Farnesoid X retseptori roll neerude tervises ja haigustes: potentsiaalne terapeutiline sihtmärk neeruhaiguste korral Ⅱ

KOKKUVÕTE JA TULEVIKUPERSPEKTIIV

Ülemaailmsete terviseprobleemide hulgas on haigestumus ja suremus seotudneeruhaigusedsuurenevad igal aastal; seetõttu tuleks nende haiguste ennetamiseks ja raviks välja töötada tõhusad strateegiad. Uuringud teemalneeruspetsiifiline ekspressioontuumaretseptorite levik viimastel aastakümnetel on aidanud meil mõista, kuidas need tegurid kaasa aitavadneeru füsioloogiaja patofüsioloogia. Selles ülevaates arutati üht neist teguritest, FXR-i (joonis 1).1).

KLIKKA SIIA, ET HANKIDA CISTANCHE KRKT RAVIKS

FXR-i aktiveerimine agonistide poolt onneeru kaitsev toimefibroosi, põletiku, apoptoosi, ferroptoosi ja ROS-i akumulatsiooni vastu ning mängib rolli lipiidide ja glükoosi metabolismis. Edasised uuringud peaksid siiski üksikasjalikult uurima neeruspetsiifilise FXR-i funktsioone. Kõige tähtsam on see, kuidas FXR aitab kaasa selle reguleerimiseleneeru homöostaaserinevates rakutüüpides jääb iseloomustamata. Neerul on erinevaid rakutüüpe; kuigi hiljutised üherakulised RNA-sekveneerimisuuringud on määratlenud tuumaretseptorite, sealhulgas PPAR-i, MR-i, LXR-i, PXR-i, VDR-i, GR, ER-i ja FXR-i täpse ekspressiooni ja lokaliseerimise, uurivad uuringud nende tuumaretseptorite funktsionaalset rolli üleekspressiooni ja väljatõrjumine teatud neerupiirkondades on piiratud.

Paljud uuringud on läbi viidud ka FXR PTM-ide füsioloogiliste ja patofüsioloogiliste rollide kohta, sealhulgas atsetüülimine, fosforüülimine, SUMOüülimine, ubikvitineerimine, glükosüülimine ja metüülimine81. Kuna PTM-id toimivad sageli koe- ja kontekstispetsiifilistel viisidel, tuleks uurida FXR PTM-e neerudes, kuigi enamik uuringuid on keskendunud maksa FXM PTM-idele. FXR-i PTM-ide uuringutes peaks FXR-i toime olema suunatud konkreetsele koele. Kuna neerus on mitut tüüpi rakke, peaksid uuringud määrama ka konkreetse piirkonna ja raku sihtimise neerus. Seetõttu peaksid seotud uuringud keskenduma FXR PTM-idele neerudes ja nende PTM-ide rollidele erinevates haigusseisundites.

Joonis 1 FXR-i rollid neerude füsioloogias ja patofüsioloogias. FXR-i rollide skeem neerufüsioloogias ja -haigustes. Aktiveeritud FXR neerudes reguleerib uriini mahtu, osmolaalsust ja lipiidide metabolismi. Sellel on kaitsev toimeäge neerukahjustus, krooniline neeruhaigus, diabeetiline nefropaatia, javeresoonte haigusedpõletikuvastase, antifibrootilise, antilipogeense ja antioksüdantse toime kaudu. Samuti mängib see reguleerivat rolli glükoosi metabolismis.

FXR ekspressiooni ja aktiivsuse moduleerimiseks töötatakse välja mitut tüüpi terapeutilisi rakendusi ning kliinilistes uuringutes on FDA poolt heaks kiidetud ravimid, mis on suunatud FXR-ile haiguste raviks. Kliinilised uuringud ja käimasolevad uuringud FXR agonistide ja antagonistide kohta erinevate haiguste korral on kokku võetud tabelis 2. Siiski on FXR agonistid või antagonistidneeruhaiguste ravipole praegu saadaval; tuleks välja töötada ohutud ravimeetodid, millel on vähe kõrvaltoimeid.

Geneetilise manipuleerimise tööriistad ja nanomaterjalidneerudele suunatudravimite kohaletoimetamist on viimastel aastatel põhjalikult uuritud ja seda kasutatakse NR-ide, nagu FXR, ekspressiooni ja aktiivsuse moduleerimiseks, et mõista nende retseptorite rolli ja nende potentsiaali põhiliste ravistrateegiatena.neeruhaigused.

VIITED

1. Hoste, EAJ jt. Ülemaailmne epidemioloogia ja ägeda neerukahjustuse tulemused.Nat. Rev Nephrol. 14, 607–625 (2018). 

2. Modica, S., Gadaleta, RM & Moschetta, A. Tuuma sapphappe retseptori FXR paradigma dešifreerimine.Nucl. Retsept. Signaal. 8, e005 (2010). 

3. Calkin, AC & Tontonoz, P. Transkriptsiooniline metabolismi integratsioon tuuma sterooliga aktiveeritud retseptorite LXR ja FXR poolt.Nat. Rev Mol. Kamber. Biol. 13, 213–224 (2012). 

4. Makishima, M. et al. IdentiFifisapphapete tuumaretseptori katioon.Teadus 284, 1362–1365 (1999). 

5. Wang, H., Chen, J., Hollister, K., Sowers, LC & Forman, BM Endogeensed sapphapped on tuumaretseptori FXR/BAR ligandid.Mol. Lahter 3, 543–553 (1999). 

6. Huber, RM et al. Mitme farnesoid-X-retseptori isovormi genereerimine alternatiivsete promootorite kasutamise kaudu.Geen 290, 35–43 (2002). 

7. Zhang, Y., Kast-Woelbern, HR & Edwards, PA Tuumaretseptori farnesoidi X retseptori loomulikud struktuursed variandid mõjutavad transkriptsiooni aktivatsiooni.J. Biol. Chem. 278, 104–110 (2003). 8. Zhang, X. et al. Farnesoid X retseptori (FXR) geeni puudulikkus kahjustab hiirtel uriini kontsentratsiooni.Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 2277–2282 (2014). 

9. Chen, L., Chou, CL & Knepper, MA Põhjalik mRNA-de ja nende isovormide kaart hiire kõigis 14 neerutuubuli segmendis.J. Am. Soc. Nephrol. 32, 897–912 (2021). 

10. Xu, S. et al. Tuuma farnesoidi X retseptor nõrgendab rasvhapete oksüdatsiooni kaudu ägedat neerukahjustust.Kidney Int. 101, 987–1002 (2022). 

11. Parks, DJ jt. Sapphapped: looduslikud ligandid harvaesineva tuumaretseptori jaoks.Teadus 284, 1365–1368 (1999). 

12. Downes, M. et al. Tuuma sapphapperetseptori FXR keemiline, geneetiline ja struktuurne analüüs.Mol. Lahter 11, 1079–1092 (2003). 

13. Thomas, AM et al. Kogu genoomi hõlmav koespetsiifilinefarnesoid X retseptori seondumine hiire maksas ja soolestikus.Hepatoloogia 51, 1410–1419 (2010). 

14. Lee, J. et al. Maksa farnesoid X retseptori seondumiskohtade genoomne analüüs näitab rasvumise muutunud seondumist ja farnesoid X retseptori otsest geeni repressiooni hiirtel.Hepatoloogia 56, 108–117 (2012). 15. Zhan, L. et al. Inimese farnesoid X retseptori genoomi hõlmav seondumine ja transkriptoomiline analüüs inimese primaarsetes hepatotsüütides.PLoS ÜKS 9, e105930 (2014).

Tugiteenus:

E-post:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Pood:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop