Neutrofiilide roll mittetuberkuloosse mükobakteriaalse kopsuhaiguse korral

Abstraktne

Mittetuberkuloosne mükobakteriaalne kopsuhaigus (NTM-PD) on üha enam tunnustatud ülemaailmne terviseprobleem. Uuringud on näidanud, et neutrofiilid võivad mängida olulist rolli NTM-nakkuse kontrolli all hoidmisel ja aidata kaasa kaitsvatele immuunvastustele infektsiooni varases faasis. Kuid need rakud on samuti ebasoodsalt seotud haiguse progresseerumise ja ägenemisega ning võivad kaasa aidata patoloogia tekkele, näiteks bronhiektaasi tekkele. Selles ülevaates käsitleme peamisi leide ja uusimaid tõendeid neutrofiilide erinevate funktsioonide kohta NTM-nakkuses.

Esiteks keskendume uuringutele, mis viitavad neutrofiilidele varases vastuses NTM-i infektsioonile, ja tõenditele, mis näitavad neutrofiilide võimet tappa NTM-i. Järgmisena esitame ülevaate positiivsetest ja negatiivsetest mõjudest, mis iseloomustavad neutrofiilide ja adaptiivse immuunsuse kahesuunalist seost. Arvestame neutrofiilide patoloogilist rolli NTM-PD kliinilise fenotüübi, sealhulgas bronhektaasia juhtimisel. Lõpuks tõstame esile praegused paljutõotavad ravimeetodid, mis on suunatud neutrofiilidele hingamisteede haiguste korral. Nende oluliste infektsioonide ennetusstrateegiate ja peremeesorganismi poolt suunatud ravi teavitamiseks on vaja rohkem teadmisi neutrofiilide rollist NTM-PD-s.

Mittetuberkuloosne mükobakteriaalne kopsuhaigus (NTM) on infektsioon, mida põhjustavad mittetuberkuloossed mükobakterid, tavaliselt immuunpuudulikkusega inimestel. Seetõttu on see tihedalt seotud immuunsusega.

Immuunpuudulikkusega elanikkonna hulka kuuluvad eakad, hingamisteede haigustega patsiendid, nagu bronhiit ja bronhektaasia, immuunsupressiivse seisundiga patsiendid, nagu sidekoehaigused, pahaloomulised kasvajad või elundisiirdamised, ja need, kes on pikka aega kasutanud immuunsupressiivseid seisundeid, nagu glükokortikoidid. .

Madal immuunsus võib põhjustada organismi immuunvastuse nõrgenemist, mis ei suuda tõhusalt kõrvaldada mitte-tuberkuloosseid mükobaktereid ja seega on kalduvus mitte-tuberkuloossetele mükobakteriaalsetele kopsuhaigustele. Lisaks võib madal immuunsus põhjustada ka haigusseisundi süvenemist ja rasketel juhtudel võivad tekkida tüsistused, näiteks tuberkuloos.

Seetõttu on nõrga immuunsusega inimestel vaja nii palju kui võimalik parandada individuaalset immuunsust, tugevdada hingamisteede hügieeni ja vältida mittetuberkuloosse mükobakteriaalse kopsuhaiguse teket. Kui ilmnevad asjakohased sümptomid, pöörduge õige diagnoosi ja ravi saamiseks õigeaegselt arsti poole. Selle põhjal saame otsustada puutumatuse tähtsuse üle. Peame oma immuunsust parandama. Cistanche võib parandada immuunsust. Cistanche'il on ka viiruse-, vähi- ja muud toimed ning see võib tugevdada immuunsüsteemi võitlusvõimet ja parandada organismi immuunsust.

Klõpsake Cistanche'i kasulikkust tervisele

Märksõnad

Neutrofiilid, granulotsüüdid, mitte-tuberkuloossed mükobakterid, mittetuberkuloosne mükobakteriaalne kopsuhaigus, bronhektaasia.

Sissejuhatus

Mittetuberkuloosne mükobakteriaalne kopsuhaigus (NTM-PD) on üha enam levinud ja raskem nakkussündroom, mis põhjustab märkimisväärset haigestumust, tervishoiuteenuste kasutamist ja suremust [1].

Kuigi NTM-i liike on üle 170, tuleneb enamik NTMPD-st vähesest hulgast keskkonnabakteritest, mis toimivad inimese oportunistlike patogeenidena [2], kuid erinevad oma patogeensuse ja ravivastuse poolest [3, 4]. Levinud NTM-PD-d põhjustavad liigid on Mycobacterium avium kompleks (MAC), (enamasti aeglasemalt kasvavad M. avium, M. intracellular ja M. chimaera liigid), M. kansasii ja M. xenopi ning ka kiire- kasvataja M. abscessus complex (MABC) [5, 6]. Erinevalt tuberkuloosist, mis mõjutab tavaliselt nooremaid inimesi, kellel pole muid kaasuvaid haigusi, esineb NTM-i kopsuhaigus tavaliselt 50-aastastel või vanematel inimestel, kellel võivad olla muud haigusseisundid, nt bronhektaasia, krooniline obstruktiivne kopsuhaigus (KOK) ja tsüstiline fibroos. CF) [7–9].

Otsus ravi kohta ei ole lihtne: mõnedel patsientidel näib infektsioon spontaanselt paranevat ja teised on ilma pikaajalise ravita kliiniliselt stabiilsed [9]. Lisaks võib sageli pikaajaline antimikroobne ravi olla halvasti talutav [10] ja see ei pruugi olla efektiivne.

Uuringud peremeesorganismi immuunvastuse kohta NTM-ile on üldiselt keskendunud T-rakkudele, T-abistaja-1-tsütokiinidele ja mononukleaarsetele fagotsüütidele [11]. Kuigi need on olulised NTM-i eest kaitsmisel [12], on nende roll kopsukahjustuste tekitamisel või ennetamisel vähem täpselt määratletud.

Üldiselt peetakse professionaalseid fagotsüüte (neutrofiilid, makrofaagid ja dendriitrakud) esmavaliku kaitsevahendiks bakteriaalsete patogeenide vastu. Neutrofiilide polümorfonukleaarsed granulotsüüdid on bronhide valendiku kõige silmapaistvamad rakutüübid ja nad värvatakse kiiresti nakkuskohtadesse, kui nad tajuvad signaale peremeesrakkude poolt genereeritud kemoatraktantidest, nagu interleukiin-8 (IL-8). Pärast rännet (kemotaksist) püüavad nad kinni ja tapavad sissetungivad patogeenid. Neutrofiilid on teadaolevalt olulised kaitseks rakuväliste bakterite vastu [13]. Siiski ei ole neutrofiilide vastuse roll NTM-PD-s endiselt täielikult mõistetav. Hiljutised uuringud on näidanud, et neutrofiilid võivad aidata kontrollida NTM-nakkust [14, 15]; kuigi need võivad kaasa aidata ka NTM-iga seotud haiguste patoloogiale, näiteks bronhiektaasia tekkele [14, 16]. Selles ülevaates käsitleme neutrofiilide rolli mitte-tuberkuloosse mükobakteriaalse kopsuhaiguse (NTM-PD) korral ja uurime neutrofiilide vastuolulist panust selles haiguses.

Neutrofiilid ja immuunsus

Neutrofiilide antibakteriaalsed funktsioonid hõlmavad fagotsütoosi (allaneelamist), degranulatsiooni (lahustuvate antimikroobsete ainete vabanemist kas fagosoomi või ekstratsellulaarselt) ja tuumamaterjali vabanemist neutrofiilide ekstratsellulaarsete püüniste (NET) kujul [17, 18]. Neutrofiilide fagotsütoosi initsiatsiooni soodustab märkimisväärselt bakterite opsoniseerimine, mille käigus opsoniinid, näiteks komplemendi komponendid ja immunoglobuliinid (Ig), katavad baktereid ja tunnevad need ära neutrofiilide spetsiifiliste pinnaretseptorite poolt, põhjustades innukat seondumist ja käivitades allaneelamise.

Üldiselt, kui fagotsütoos on käivitatud opsooniliste retseptorite kaasamisega, toimub patogeeni sisestamine neutrofiilide fagosoomidesse sekunditega [19].

Seejärel toimub fagosoomide küpsemine koos rakusiseste graanulite liitmisega ja annab neutrofiilidele ainulaadsed eelised teiste fagotsüütide ees, kuna graanulid sisaldavad võimsaid bakteritsiidseid valke. Neutrofiilides leidub nelja graanulite rühma: asurofiilid (primaarsed), mis sisaldavad ensüüme nagu neutrofiilide elastaas (NE) ja antibakteriaalseid molekule, sealhulgas leukotsidiini ja inimese neutrofiilide peptiide (HNP) 1–3, spetsiifilised graanulid (sekundaarsed), želatinaasi graanulid ja sekretoorsed. vesiikulid, millest igaüks mängib infektsioonile reageerimisel spetsiifilist rolli [20]. Mõnda neist käsitletakse üksikasjalikumalt allpool.

Sekundaarsete graanulite seinas olev NADPH oksüdaas käivitab oksüdatiivse purske, mille tulemuseks on antimikroobsete reaktiivsete hapniku vaheühendite (superoksiid, vesinikperoksiid, hüpokloorhape) tootmine. Siiski võib neutrofiilide sissevoolu seostada ka patoloogiaga nende tsütotoksiliste sisude vabanemise kaudu; ja kui neutrofiilid on häiritud, võivad need protsessid põhjustada naaberrakkude kahjustamist ja kudede vigastusi [21, 22].

Neutrofiilid on ka professionaalsed bakteritele reageerivad immuunrakud. Toll-like retseptorid (TLR) on teatud tüüpi mustrituvastusretseptorid (PRR), mis käivitavad kaasasündinud immuunvastuse, tuvastades konserveerunud molekulaarmustreid ja võimaldades varakult immunoloogilist patogeeni tuvastamist [23].

Need kiired antimikroobsed neutrofiilide funktsioonid annavad omandatud immuunsüsteemile piisavalt aega patogeenspetsiifilise immuunsuse arendamiseks, kuigi nagu hiljem arutatud, võib neutrofiilide käitumine mõjutada omandatud immuunvastust.

Neutrofiilide vastus NTM-ile

Kaasasündinud fagotsüütilised immuunrakud, sealhulgas mononukleaarsed fagotsüüdid, nagu makrofaagid, kõrvaldavad kiiresti mükobakterid fagotsütoosi ja rakusisese tapmise kaudu ning selle protsessi kahjustus võib soodustada mükobakteriaalse infektsiooni teket [24, 25]. Kuigi neutrofiilide vastust NTM-ile on vähe uuritud, on varasemates töödes tehtud ettepanek, et granulotsüüdid on olulised osalejad peremeesorganismi kaitses mükobakterite vastu [26, 27] ja need rakud võivad tappa mitut liiki mükobakterit [28]. Kuid nad on seotud ka mükobakteriaalsete haiguste, nagu tuberkuloos [16, 29] patoloogiaga, kus nad on domineerivaks peremeesrakuks röga, bronhoalveolaarse loputusvedeliku (BAL) ja kopsutuberkuloosiga patsientide õõnsuste nakatamisel. 14]. Kuigi Mycobacterium tuberculosis (Mtb)-põhiste katsete tulemuste tõlkimine NTM-i on lihtne, puuduvad sageli NTM-i kohta täpsed andmed ja vajaduse korral oleme selles ülevaates arutanud Mtb kohta saadaolevaid andmeid. See rõhutab tungivat vajadust täiendavate teadusuuringute järele NTM-i (ja eriti nende liikide kohta, mis põhjustavad enamikku inimeste haigusi) kohta.

Kasutades Mtb, Jones et al. ja Majeed et al. leidis komplemendi vahendatud opsoniseerimise kaudu neutrofiilide mükobakteriaalse fagotsütoosi kõrge efektiivsuse [30, 31]. Kuid Irina jt in vitro uuringute tulemused. ja Lenhart-Pendergrass et al. juhtis tähelepanu neutrofiilide madalale võimele fagotsütoosida vastavalt mitteopsoniseeritud M. smegmatis ja M. avium [32, 33]. Need andmed viitavad ühiselt sellele, et neutrofiilid on võimelised fagotsüteerima mükobaktereid, kuid see võib nõuda opsoniseerimist komplemendi või immunoglobuliinide abil ning võib liigiti erineda [33].

TLR-2 puudulikkusega hiirtel, kellel oli M. avium'i infektsioon, ilmnes puudulik neutrofiilide funktsioon ja sellele järgnenud kahjustused nakkuse kontrolli all hoidmisel selle varases staadiumis [34, 35], mis viitab potentsiaalselt otsustavale rollile neutrofiilidel peremeesorganismi immuunvastuses NTM-ile. Seevastu on näidatud, et neutrofiilid võivad soodustada pigem nakkuse patoloogilist levikut kui varast kliirensit geneetiliselt vastuvõtlike hiirte seas, kuigi see sõltus mükobakterite liigist (esineb M. aviumiga, kuid mitte Mtb-ga [36]). Täpsemalt on väidetud, et neutrofiilid võivad kanda mükobaktereid kopsupinnale [14].

Faldt et al. teatas, et NTM (M. avium ja M. smegmatis) kutsus esile oluliselt suurema TNF, IL-6 ja IL-8 sekretsiooni aktiveeritud neutrofiilidest kui Mtb, mis võib oletada, et need liigid kutsuvad esile kaasasündinud immuunreaktsioonid, mis võivad viia mükobakterite tõhusa kliirenni [37].

Tabelis 1 on kokkuvõtlikult tehtud hiirte uuringud, mis viitavad neutrofiilide olulisele rollile varases vastuses NTM-nakkusele, millest mõnda käsitletakse järgmises osas.

Loommudelid ja inimese geneetilised uuringud viitavad neutrofiilidele peremeesorganismi vastuses mükobakteriaalsele infektsioonile

Rohkem kui 35 aastat tagasi dokumenteerisid Brown ja kolleegid neutrofiilide ja mükobakterite vahelise koostoime [42]. Appelberg et al. hiljem demonstreerisid neutrofiilide olulist panust veeni inokuleeritud mükobakteriaalse infektsiooni eest kaitsmisel, kui kasutati granulotsüüte kahandava monoklonaalse antikeha (MAb) RB6- 8C5 ravi, täheldasid nad suuremat bakterite kasvu [38]. Petrofsky ja Bermudez kasutasid sarnast protseduuri neutrofiilide ammendumiseks ning jõudsid samuti järeldusele, et neutrofiilid pakuvad mõningast kaitset M. aviumi vastu nakkuse varases faasis [35]. Seevastu Saunders ja Cheers ei tuvastanud hiire kopsu neutrofiilide selget kaitsvat rolli pärast M. aviumiga inhalatsiooniga nakatamist, hoolimata sarnaste katsemeetodite kasutamisest [43].

Goncalves'i ja Appelbergi uuring näitas, et CXC retseptor 2 (CXCR2) võib mängida võtmerolli neutrofiilide värbamisel pärast mükobakteriaalset infektsiooni. Võrreldes kontrollhiirtega oli CXCR2 knockout hiirtel kõhukelmeõõnes tunduvalt vähem neutrofiile kogu 15-päevase intraperitoneaalse M. avium'iga nakatumise jooksul. CXCR2 mutatsioon ei mõjutanud aga neutrofiilide värbamist kopsudesse aterogeense M. avium'i infektsiooni ajal kogu 60-päevase katse vältel, mis viitab sellele, et see võib olla koepiirkonnaga seotud nähtus [39].

Peremeesorganismi immuunvastuse uurimiseks NTM-PD suhtes on läbi viidud täisvere geeniekspressioon. Hiljutine uuring hõlmas 25 NTM-PD-ga patsienti ja 27 kontrolli, kes olid nakatumata, kuid kellel oli hingamisteede haigus. Mikrokiibi analüüs näitas, et NTMPD populatsioonis oli T-raku signaaliülekandega seotud 213 geeni, sealhulgas IFN-g ekspressioon vähenenud. Rindkere CT kahjustuse raskusaste, kopsufunktsiooni häired ja muud haiguse raskusastme markerid, sealhulgas kõrge neutrofiilide arv, olid seotud IFN-g ekspressiooni vähenemisega [44].

Need eksperimentaalsed tõendid näitavad kollektiivselt, et neutrofiilid mängivad olulist rolli peremeesorganismi vastuses NTM-nakkusele, kuigi ei määratle, mis see võiks olla või kas see on kaitsev või edasiviiva patoloogia.

Kas neutrofiilid võivad NTM-i tappa?

Mitmed in vitro uuringud (kokkuvõtlikult tabelis 2) on käsitlenud inimese neutrofiilide võimet tappa NTM-liike, olles üksmeelel, et neutrofiilid võivad kõrvaldada või vähemalt piirata kliiniliselt olulise NTM-i kasvu.

Kliinilised tõendid neutropeenia või neutrofiilide häiretega patsientide NTM-i tundlikkuse kohta on piiratud [44]. Siiski on hematoloogilise pahaloomulise kasvajaga patsientidel neutropeeniat seostatud dissemineerunud NTM-iga (kuigi mitte kopsu-NTM-ga) [45].

Potentsiaalne rada, mille kaudu neutrofiilid võivad mükobaktereid tappa, on inimese neutrofiilide peptiidid (HNP) 1, 2 ja 3. Need kuuluvad endogeensete katioonsete antimikroobsete ja tsütotoksiliste peptiidide (defensiinide) perekonda, mis paiknevad asurofiilsetes graanulites. HNP toimib ka immunomoduleeriva molekulina, mis mõjutab tsütokiinide tootmist, samuti põletikulisi ja immunoloogilisi reaktsioone [46]. HNP-1 võimet tappa M. tuberculosis on uurinud in vitro Miyakawa jt, [47], Sharma jt, [48], Kalita jt, [49] ja Martineau et al. al., [50]. Need uuringud on näidanud, et neutrofiilid võivad HNP aktiivsuse kaudu mängida olulist rolli kaasasündinud resistentsuses TB-nakkuse vastu ja et need molekulid võivad potentsiaalselt olla uute terapeutiliste lähenemisviiside aluseks.

Teine uuring näitas aga, et kõrged HNP kontsentratsioonid tuvastatakse nii tsüstilise fibroosi (CF) kui ka mitte-CF bronhiektaasia hingamisteedes ja et need pärsivad PMN funktsiooni fagotsütoosi häirimise kaudu [51, 52].

Neutrofiilid mõjutavad otseselt omandatud immuunvastuse kujunemist NTM-ile

Neutrofiilid võivad kujundada adaptiivset immuunsust ja ühendada kaasasündinud ja adaptiivse immuunsüsteemi [58, 59].

Tsütokiinivõrgud mängivad olulist rolli rakuvahendatud immuunvastuses NTM-nakkusele. T-raku vastust NTM-i vastu reguleerib IL-12 tootmine pärast mükobakterite endotsütoosi kaasasündinud mononukleaarsete fagotsüütide (nt dendriitrakud (DC) ja makrofaagid) poolt. Aktiveeritud CD4 pluss T-rakud (T-abistaja 1) ja CD8 pluss T-rakud omakorda vabastavad IFN-i, mis suurendab surmamist mononukleaarsete fagotsüütide poolt ja on oluline peremeesorganismi kaitseks mükobakterite vastu [60, 61]. Seetõttu saab NTM-infektsiooni, mis ületab esialgsed kaasasündinud mehhanismid, kontrollida tõhusate T1 vastustega, mida vahendavad IL-12 ja IFN [62].

Geneetilised mutatsioonid IL-12-IFN rajas suurendavad näiteks vastuvõtlikkust NTM-nakkuse suhtes; IFN-R1 ja IFN-R2 puudulikkus (nii autosoomne retsessiivne kui ka domineeriv vorm), IL12 ja IL12R 1 puudulikkus, transkriptsioonifaktori STAT1 puudulikkus, RAR-iga seotud orphan retseptori C (RORC) puudulikkus, interferooni poolt stimuleeritud geeni 15 puudulikkus (ISG15) regulatiivse faktori 8 (IRF8) puudulikkus ja türosiinkinaas 2 (TYK2) puudulikkus [63–66].

Eelkõige on teatatud, et IL-12 ja IFN-i radade defektid võivad soodustada kopsu NTM-infektsioone [67]. Tähelepanuväärne on see, et interleukiini-12-indutseeritud IFN-i tootmine T-rakkudest aktiveerib ka neutrofiilid fagotsütoosiks ja/või NTM-i tapmiseks [68]. Veelgi enam, T-helper 17 CD4 pluss T-rakkude poolt toodetud IL-17, IL-21 ja IL-22 indutseerivad neutrofiilide sissevoolu põletikulistesse haiguskohtadesse, mis võib aidata peatada NTM-nakkuse progresseerumist. otsene tapmine [69–71].

Neutrofiilide värbamine võib aga kaasa aidata ka negatiivsele mõjule omandatud immuunvastusele. MAC-nakkuse hiiremudelit kasutav uuring näitas, et kui T1 immuunsus on nõrgenenud, kutsusid T17 pluss rakud esile neutrofiilide värbamise, mis näis suurendavat vastuvõtlikkust MAC-nakkuse suhtes [69]. Eriti negatiivne mõju võib olla surnud neutrofiilidel. Mtb-ga täisvere mudelis rikkusid nekrootilised neutrofiilid peremeesorganismi kontrolli mükobakterite kasvu üle ja suurendasid immunosupressiivset IL-10, samuti kasvufaktorite ja kemokiinide taset [72]. See võib põhjustada neutrofiilide edasist kuhjumist haiguskohas: patoloogiline tsükkel, mis võib kaasa aidata neutrofiilide soovimatule mõjule peremeesorganismi tulemustele [16, 73].

"Pettunud" neutrofiilid, mis vabastavad graanulite sisu ekstratsellulaarselt, võivad põhjustada koekahjustusi ja avaldada sügavat mõju T-rakkude diferentseerumisele ja proliferatsioonile [74–76]. Tõepoolest, graanulite koostisosad või kemokiinide tootmine neutrofiilide poolt võib otseselt või kaudselt vahendada T-raku vastuseid pärssivat toimet, inaktiveerides T-rakke stimuleerivaid tsütokiine, nt IL-2 ja IL-6, ning kiirendades IL-2 ja IL-6 tsütokiini retseptorite eraldumine T-rakkudele [58, 77–79].

Näiteks lõhustab neutrofiilide elastaas selektiivselt IL-2 retseptorit ja IL-6 retseptorit ning vähendab kaasstimuleerivate molekulide ekspressiooni dendriitrakkude poolt, piirates seega T-rakkude küpsemist ja mõjutades rakkude arengut. T1 vastus [80]. T-raku retseptori (TCR) ekspressiooni vähenemine võib toimuda ka arginaasi vabanemisel ja reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmisel neutrofiilidest [58, 78].

Vastupidi, NET-ide tootmine võib vähendada T-rakkude aktivatsiooniläve [81], samas kui neutrofiilide arvu vähenemisel hiirte BCG-ga vaktsineerimisel [82] on teatatud T1--spetsiifiliste reaktsioonide kadumisest.

Kokkuvõtlikult võib öelda, et neutrofiilide ja omandatud immuunvastuse vahel on kahesuunaline seos neutrofiilide käitumisega, mis võib sõltuvalt immuunkeskkonnast mõjutada T-rakkude poolt vahendatud immuunsust kas positiivselt või negatiivselt.

Joonisel 1 on kokku võetud neutrofiilide erinevad potentsiaalsed rollid NTM-i kopsuhaiguses.

NTM, neutrofiilid ja humoraalne immuunvastus

Mükobakterid on intratsellulaarsed organismid ja seega peetakse rakuvahendatud immuunsust peremeesorganismi nende bakterite vastase immunoloogilise kaitse peamiseks komponendiks. Kuid kaasasündinud immuunsuse, antikehade vahendatud immuunsuse ja rakulise immuunsuse vastastikmõju mõistmine on kasulik strateegiate (nii ravide kui ka vaktsiinide) kindlaksmääramiseks, mis võivad võidelda NTM-i nakkuse ja haiguste vastu.

T-rakkude, B-rakkude ja antigeeni esitlevate rakkude (APC-de) koostoime neutrofiilidega võimaldab neutrofiilidel moduleerida humoraalset adaptiivset immuunsust [76]. Näiteks on aktiveeritud neutrofiilidel roll B-rakkude arengus B-raku aktiveeriva faktori (BAFF), mis on B-rakkude arengu jaoks oluline tsütokiin, ja granulotsüütide kolooniaid stimuleeriva faktori (G-CSF) tootmise kaudu [76]. , 83]. Vastastikuselt võivad B-rakud mõjutada neutrofiilide aktiivsust mükobakterite opsoniseerivate antikehade tootmise kaudu ja seeläbi neutrofiilide fagotsütoosi suurendamise kaudu (arutletud eespool).

Humoraalse immuunvastuse kaitsvat toimet mükobakterite antigeenide vastu on demonstreeritud mitmetes Mtb-d kasutavates mudelites. Kunnath jt. kirjeldasid humoraalse immuunvastuse panust Mtb kontrollimisse [84] ja Hamasur et al. näitas hiire monoklonaalse IgG1 lipoarabinomannaani (SMITB14) antikeha kaitsvat toimet tuberkuloosi vastu, kui hiired nakatati intravenoosselt [85]. Zimmermann et al. näitasid, et erinevate Mtb pinnaantigeenide suhtes spetsiifilised IgA (kuid mitte IgG) antikehad blokeerisid Mtb aktiivsust [86]. On ebaselge, kas sama kehtib ka NTM-i kohta – ja see on valdkond, mis vajab täiendavat uurimist.

Glükopeptidolipiidid (GPL-id) on glükolipiidide klass, mida ekspresseeritakse mitmete NTM-liikide, sealhulgas MAC ja M. abscessus väliskihis. MAC-i GPL-id on väga antigeensed ja serovarispetsiifilised ning neid seostatakse MAC-i virulentsusega [87, 88]. On välja töötatud seroloogiline diagnostiline test, mis mõõdab seerumi IgA antikehi MAC GPL-de vastu, ja seda kasutatakse kliiniliselt MAC haiguse diagnoosimiseks. Antikehade taseme tõusu registreeriti MAC-i põhjustatud NTM-PD-ga patsientidel, mitte aga Mtb-ga patsientidel [89].

Hiljutine uuring on näidanud seroloogilise testimise kasulikkust M. abscessus'e infektsiooni kultiveerimispositiivsete juhtude tuvastamisel CF-patsientidel [90]. Test põhines M. abscessus valgu vastase IgA tuvastamisel, rekombinantsel PLC-l (HPLC) ja TLR2eF ekstraktil. See IgA ELISA suutis eristada M. abscessust M. avium ja M. chimaera infektsioonidest (kuid mitte M. intracellulare infektsioonist) MABC valkude või ekstraktide äratundmise põhjal, erinevalt vanemast testist, mis põhineb tuvastamisel. M. avium'i GPL tuumaantigeeni ära tundvate antikehade kohta [90]. NTM-nakkuse levimust CF-patsientidel testitakse praegu prospektiivses uuringus (kliinilise uuringu number ID RCB: 2017-A00025-48), kasutades mõlemat ELISA-d.

Üldiselt on uuringud tuvastanud mükobakterivastaste antikehade potentsiaalse rolli nakatumise ajal ja nõuavad edasist tööd, et aidata selgitada nende toimemehhanisme [91–94]. Täpsemalt nõuab uurimist mükobakterite antikehade poolt vahendatud opsoniseerimine koos sellele järgneva fagotsütoosi suurendamisega neutrofiilide poolt.

NTM-infektsioonide hulka kuuluvad bronhektaasia ja kavitatsioon, millest mõlemat põhjustavad suures osas neutrofiilid, kusjuures eriline roll on neutrofiilide elastaasil [95, 96].

MAC ja MABC on kõige levinumad liigid, mis põhjustavad NTM-PD, moodustades 95 protsenti juhtudest [97, 98]. MABC-nakkus, mida tavaliselt täheldatakse patsientidel, kellel on anamneesis kopsuhaigused, nagu tsüstiline fibroos ja bronhektaasia, on kiiresti kasvavate mükobakterite hulgas suurim registreeritud suremus [3, 99–101]. MAC on raske haigusega vähem selgelt seotud, kuid umbes 35–42 protsenti MAC positiivsetest rögakultuuridest esindavad NTM-PD [102, 103].

Miks on NTM-id inimestel nii erinevalt patogeensed, on ebaselge. See kehtib isegi M. aviumi puhul, mille peremeesorganismi vastus on ilmselt kõige paremini mõistetav [104].

Kehasse sattudes settib NTM tavaliselt alumistesse hingamisteedesse ja kliinilise haiguse tekkimisel avaldub see lokaalse põletikuna (hingamisteede haigus, kopsupõletik, kavitatsioon) [105].

NTM-PD esineb sageli seoses bronhektaasiaga, mis võib eelneda infektsioonile või olla selle tagajärg. Üldiselt võib bronhektaasia põhjustada haigusseisund, nagu CF või muud tsiliaarfunktsiooni häired, mis on seotud immuunpuudulikkusega (eriti antikehade puudulikkusega) või ilmnevad infektsioonist sekundaarselt [106, 107]. Tavaliselt kaasneb sellega püsiv produktiivne köha ja seda iseloomustab hingamisteedest lima eemaldamise halvenemine. Lima kogunemine kopsude kahjustatud hingamisteedesse loob soodsa koha bakterite (sh NTM) kasvuks, mis viib edasise põletikuni, millega kaasnevad hingamisteede kahjustused ja laienemine, sageli paremas keskmises lobus või keeleosas. Selle hävitamisega kaasnevad tavaliselt kliinilised ilmingud ja see loob püsiva või korduva infektsiooni ja liigse põletiku vahelise koostoime tõttu nõiaringi [108].

Neutrofiilid vastutavad hingamisteede kahjustuste eest graanulite sisu (eriti inimese NE) vabanemise kaudu degranulatsiooni ajal [109] ja on tugevalt seotud bronhiektaasi tekkega. Graanulitest pärinevatel molekulidel on antimikroobsed omadused, mis aitavad võidelda infektsiooni vastu (vt eespool), kuid need võivad kahjustada ka peremeeskudesid (viib bronhide laienemiseni) [58].

Neutrofiilide domineeriv põletik on bronhektaasi patogeneesi keskne tunnus. Kõrge NE tase hingamisteedes on seotud ägenemiste ja halvema kopsufunktsiooniga nii CF kui ka mitte-CF bronhiektaasia korral [110].

Mõned uuringud on teatanud kõrgemast neutrofiilide arvust bronhiektaasiaga patsientide rögas võrreldes tervete kontrollidega, mis on korrelatsioonis haiguse progresseerumisega [111–113]. Bronhoektaasiaga patsientidel, kellel on märkimisväärselt suurenenud NTM-PD risk [114, 115], ilmnevad perifeerse vere neutrofiilide "ümberprogrammeerimine" stabiilse oleku ajal ja neutrofiilide pikaajaline elulemus koos vähenenud võimega baktereid tappa ja fagotsütoosida, säilitades seeläbi kurjuse. ring [116, 117]. Kuid see näib paranevat pärast antibiootikumravi [116]. Lisaks on teatatud neutrofiilide fagotsüütilise võime ja ROS-i tootmise halvenemisest CF hingamisteedes [118].

Neutrofiilide võime fagotsütoosida ja baktereid, sealhulgas NTM-i tappa, võib aidata kaasa bronhektaasi nõiaringi püsimisele [116].

Neutrofiilid võivad oma rakuvälisesse ruumi ekstrudeeritud tuumade sisu välja pressida neutrofiilide ekstratsellulaarsete lõksudena (NET). NET-id koosnevad kromatiinist, histoonidest ja erinevatest neutrofiilide graanulite valkudest, sealhulgas NE-st, katelitsidiinist, katepsiin G-st ja müeloperoksidaasist (MPO) [119]. NET-e kasutatakse patogeenide vastu võitlemiseks protsessis, mida nimetatakse NEToosiks, mis on rakusurma tüüp [120]. Tsütokiinid nagu IL8, TNF ja IFN- võivad lisaks bakteriaalsetele komponentidele, peamiselt lipopolüsahhariidile (LPS) ja lipofosfoglükaanile (LPG) indutseerida NEToosi [121].

Algselt määratleti NETid kui vahendid bakterite leviku tõkestamiseks bakterite püüdmise ja tapmise kaudu [120]. Siiski, Nakamura et al. leidis, et MAC-indutseeritud NET-i moodustumine ei olnud seotud tapmisega, vaid MMP-de ja IL-8 tootmisega, mis soodustavad kopsuinfektsioonide progresseerumist [122]. Lisaks on NEToosi ajal aktiveeritud ja vabanevad NET-komponendid, nagu PR3, MPO ja NE, tsütotoksilised ja on näidanud, et need põhjustavad otsest endoteeli kahjustust.

Lisaks on uuringud näidanud, et I tüüpi IFN-indutseeritud kopsu NEToosil võib olla otsene mõju TB patogeneesile TB-le vastuvõtlikel hiirtel. NET-ide esinemine nekrootilistes kopsukahjustustes tuberkuloosihaigetel toetab samuti NEToosi põhjuslikku rolli tuberkuloosi patogeneesis [123, 124].

Teine uuring on näidanud NET-ide rolli haiguse tõsiduses ja ravivastuses bronhoektaasi korral [125], kusjuures NET-iga seotud valkude arvukus patsientide rögas erineb kergetel ja rasketel juhtudel.

Neutrofiilide sihtimine raviks

Kuigi need võivad aidata kontrollida NTM-i varase nakatumise ajal, näib neutrofiilidel olevat patogeenne roll väljakujunenud NTM-PD-ga seotud bronhiektaasias. Mõned ravimeetodid on seetõttu püüdnud otse neutrofiile suunata, et piirata edasist koekahjustust. Need on keskendunud neutrofiilide sissevoolule, neutrofiilide relvastusele ja neutrofiilide funktsioonile (tabel 3). Kuigi praegu ei ole litsentseeritud ühtegi neutrofiilide sihtimise strateegiat [126, 127], juhitakse mitmeid kroonilisi põletikulisi seisundeid – vähemalt osaliselt –, muutes neutrofiilide aktiivsust ja arvu lokaalselt ja süsteemselt. Nende hulka kuuluvad astma, haavandiline koliit ja reumatoidartriit [128].

Kliinilises keskkonnas on neutrofiilide arvu vähendavad ravimeetodid vähem eelistatavad, kuna neid on seostatud patsiendi immuunsuse kahjustamise ja korduvate infektsioonide riski suurenemisega [129]. Neutrofiilide migratsiooni vähenemine KOK-iga patsientidel näib aga vähendavat nende ägenemiste riski [126, 130].

Bronhoektaasi korral peetakse võtmeteguriteks neutrofiilset põletikku ja patogeenide düsfunktsionaalset tapmist (vt eespool). Kuigi on tõestatud, et röga NE on kasulik bronhektaasia marker nii stabiilse seisundi kui ka ägenemise ajal, on bronhektaasia ravi NE inhibeerimise kaudu alles varajases staadiumis [131], kuigi seda on pakutud KOK-iga patsientidele. ja CF, kasutades selektiivset NE inhibiitorit AZD9668 [131–133].

Hiljutine dipeptidüülpeptidaas 1 (DPP-1) inhibiitori brensokatiibi kliiniline uuring näitas seost neutrofiilide seriinproteaaside aktiivsuse ja koguse ning mittetsüstilise bronhoektaasiaga patsientide prognoosi vahel. Leiti tugev seos röga neutrofiilide elastaasi tuvastamatu taseme ja kopsude ägenemiste vähenemise vahel [134].

On olemas mõned ravimeetodid, mis võivad kaudselt mõjutada neutrofiilide funktsiooni; Prezzo et al. leidis, et antikehade defektide intravenoosne immunoglobuliini (IVIg) asendusravi mõjutas neutrofiilide aktivatsiooni, vähendades seerumi IL-8 kontsentratsiooni, selle retseptori CXCR1 ekspressiooni ja neutrofiilide elastaasi vabanemist. See uuring näitas, et IL-8/CXCR1 vähenemine pärast IVIg infusiooni võib mängida kaitsvat rolli neutrofiilide poolt vahendatud põletiku korral [135]. Hitoshi et al. tuvastas, et lipoarabinomannaani (anti-LAM) monoklonaalsed IgM-id TMDU3 ja LA066 inhibeerisid oluliselt inimese neutrofiilide Mycobacterium avium fagotsütoosi ning et mükobakterite koormus vähenes neutrofiilide ja anti-LAM IgM juuresolekul (kuigi nende puudumisel). teistest opsoniinidest). Seetõttu pakuti neid mannaani tuumale suunatud monoklonaalseid antikehi (mAb) potentsiaalsete ravimeetoditena, et suunata hälbivaid või ülemääraseid neutrofiilidega seotud immuunvastuseid [136].

Võttes arvesse NTM-i vastu suunatud antimikroobse ravi puhul sageli halba vastust ja märkimisväärset toksilisust, on tungiv vajadus uute ravivõimaluste järele.

Järeldused

Kokkuvõttes näitavad olemasolevad tõendid, et neutrofiilid võivad fagotsütoosi ja tapmise kaudu kaasa aidata nakkuse varasele vabanemisele, kuid võivad levitada ka batsille kaugematesse kohtadesse. Neutrofiilid võivad mõjutada (positiivselt või negatiivselt) omandatud immuunvastuste arengut. Väljakujunenud haiguste korral soodustavad neutrofiilide tooted hingamisteede kahjustusi ja on seetõttu sobivad sihtmärgid peremeesorganismile suunatud ravi jaoks. Praegu on suur osa tõenditest ekstrapoleeritud Mtb-uuringutest, mis ei pruugi olla NTM-i jaoks sobiv mudel, ja NTM-i liigid erinevad üksteisest. Neutrofiilide erinevate funktsioonide täielikuks iseloomustamiseks NTM-i kopsuhaiguse korral on vaja täiendavaid uuringuid.

Tunnustus

Soovime tunnustada oma mittetuberkuloosse mükobakteriaalse haigusega patsiente, kes on meile aastate jooksul nii mõndagi õpetanud.

Autorite kaastööd

MA teostas kirjanduse otsingu ja koostas käsikirja. ML ja DML abistasid käsikirja kirjutamisel. Kõik autorid lugesid lõpliku käsikirja läbi ja kiitsid selle heaks.

Rahastamine

MA rahastab Saudi Araabia valitsuse pakutav King Saudi ülikooli stipendium.

Andmete ja materjalide kättesaadavus

Ei kohaldata.

Deklaratsioonid

Eetiline kinnitus ja nõusolek osaleda

Ei kohaldata.

Nõusolek avaldamiseks

Ei kohaldata.

Konkureerivad huvid

Autorid kinnitavad, et neil puuduvad konkureerivad huvid.

Viited

1. Strollo SE, Adjemian J, Adjemian MK, Prevots DR. Kopsu mittetuberkuloosse mükobakteriaalse haiguse koorem Ameerika Ühendriikides. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(10):1458–64.

2. Haworth CS, Banks J, Capstick T, Fisher AJ, Gorsuch T, Laurenson IF jt. British Thoracic Society juhised mittetuberkuloosse mükobakteriaalse kopsuhaiguse (NTM-PD) raviks. Rindkere. 2017;72 (lisa 2):ii1–64.

3. Grifth DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, Catanzaro A, Daley C, Gordin F jt. Ametlik ATS/IDSA avaldus: mittetuberkuloossete mükobakteriaalsete haiguste diagnoosimine, ravi ja ennetamine. Am J Respir Crit Care Med. 2007;175(4):367–416.

4. Thomson RM. Kopsu mittetuberkuloossete mükobakterite infektsioonide epidemioloogia muutumine. Emerg Infect Dis. 2010;16(10):1576.

5. Johnson MM, Odell JA. Mittetuberkuloossed mükobakteriaalsed kopsuinfektsioonid. J Thorac Dis. 2014; 6(3):210.

6. Musaddaq B, Cleverley JR. Mittetuberkuloosse mükobakteriaalse kopsuhaiguse (NTM-PD) diagnoosimine: kaasaegsed väljakutsed. Br J Radiol. 2020;92(1106):20190768.

7. Henkle E, Winthrop KL. Mittetuberkuloossed mükobakterite infektsioonid immuunpuudulikkusega peremeesorganismidel. Clin Chest Med. 2015;36(1):91–9.

8. Faverio P, Stainer A, Bonaiti G, Zucchetti SC, Simonetta E, Lapadula G jt. Mittetuberkuloosse mükobakteri infektsiooni iseloomustamine bronhiektaasia korral. Int J Mol Sci. 2016;17(11):1913.

9. Rawson TM, Abbara A, Kranzer K, Ritchie A, Milburn J, Brown T jt. tegurid, mis mõjutavad HIV-negatiivsete patsientide kopsu mittetuberkuloosse mükobakteri infektsiooni ravi alustamist; mitmekeskuseline vaatlusuuring. Respir Med. 2016;120:101–8.

10. Egelund EF, Fennelly KP, Peloquin CA. Mittetuberkuloossete mükobakterite infektsioonide ravimid ja jälgimine. Clin Chest Med. 2015;36(1):55–66.

11. Lake MA, Ambrose LR, Lipman MC, Lowe DM. "Miks mina, miks nüüd?" Kliinilise immunoloogia ja epidemioloogia kasutamine selgitamaks, kes saab mittetuberkuloosse mükobakteriaalse infektsiooni. BMC Med. 2016;14(1):54.

12. Wu UI, Hollandi SM. Peremeesorganismi vastuvõtlikkus mitte-tuberkuloossetele mükobakteriaalsetele infektsioonidele. Lancet Infect Dis. 2015;15(8):968–80.

13. Aleyd E, van Hout MW, Ganzevles SH, Hoeben KA, Everts V, Bakema JE jt. IgA suurendab NEToosi ja neutrofiilide ekstratsellulaarsete püüniste vabanemist polümorfonukleaarsete rakkude poolt Fc retseptori I. J Immunol kaudu. 2014;192(5):2374–83.

14. Eum SY, Kong JH, Hong MS, Lee YJ, Kim JH, Hwang SH jt. Neutrofiilid on aktiivse kopsutuberkuloosiga patsientide hingamisteedes domineerivad nakatunud fagotsüütrakud. Rind. 2010;137(1):122–8.

15. Malcolm KC, Caceres SM, Pohl K, Poch KR, Bernut A, Kremer L jt. Mycobacterium abscessus'e neutrofiilide tapmine intra- ja ekstratsellulaarsete mehhanismide abil. PLoS ONE. 2018;13(4):e0196120.

16. Lowe DM, Bandara AK, Packe GE, Barker RD, Wilkinson RJ, Griffiths CJ jt. Neutrofiilia ennustab iseseisvalt tuberkuloosi surma. Eur Respir J. 2013;42(6):1752–7.

17. Hickey MJ, Kubes P. Intravaskulaarne immuunsus: peremees-patogeeni kohtumine veresoontes. Nat Rev Immunol. 2009;9(5):364–75.

18. Amulic B, Cazalet C, Hayes GL, Metzler KD, Zychlinsky A. Neutrofiilide funktsioon: mehhanismidest haiguseni. Annu Rev Immunol. 2012;30:459–89.

19. Vieira OV, Botelho RJ, Grinstein S. Fagosoomide küpsemine: vananemine graatsiliselt. Biochem J. 2002;366(3):689–704.

20. Faurschou M, Borregaard N. Neutrofiilide graanulid ja sekretoorsed vesiikulid põletikus. Mikroobid nakatavad. 2003;5(14):1317–27.

21. Sheppard FR, Kelher MR, Moore EE, McLaughlin NJ, Banerjee A, Silliman CC. Neutrofiilide NADPH oksüdaasi struktuurne korraldus: fosforüülimine ja translokatsioon praimimise ja aktiveerimise ajal. J Leukoc Biol. 2005;78(5):1025–42.

For more information:1950477648nn@gmail.com