parandamiseks on kasutatud arvukalt lähenemisviise, nagu biovõimendid, tsüklodekstriini kapseldamine, liposomaalsed PhG-d, nanoosakesed ja fosfolipiidide kompleks. PhGde kohta on alates 90ndatest avaldatud mitmeid arvustusi. Juba 1994. aastal vaatasid Jiménez ja Riguera läbi PhGs2 eraldamise, puhastamise, samuti struktuuri ja bioloogilise aktiivsuse. Pan et al. tõstis esile looduslike PhG-de farmakoloogilist tegevust 2003. aastal79. Fu et al. tegi kokkuvõtte PhG-de fütokeemia ja bioaktiivsuse kohta 2008. aastal10. Radev et al. avaldas 2010. aastal miniülevaate PhG-de farmakoloogiliste mõjude kohta80. Xue ja Yang tegid kokkuvõtte PhG-de fütokeemia, farmakoloogia ja farmakokineetika edusammudest 2016. aastal3. Alipieva jt. vaatles 2014. aastal populaarseima fenüületanoidglükosiidi vAkteosiidi biosünteesi ja farmakoloogilist tähtsust9. Liu et al. üldistanud jaotumist, ekstraheerimismeetodeid, halba farmakokineetikat ja terapeutilist kasutustehhinakosiidaastal 201881. Tao jt. andis üksikasjaliku kokkuvõtte erinevate Rhodiola liikide keemilistest, farmakoloogilistest, toksikoloogilistest ja kliinilistest uuringutest, mille iseloomulikeks keemilisteks koostisosadeks oli salidrosiid 20198. aastal2. Siiski puuduvad põhjalikud ülevaated PhG-de stabiilsuse, biotransformatsiooni, kliinilise rakenduse ja biosaadavuse kohta. Selles ülevaates võetakse kokku uusim teave PhG-de keemia, farmakoloogia, stabiilsuse, kliinilise rakenduse, farmakokineetika, metaboliitide ja biotransformatsiooni kohta. Samuti tehakse kokkuvõte hiljutistest edusammudest sellistes meetodites nagu biovõimendid ja nanotehnoloogia PhG-de biosaadavuse parandamiseks. Käsitletakse ka PhG-de olemasolevaid teaduslünki teadmistes, tuues välja uurimissuunad tulevikus

2. PhGde farmakoloogia

On teatatud, et PhG-del on raku- ja loommudelites erinev bioaktiivsus. Siin on kokku võetud PhG-de võimalik kasu tervisele ning esile tõstetud PhG-de farmakoloogia struktuuri ja aktiivsuse suhe ning mehhanismid.

2.1 Antioksüdantne ja vabu radikaale eemaldav toimeFenüületanoidglükosiidid

Paljud PhG-d ja PhG-de rikkad ekstraktid on näidanud tugevat antioksüdantset toimet. Callicarpa macrophyllast eraldati kaks uut PhG-d nimega makrofüllosiid E ja makrofüllosiid F koos kaheksa teadaoleva PhG-ga (jionosiid C, forsütosiid B, alüssonosiid, akteosiid, isoakteosiid, martinosiid, isomartinosiid ja leukosseptosiid). Kõigil kümnel PhG-l oli DPPH testis kõrge kuni mõõdukas antioksüdantne toime IC50 vahemikus 2,72 kuni 38,65 μM43. Plantago majorist eraldatud akteosiid võib märkimisväärselt hävitada nii DPPH radikaale (IC50, 11,27 μM) kui ka superoksiidi radikaale (IC50, 1,51 μM). Akteosiid võib inhibeerida ka lipopolüsahhariididest indutseeritud lämmastikoksiidi tootmist RAW264.7 makrofaagides (IC50, 75,0 μM) 83. Seitse PhG-d (plantaliid A, vAkteosiid plantamajosiid, martünosiid, himalosiid B, martünosiid D, himalosiid B, desrhamosteosüülist avastatud PHDP avastatud ja planeeritudAasiatsiid. puhastav aktiivsus IC50 väärtustega vahemikus 22,9–88,5 μM. Samal ajal kui teised 22 P. asiatica ühendit näitasid nõrka antioksüdantset toimet85. Lisaks tõestati, et VActeosidevAkteosiid ja salidrosiid on kaks peamist PhG-d, mis aitavad kaasa Osmanthus fragransi lillede suurele antioksüdantsele võimele85. Kõigil üheksal M. officinalis'e PhG-l (magnolosiidid Ia, Ib, Ic, IIa, IIb, IIIa, Iva ja Va ning crassifoliosiid) on tugev vabade radikaalide eemaldamise potentsiaal, mille IC50 oli vahemikus 11,79 kuni 20,99 µM, ja magnolosiidil Ia (IC50, 11,79 μM) oli tugevaim86. Krasifoliosiidi (IC50, 21,38 μM), magnolosiidi IIa (22,94 μM) ja magnolosiidi IIb (24,62 μM) DPPH radikaali eemaldamise võime oli nõrgem kui magnolosiidil Ia (11,79 μM), magnolosiidi Ic (12,38 μM), magnolosiidi Ic (12,94 μM) omal. 16,23 μM) ja magnolosiid Va (20,99 μM). Nagu näeme nende ühendite struktuuridest, sisaldasid krassifoliosiid, magnolosiid IIa ja magnolosiid IIb kolme suhkrut, samas kui magnolosiid Ia, magnolosiid Ic, magnolosiid Ib ja magnolosiid Va kahte suhkrut. Rohkem suhkruid tähendab suuremat steerilist takistust ühendites ja takistab neil kergesti vabadele radikaalidele lähenemast, põhjustades lõpuks nõrgema DPPH radikaalide eemaldamise võime. Lisaks oli magnolosiid IIIa (32,18 μM) ja magnolosiid IV (35,17 μM) kahe kõrvuti asetseva fenoolrühmaga ainult ühel küljel kehva aktiivsusega võrreldes ülejäänud seitsme PhG-ga 86. Lisaks võivad benseeni tsükli tasapinna konjugatsiooni PhG-des suurendada konjugeeritud küllastumata estristruktuurid ja võimaldada elektronide delokaliseerumist, et pärssida vabu radikaale 86.

2.2 Fenüületanoidglükosiidide neuroprotektiivne toime

Akteosiid, salidrosiid jaehhinakosiidavaldas antioksüdantset ja neuroprotektiivset toimet vesinikperoksiidi poolt indutseeritud apoptoosis PC12 rakkudes tuumafaktori erütroidi 2-seotud raja kaudu87. Paraboea martinii isoleeritud kaleolariosiidB, parabosiid B ja parabosiid II kaitsesid tõhusalt PC12 rakke H2O2-indutseeritud kahjustuste eest HO-1 88 ülesreguleerimisega. Arvatakse, et amüloidpeptiid (A) on Alzheimeri tõve peamine põhjus89. C. Herbast ekstraheeritud PhG-de koguarv kontsentratsioonides 5, 25 ja 50 ug/ml suurendas A 1-4290-ga vigastatud PC12 rakkude elujõulisust ja vähendas LDH ja MDA vabanemist. On näidatud, et torenosiid B ja savatisiid savatiid A parandavad GSH-Px ja SOD ensüümi aktiivsust, vähendavad MDA ja ROS sisaldust ning vähendavad rakusisese Ca2 pluss kontsentratsiooni ja kalneksiini ekspressiooni A 25–35 indutseeritud SH-SY5Y rakkudes91. VAkteosiidsalidrosiidil ja C. Herba PhG-del on märkimisväärne kaitsepotentsiaal A 92, 93 poolt indutseeritud oksüdatiivse stressi vastu. Parkinsoni tõve iseloomulikuks patoloogiaks on substantia nigra pars compacta94 dopamiini neuronite degeneratsioon. Kampneoid ja tubulosiid B võivad kaitsta neuroneid 1-metüül-4-fenüülpüridiiniumi poolt indutseeritud apoptoosi eest in vivo 95, 96 . VAkteosiidil on potentsiaalne terapeutiline väärtus PD vastu oksüdatiivse stressi nõrgendamise ja Nrf2 / ARE signaaliraja aktiveerimise kaudu97 . SAMP8 hiirtele, AD mudelile, manustati C. Herbast ekstraheeritud PhG-sid iga päev intraperitoneaalselt 25, 50 või 100 mg/kg/päevas 30 päeva jooksul. Leiti, et PhG-d parandavad SAMP8 hiirtel kognitiivseid puudujääke, parandades sünaptogeneesi ja sünaptilist plastilisust98. On teatatud, et Caenorhabditis elegans'i keskmine eluiga pikenes pärast töötlemist 200 µM ja 300 µM ECH-ga vastavalt 13,64 protsenti ja 15,82 protsenti. ECH kaitsev toime A-indutseeritud toksilisusele C. elegansis oli peaaegu võrdne ginkgoliidi A omaga, mis on hästi tuntud aine, millel on positiivne mõju AD99 suhtes. Liu et al. sünteesis kaheksa kaltseolariosiid A-l põhinevat PhG derivaati ja uuris nende neuroprotektiivset toimet PC12 rakkudes. Tulemused näitasid, et seitse ühendit võivad kaitsta rakukahjustusi või surma vabade radikaalide kahjustuste eest, välja arvatud kloroasendatud analoog. Struktuuri ja aktiivsuse suhe näitas, et katehhooliosa ei pruugi monopoliseerida bioaktiivsust, kuid tõenäoliselt võib see mängida olulist rolli neuroprotektsioonis ja glükoosiosa ei tundunud neuroprotektsiooni jaoks oluline100. Leiud olid kooskõlas kofeiinhappe fenetüülestri analoogide hiljutise struktuuri-aktiivsusega101, 102

Selle kohta lisateabe saamiseks klõpsake siin

Kuidas Cistanche mõjutab inimeste tervist

2.3 Fenüületanoidglükosiidide hepatoprotektiivne toime

Akteosiid, ehhinakosiid, tubulosiid B, tsistanosiid A ja 2-atsetüüllakteosiid omavad hepatoprotektiivset toimet mitme mehhanismi kaudu, sealhulgas tugevdades antioksüdantide kaitsesüsteemi, eemaldades vabu radikaale ja blokeerides tsütokroom P450 biotransformatsiooni103. Incarvillea compactast ekstraheeritud leukosetseptosiid A, krenatosiid, martünosiid ja 3-O-metüülkrenatosiid leevendasid CCl4--indutseeritud hepatotoksilisust, suurendades superoksiiddismutaasi aktiivsust, vähendades rakusisest ROS-i ja aktiveerides malondialdehüüdi sisaldust ning ka malondialdehüüdi sisaldust κB rada104. 14 Forsythia suspensast eraldatud 14 PhG-d hinnati nende hepatoprotektiivse toime suhtes APAP-i poolt indutseeritud HepG2 rakkude kahjustustele. Leiti, et forsütosiid N, forsütosiid O, forsüthensiid A ja forsüthensiid B avaldasid märkimisväärset hepatoprotektiivset toimet28 rakkude ellujäämismääradega vastavalt 52,48 protsendilt 67,15 protsendile, 67,61 protsendile ja 64,88 protsendile kontsentratsioonil 10 µM. Tsistanosiid A (125, 250 ja 500 mg/kg/päevas) võib leevendada etanoolist põhjustatud hepatotoksilisust hiirtel, parandades energia metabolismi ensüümide (Ca2 pluss -Mg2 pluss -ATPaas, ATPaas ja Na plus -K) aktiivsust pluss -ATPaas), mitokondriaalsed antioksüdantsed ensüümid (SOD, GST ja CAT) ja antioksüdantide kaitsesüsteem105. Lisaks pärssis tsistanosiid A (100, 75, 50 ja 25 ug/ml) hepatotsüütide apoptoosi, suurendades Bcl-2 ekspressiooni ja surudes alla cfos105.ehhinakosiid(60 mg/kg, ip) võib apoptootilise ja põletikuvastase toime tõttu märkimisväärselt kaitsta hiirtel LPS-i ja D-galaktosamiini poolt põhjustatud ägedat maksakahjustust106. C. deserticola PhG-de hepatoprotektiivset toimet hinnati in vitro ja in vivo. PhG-de kontsentratsioonid 0,33, 1.00, 3.00 mg/ml võivad parandada HepG2 rakkude elujõulisust vastavalt peaaegu 10 protsendini, 22 protsendini ja 35 protsendini. Pärast suukaudset manustamist koos PhG-dega 200, 600 või 1800 mg/kg 31 järjestikuse päeva jooksul näitasid alkoholist põhjustatud maksakahjustusega ICR-hiirtel maksanäitajate paranemist (superoksiidi dismutaas, glutatioonstransferaas, glutatioon, glutatioonperoksidaasi)1,7 malondiglükioonperoksidaasi tase. Struktuuri ja aktiivsuse suhe näitas, et PhG-de katehhooliosa oli hepatoprotektiivse aktiivsuse jaoks oluline108. Akteosiid (IC50, 4,6 μM), 2ʹ-atsetüülakteosiid (4,8 μM), isoAkteosiid (5,3 μM), tubulosiid A (8,6 μM) jaehhinakosiid (10.2 μM) inhibited D-GalN-induced death of hepatocytes109 . Acteoside (IC50, 4.6 μM) showed significantly stronger activity than kankanose (>100 μM), and echinacoside (10.2 μM) showed significantly stronger activity than cistanoside F (>100 μM), mis näitas, et aglükoon oli aktiivsuse jaoks oluline rühm109. Kuna isovActeoside (5,3 μM) aktiivsus oli kõrgem kui kankanosiid G (14,8 μM), võib järeldada, et 4-hüdroksürühmaga aglükooni aktiivsus oli nõrgem kui 3,4-dihüdroksürühmaga aglükoonil109. 8-O- -D-glükopüranosüüli osa 6ʹ-O-kofeoolrühmaga (Tubulosiid B, 14,6 μM) näitas nõrgemat aktiivsust kui 4ʹ-O-kofeoüülrühmaga osa (2ʹ-atsetüülAkteosiid 4,8 μM)109 . 6-O- -D-glükopüranosüüli (ehhinakosiid ＜ vAkteosiid ja 2ʹ-O-atsetüülosa (2ʹ-atsetüülActeosideActeoside) kasutuselevõtt võib vähendada kaitsevõimet

2.4 Fenüületanoidglükosiidide vähivastane toime

Hiljutises uuringusehhinakosiidteatati, et neil on antiproliferatiivne toime (20 ug/ml, 9,57 protsenti; 50 ug/ml, 26,67 protsenti; 100 ug/ml, 37,20 protsenti) HepG2 rakkudele, inaktiveerides AKT raja ja vähendades TREM2 ekspressiooni110. akteosiid,ehhinakosiid, tsistubulosiid A, tsistanosiid A ja 2'-atsetüülakteosiid inhibeerisid hiire naha melanoomi vähi rakuliini KML proliferatsiooni pärssimise määraga 33 kuni 93 protsenti 111 . Eeltöötlemine 5, 10, 20, 40 ja 50 μM salidrosiidiga 48 tundi võib pärssida inimese rinnavähi MCF-7 rakkude proliferatsiooni peaaegu 70 protsendini, 60 protsendini, 55 protsendini, 45 protsendini ja vastavalt 30 protsenti. Mehhanism võib olla seotud kaspaaside aktiivsuse suurenemise, Bcl-2 ekspressiooni allareguleerimise ja Baxi ekspressiooni ülesreguleerimisega. Lisaks inhibeeris ravi salidrosiidiga kasvaja kasvu ksenotransplantaadi kasvaja mudelis. Võrreldes kontrollrühmaga, vähenes kasvaja kaal ja maht pärast ravi salidrosiidiga (50 mg/kg kehakaalu kohta) vahelduvatel päevadel 3 nädala jooksul vastavalt 0,7 g ja 300 mm3 võrra112. Teatati, et salidrosiidil on kasvajavastane toime Wilmsi kasvaja113, rinnavähi114, munasarjavähi115, maovähi116, nahavähi117, neerurakulise kartsinoomi118 ja kolorektaalse vähi119 vastu. Li et al. uuris C. tubulosa (CTPG) PhG-de ekstrakti mõju melanoomirakkude (B16-F10) kasvu pärssimisele. In vitro inhibeeris 100 ug/ml CTPG-d 48 tunni jooksul või 200 ug/ml CTPG-d 72-tunnise ravi jooksul B16-F10 rakkude kasvumäärasid vastavalt üle 60 protsendi ja 90 protsendini. CTPG võib BAX-i ekspressioone ülesreguleerida, BCL-2 ekspressioone alla reguleerida, suurendada ROS-i teket ja vähendada mitokondriaalse membraani potentsiaali in vitro. Veelgi enam, 400 mg/kg CTPG subkutaanne manustamine hiirtele iga 2 päeva järel kuni 15 päeva jooksul kestis hiirte ellujäämise 8,3 protsendilt 41,7 protsendini 120 . Pedicularis striata akteosiid võib pärssida vähirakkude kasvu ja rakutsüklit G2/M faasis, indutseerida apoptoosi ja telomeraasi aktiivsuse pärssimist ning vähendada telomeeri pikkust121. Tuleb märkida, et mitte kõigil PhG-del ei ole vähivastaseid omadusi. Näiteks Kirmizibekmez jt. testis nelja PhG (plantainosiid D, kaltseolariosiid D, neokaltseolariosiid D ja lugrandosiid) tsütotoksilist toimet seeria vähirakuliinide, nimelt SH-SY5Y, T98G, A375, HT29, MCF-7, PC3 suhtes. Kõik neli ühendit ei näidanud toksilisust kuue vähirakuliini suhtes kontsentratsioonis 1–50 μM122. Mitmed struktuuri ja aktiivsuse seosed tõestasid, et kofeiinhappe osa ja katehhoolirühm on PhG-de tsütotoksilisuse jaoks olulised. Atsetüülrühmade arv ja nende positsioon alifaatsetes tsüklites mängivad samuti olulist rolli PhG-de proliferatsioonivastases tegevuses{70}}. Acteoside'i proliferatsioonivastane toime oli peaaegu kaks korda suuremehhinakosiidja kaltseolariosiid. Kaltseoriosiidi A ja vAkteosiidide sarnane tsütotoksiline toime viitab sellele, et ramnoosi asendus ei mõjuta PhGs126 tsütotoksilist aktiivsust. VAkteosiid inhibeeris umbes 23–30 protsenti vähirakkude proliferatsiooniaktiivsusest, mis on peaaegu kaks korda rohkem kuiehhinakosiid(10 protsenti –18 protsenti), kaltseolariosiid A (13 protsenti –18 protsenti) ja kaltseolariosiid B (5 protsenti –15 protsenti). Kõrgem antiproliferatiivne toime võib olla seotud -Rha-(1→3)-Glc disahhariidi ühikuga ja 4-kofeoüülfunktsiooniga vAkteosiidis27. 14 PhG-ühendi struktuuri ja tsütotoksilisuse seosed näitasid, et mida vähem suhkruühikuid neil on, seda tugevam on nende toime. Lisaks ei mõjuta fenoolhappe asend aktiivsust. Lisaks mõjutab fenoolsete hüdroksüülrühmade metüülimine aktiivsust negatiivselt128.

2.5 Fenüületanoidglükosiidide põletikuvastane toime

PhG-de põletikuvastane toime on sageli seotud MAPK, NF-κB ja JAKSTATi radade pärssimisega ning Nrf2 raja aktiveerimisega129. Wu et al. kinnitas, et C. kwangtungensis'e PhG-d (akteosiid, parviflorosiid A, syringaliid A, 3′- -L-ranmnopüranosiid, forsütosiid B, poliumosiid ja alüssonosiid) kaitsesid RAW 264.7 makrofaagesid1/7 aktiveerides LPS-i indutseeritud põletikulise vastuse eest. Nrf2/HO-1 signaalirada130 .ehhinakosiid attenuated LPS-induced inflammation in rat intestine epithelial cells by suppressing the mTOR/STAT3 pathway131 . Acteoside can inhibit the release of β-hexosaminidase, arachidonic acid and histamine in RBL-2H3 cells through inhibiting MAPK and JNK pathways and Ca2+ independent phospholipase132-134 . Acteoside (30, or 60 mg/kg) was shown to decrease inflammatory response against LPS-induced acute lung injury in mice by inhibiting NF-κB signaling pathway135. Gao et al. investigated the anti-inflammatory effects of vActeoside isovActeoside torenoside B and savaside A and found that isovActeoside(80 μM), possessed the strongest activity on inhibiting the expression of iNOS and COX-2 136. IsovActeosideexerts anti-inflammatory via modifying NF-κB and MAPK pathways136 . Forsythiaside A was reported to have protective potential on LPS-induced inflammation in BV2 microglia cells and primary microglia cells via increasing Nrf2 and HO-1 levels and suppressing NF-κB pathway137 . Forsythiaside A could attenuate inflammation in acute liver injury animals by activating Nrf2 and inhibiting NF-κB pathway138 . PhGs from Phlomis younghusbandii exerted anti-inflammatory properties on acute hypobaric hypoxia-stimulated HACE in rats by rehabilitating the oxidative stress levels and inhibiting the expression of pro-inflammatory cytokines regulated by the NF-κB signaling pathways139 . The anti-inflammatory activity of seven PhGs on inhibiting NO production showed that leucosceptoside A (IC50, 9.0 μM ), lipedoside A-I (11.6 μM ), vActeoside(12.8 μM ), isovActeoside(13.7 μM ), and campneoside II (22.1 μM ) possessed stronger activity than martynoside (>100.0 μM) and angoroside C (>100,0 μM). See näitas, et kaks külgnevat hüdroksiidirühma PhG-des võivad olla seotud nende põletikuvastase toimega140. Yang et al. näitasid, et kahe suhkrurühmaga PhG-d olid teistest nõrgemad141.

2.6 PhG-de viirusevastane, antibakteriaalne ja algloomadevastane toime

Lippia punetisest eraldatud kaks uut PhG-d, lippiarubellosiid A ja lippiarubellosiid B, koos nelja teadaoleva PhG-ga, akteosiid forsütosiid A ja poodiumipoolega võivad tugevalt pärssida Cryptococcus neoformansi kasvu kontsentratsioonidel {{0}} ug /mL32. Monochasma savatieri PhG-de üldekstrakt näitas märkimisväärset antibakteriaalset toimet kontsentratsioonil 0.0625 kuni 16 mg/ml142. VeActeosidend forsütosiid B näitas kõrget antibakteriaalset toimet Staphylococcus aureuse viie tüve vastu vahemikus 64 g/l kuni 256 g/l, mis oli võrreldav norfloksatsiini omaga143. Kui seda kasutatakse üksinda annuses 200 ug/ml, on veAkteosiidi inhibeeriv toime Escherichia kliinilise isolaadi vastu. coli ja stafülokokk. aureus. Kuid veActeosidend gentamütsiini koosmanustamine näitas sünergistlikku toimet E. coli ja S. aureus'e vastu. See näitas, et veActeoside'i võib kasutada traditsiooniliste ravimite põhjustatud bakterite resistentsuse ületamiseks144. Isoforsütiasiid ja forsütiasiid on Forsythia suspense'i peamised antibakteriaalsed komponendid, mida sageli kasutatakse ülemiste hingamisteede infektsioonide raviks. Isoforsütiasiid ja forsütiasiid inhibeerisid hästi E. coli, P. aeruginosa ja S. aureus'e kasvu145, 146. Lisaks avaldas forsütosiid H tugevat inhibeerivat toimet B. vulgare, B. dysenteriae, M. pneumonia ja A. bacilluse vastu147. VeActeosideas on viirusevastane toime in vitro ja gripivastane toime in vivo. Ja veActeosideaside viirusevastane mehhanism, mis on seotud ERK aktiveerimise ja IFN-i tootmise suurendamisega148. Forsütiasiid ja kaltseolariosiid B näitasid in vitro märkimisväärset viirusevastast toimet respiratoorse süntsütiaalviiruse suhtes149. Forsütiasiid pärssis lindude nakkusliku bronhiidi viiruse 150 nakkavust. Taraffinisosiid A, mis on Tarphochlamys affinis'est eraldatud uus PhG-d, näitas B-hepatiidivastast aktiivsust IC50 väärtustega vastavalt 0,50 ja 0,93 mM B-hepatiidi pinnaantigeeni ja B-hepatiidi eantigeeni suhtes67. F. suspensa forsütosiid A vähendas erinevate gripiviiruse alatüüpide viiruse tiitreid rakukultuurides annuses 160 μM. Forsütosiid A suurendas ka hiirte ellujäämise määra gripiviiruse infektsiooni mudelis 5 või 10 ug/g kehakaalu kohta 151. Hu et al. hindas PhG-de gripiviirusevastast toimet in vitro ja in vivo. PhG-d 0,5 mg/ml võivad in vitro inhibeerida Madin Darby koera neerurakkude A-gripiviiruse H1N1 tüüpi infektsiooni. PhG-d annustes 300 ja 900 mg/kg vähendasid märkimisväärselt hiire kopsuindeksit (p＜0,05), leevendasid gripist põhjustatud suremust ja kliinilisi sümptomeid ning pikendasid hiire elulemust (p＜0,05). Mehhanism võib olla seotud IFN-i ülesreguleerimisega- 152. On teatatud, et veActeosideosides antiprotoosne toime Trypanosoma brucei rhodesiense, Leishmania infantum, L. donovani ja L. amazonensis vastu153,154. VeActeoside näitas L. promastigotes'i vastu EC50 19 µM ja on konkureeriv arginaasi inhibiitor Ki väärtusega 0,7 µM155. Seitsmest Tecoma mollist ekstraheeritud PhG-st näitasid luteosiid B ja luteosiid A tugevaimat leishmaniavastast toimet IC50 väärtustega vastavalt 6,7 ja 15,1 ug/ml156. PhG-de struktuuri ja aktiivsuse seoste kohta nende viirusevastases ja antibakteriaalses toimes on vähe teavet. Kyriakpoulou jt. avastas, et samosiid on aktiivsem kui veActeosidega nelja bakteritüve vastu, mis näitab, et ramnoosi C -4 juures võib täiendav suhkruosa (apioos) kaasa aidata antibakteriaalsele toimele157. Kuigi flinosiid C ja forsütosiid B on sarnase struktuuriga, ei inhibeeri flinosiid C peaaegu iga ravimi suhtes resistentseid S. aureuse tüvesid. See näitas, et kolmanda glükosiidi (ramnoosi) lisamine forsütosiidile B võib põhjustada selle tegevusetuse143.

2.7 PhG-de diabeedivastane toime

Scrophularia flava uuel PhG-l nimega flavaiosiid ilmnes glükosidaasi inhibeeriv toime IC50 väärtusega 6,50 ug/ml. Lisaks oli flavaiosiidil oluline glükosidaasi ensüümi inhibeeriv toime ja inhibeeriv toime (91,85 protsenti) oli võrreldav tuntud 2. tüüpi diabeediravimi akarboosiga (92,87 protsenti)158. In vitro katsed näitasid, et veActeosideehhinakosiid, isoveAkteosiid2'-atsetüülveAkteosiidtubulosiidid A, tubulosiidid B, syringaliid A' 3-O-ramnoos, kampneosiid I ja kankanosiid J1 C. tubulosa'st võivad oma IC5-ga {12}} pakkuda tugevat läätse aldoosreduktaasi inhibeerimist. , 1,2, 4,6, 0.0vastavalt 71, 8,8, 4,0, 11,1, 0,53 ja 9,3 μM. Eelkõige oli 2'-atsetüülakteosiidil sarnane toime epalrestaadiga, mis on kliiniline aldoosreduktaasi inhibiitor159. VeActeosidendehhinakosiidnäitasid, et need parandavad glükoositaluvust ja vähendavad glükoosi taset hiirtel annustes 250-500 mg/kg159. VeActeosidendehhinakosiidvõib pärssida söögijärgset suurenenud veresuhkru taset, pärssides glükoosi transporteri 1-vahendatud glükoosi omastamist160. P. coreanast eraldatud isokampneosiid II võib oluliselt inhibeerida inimese rekombinantset aldoosreduktaasi IC50 väärtusega 9,72 µM. Lisaks inhibeerisid veActeosideisoveActeosideisokampneosiid II ja tsistanosiid F tõhusalt sorbitooli akumulatsiooni rotiläätses, mida inkubeeriti kõrge glükoosikontsentratsiooniga, vastavalt peaaegu 70,6, 47,9, 71,3 ja 31,7 protsenti 50 µM juures. Võrreldes kontrollrühmaga põhjustas veActeoside10, 20 ja 40 mg/kg) kolmenädalane suukaudne manustamine diabeediga rottidel vere glükoosisisalduse olulise languse vastavalt 111,30, 74,88 ja 75,15 mg/dl. Mis puutub seerumi insuliinitasemesse, siis suukaudne ravi veActeoside10, 20 ja 40 mg/kg) tõstis seerumi insuliinitaseme diabeetikutel rottidel vastavalt 3,23, 5,38 ja 6,80 μIU/ml162.

2.8 PhGde muu tegevus

Wu et al. uuris PhG-de rasvumisvastaseid omadusi vormist Ligustrum purpurascens. Tulemused näitasid, et PhG-d inhibeerisid -kümotrüpsiini, trüpsiini ja pepsiini IC50 väärtustega vastavalt 0,42, 0,38 ja 0,68 mg/ml. VeActeosiderseeris rasvumisvastaseid toimeid, inhibeerides pankrease lipaasi. VeAkteosiidistatakse lipaasiks Ka=1.88 × 104 /l mol163. L. purpurascens'i PhG-de rasvumisvastast toimet rasvase dieediga toidetud hiirtele seostati rasvhappe leptiini mRNA ja valgu tasemete ülesreguleerimisega164.ehhinakosiid(0.01-10 nmol/L) suurendab luu regeneratsiooni MC3T3-E1 rakkudes, võimendades NF-κB ligandi (RANKL)165 retseptori aktivaatorit. Samamoodi 12-nädalane igapäevane ig manustamineehhinakosiid(30, 90 ja 270 mg/kg/päevas) ovariektoomiaga (OVX) rottidele tõstis oluliselt osteoprotegeriini (OPG) taset ja langetas RANKL-i taset166. Võrreldes OVX rühmaga, 270 mg/kg/päevasehhinakosiidravi põhjustas kõrgeimad OPG ja OPG/RANKL suhted (150,14 protsenti ja 197,64 protsenti)166. Pärast ehhinakosiidi (30, 90, 270 mg/kg/päevas) igapäevast suukaudset manustamist OVX-rottidele 12 nädalat suurenes kaltsiumi, anorgaanilise fosfori ja hüdroksüproliini kontsentratsioon uriinis vastavalt 92,23%, 66,67% ja 36,41%. rühmas 270 mg/kg/päevas167. Leiti, et tsistanosiid A (po, 20, 40 ja 80 mg/kg/päevas 12 nädala jooksul) soodustab OVX rottidel luude moodustumist ja takistab luu resorptsiooni, vähendades TRAF6, koordineerides NF-kB raja inhibeerimist ja stimuleerides PI3K/Akt rada168. .

If you have any question, please send us Email: wallencesuen@wecistanche.com