Th17 rakkude/IL-17A roll AD-s, PD-s, ALS-is ja strateegiline teraapia sihtimine IL-17A 1. osa

Abstraktne

Neurodegeneratiivsed haigused on rühm häireid, mida iseloomustab teatud neuronipopulatsioonide järkjärguline kadu, mis lõpuks põhjustab talitlushäireid. Nende haiguste hulka kuuluvad Alzheimeri tõbi (AD), Parkinsoni tõbi (PD) ja amüotroofne lateraalskleroos (ALS).

Neurodegeneratiivsed haigused on populaarne trend. Inimeste vananedes hakkavad üha enam inimesi pöörama tähelepanu haiguse mõjule mälule. Neurodegeneratiivsed haigused on teatud tüüpi haigus, mida iseloomustab neuronite surm, mille tõttu osa ajust kaotab funktsiooni. Selle haiguse süvenemine mõjutab otseselt inimese kognitiivseid võimeid, hävitab sotsiaalseid suhteid ja põhjustab elukvaliteedi järsu languse.

Siiski on meil veel võimalus seda haigust ennetada või leevendada. Üks tõhusamaid viise on südame ja hingamissüsteemi regulaarne treenimine, et parandada hapnikuvarustust ja suurendada verevoolu. Lisaks on oluline ka tervislik toitumine ja piisav uni. Tervena püsimine on üks parimaid viise neurodegeneratiivsete haiguste ennetamiseks.

Lisaks saame pidevalt õppides ja mõeldes oma aju treenida, et hoida neid aktiivsena ja vältida degeneratsiooni. Samuti saame osaleda ühiskondlikes tegevustes, reisida, õppida uusi keeli või oskusi ja muid tegevusi, mis stimuleerivad aju ja suurendavad mälu. Vahel saab mälu tugevdada ka mälutreeningu abil, nt mäluvõimekuse suurendamine info korduva esitamise ja igapäevaelus jälgimise, pideva meenutamise jms kaudu.

Kuigi neurodegeneratiivsed haigused arenevad kiiresti, suudame neid suurel määral kontrollida. Selle asemel peaksime keskenduma sellele, kuidas parandada oma kognitiivseid võimeid ja mälu, et tagada meie elu parem ja täisväärtuslikum. Seetõttu peame pöörama tähelepanu oma füüsilisele ja aju tervisele, ennetama neurodegeneratiivseid haigusi ning taastama eakatel mälu läbi aktiivse elustiili ja tervisliku toitumise, õige liikumise ja õppimise. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, sest Cistanche suudab reguleerida ka neurotransmitterite tasakaalu, näiteks tõsta atsetüülkoliini ja kasvufaktorite taset, mis on mälu ja õppimise jaoks väga olulised. Lisaks võib Cistanche parandada verevoolu ja soodustada hapniku kohaletoimetamist, mis tagab aju piisava toitumise ja energia, parandades seeläbi aju elujõudu ja vastupidavust.

Klõpsake nuppu Tea 10 viisi mälu parandamiseks

Immuunraja düsregulatsioon on neurodegeneratsiooni üks levinumaid tunnuseid. Viimasel ajal on kasvanud huvi T-abistaja Th 17 rakkude ja Th 17 rakkude kõige olulisema tsütokiini interleukiin-17A(IL-17A) spetsiifilise rolli vastu tsentraalsete rakkude patogeneesis. neurodegeneratiivsete haiguste närvisüsteem (KNS).

Käesolevas uuringus võtsime kokku praegused teadmised Th17/IL-17A funktsiooni, Th17/IL-17A füsioloogia kohta haigustes ja Th17/IL-17 panuse kohta. A AD, PD ja ALS puhul.
Samuti värskendame tulemusi IL{0}}A-sihtivate ravimite kui potentsiaalselt immunomoduleerivate terapeutiliste ainete kohta neurodegeneratiivsete haiguste korral.

Kuigi Th17/IL-17A spetsiifiline mehhanism selles haiguste rühmas on endiselt vastuoluline, võimaldab Th17/IL-17A molekulaarsete radade avastamine neurodegeneratsioonis tuvastada sobivad sihtmärgid nende rakuprotsesside moduleerimiseks. IL-17A-le suunatud teraapiad võivad kujutada endast potentsiaalselt uudseid neurodegeneratsioonivastaseid ravimeid.

Märksõnad: TH17, IL-17A, Alzheimeri tõbi, Parkinsoni tõbi, Amüotroofiline lateraalskleroos, Sihtravi.

Taust

Neurodegeneratiivsed haigused on rühm häireid, mida iseloomustab teatud neuronipopulatsioonide järkjärguline kadu, mis lõpuks põhjustab talitlushäireid. Nende haiguste hulka kuuluvad Alzheimeri tõbi (AD), Parkinsoni tõbi (PD) ja amüotroofne lateraalskleroos (ALS).

Praegu on neurodegeneratiivsete haiguste ravi endiselt väga keeruline, mistõttu on väga oluline mõista neurodegeneratiivsete haiguste patofüsioloogilist mehhanismi.

Neurodegeneratiivseid haigusi iseloomustab teatud närvirakkude selektiivne vastuvõtlikkus, erinev valkude agregatsioon ja ebanormaalsed immuunvastused[1]. Neurodegeneratsiooni patogenees on paljude tegurite koosmõju ja neuropõletikku peetakse osaks neurodegeneratsiooni põhjustest.

Neuropõletikku iseloomustab põletikuliste vahendajate või tsütokiinide kõrgenenud tase kesknärvisüsteemi (KNS) parenhüümis [2]. Viimasel ajal on kasvanud huvi T-abistaja 17 (TH17) rakkude ja T 17 rakkude kõige olulisema tsütokiini interleukiin-17A (IL-17A) spetsiifilise rolli vastu rakkude patogeneesis. Neurodegeneratiivsete haiguste kesknärvisüsteem.

Uuringud on näidanud, et IL{0}}A toimib paljudele kesknärvisüsteemi rakkudele, suurendab neuropõletikulist vastust ja mängib patogeenset rolli mitmesugustes neurodegeneratiivsetes haigustes [3].

TH17/IL-17A roll neurodegeneratiivsete haiguste puhul on aga endiselt ebaselge ja vastuoluline. Seetõttu võtsime kokku praegused teadmised T17/IL-17A funktsiooni, T17/IL{{ füsioloogia kohta. 5}}Ain-haigused ja T17/IL{7}}A panus AD, PD ja ALS-i korral. Samuti värskendame tulemusi IL-17A-sihtravimite kui potentsiaalselt immunomoduleerivate terapeutiliste ainete kohta neurodegeneratiivsete haiguste korral.

Th17 rakkude ja IL-17A bioloogia

T17 rakud tuvastati 2005. aastal kui T-abistaja (T) CD4+ rakkude eraldiseisev liin [4, 5]. T17 rakkude diferentseerumine nõuab stimuleerimist teatud tsütokiinidega, sealhulgas IL-6, IL-23, IL-1, transformeeriva kasvufaktoriga (TGF-) ja IL-21 [6– 14].

Need tsütokiinid võivad vallandada JAK-STAT3 telje ja suurendada transkriptsioonifaktorite, sealhulgas retinoic orphan receptor (ROR) t ja ROR ekspressiooni [15–19].

T17 rakud saavutaksid patogeense potentsiaali põletikueelsete tsütokiinide IL-6, IL-23 ja IL-1 stimuleerimisel, samas kui tsütokiin TGF- juhib kaitsvate T17 rakkude arengut, kutsudes esile antimikroobsete tsütokiinide tootmist. -põletikuline tsütokiin IL-10 [19–21].

IL-21 stimuleerib T17 rakkude laienemist autokriinses ahelas [22]. IL-17A, mida algselt kutsuti tsütotoksiliseks T-lümfotsüüdi antigeeniks (CTLA)-8 ja klooniti esmakordselt 1993. aastal, on T17 rakkude signatuurtsütokiin [23] ja seda kirjeldati kui herpesviiruse suhtes transkriptomoloogilist RNA-d. Saimiri geen.

1995. aastal teatati esmakordselt IL-17-siduvast retseptorist [24, 25]. Lisaks T17 rakkudele toodavad IL-17A ka muud varieeruvad allikad, sealhulgas δT, T-raku retseptor (TCR){{7 }} naturalT17, loomulik tapja T (NKT), 3. rühma kaasasündinud lümfoidrakud (ILC3), Panethi rakud, makrofaagid ja mikrogliia kesknärvisüsteemis [26–29].

Th17 rakkude ja IL-17A funktsioon

Esiteks võivad T17 rakud vallandada põletikueelseid ohusignaale, värvata ja aktiveerida neutrofiilide granulotsüüte, reguleerida antimikroobsete tegurite ekspressiooni ning soodustada rakuväliste bakterite ja seente kliirensit [30, 31].

IL-17A-l on oluline võime indutseerida kemokiinide ja tsütokiinide ekspressiooni [3]. Kemokiinid, sealhulgas CXC motiivi ligand 1 (CXCL1), CXCL2 ja CXCL8, võivad meelitada müeloidrakke nakatunud või vigastatud kudedesse [32].

Tsütokiinid, sealhulgas granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor (G-CSF) ja IL-6, võivad soodustada müeloidi poolt põhjustatud kaasasündinud põletikku [33]. Põletikuvastased tsütokiinid ja antimikroobsed peptiidid on ülesreguleeritud, et avaldada sünergistlikku toimet seente ülekasvu piiramisel [34, 35]. Näiteks terve naha korral indutseerib IL-17A tootmist kommensaalne mikrofloora, mis tagab seenevastase kaitse [23].

Kui naha epiteelibarjäär on vigastuse tõttu hävinud, võib IL{0}}A soodustada epiteelirakkude proliferatsiooni ja patogeensete ainete eemaldamist [36].

Soolestikus juhib IL{0}A tootmist lokaalse epiteeli mikrobioota, et tagada antimikroobne funktsioon, ning see võib aidata kontrollida düsbioosi ja säilitada soolestikus homöostaatilist tasakaalu [37, 38]. Peensoole laminaproprias võivad T17 rakud vahendada kaitset patogeensete mikroorganismide vastu.

AD-patsientide ajus, Malassezia liigid, võib üks levinumaid tuvastatud seeni T17 immuunvastuse aktiveerimise kaudu põhjustada neuropõletikku [39].

Teiseks on T17 rakud ja IL{1}}A peamiselt põletikuvastased ning neid peetakse seostatuks mitmete autoimmuunhaigustega, sealhulgas psoriaasi, anküloseeriva spondüliidi (AS), reumatoidartriidi (RA), süsteemse erütematoosluupusega (SLE) ja põletikuline soolehaigus (IBD) [40].

Psoriaasi korral soodustas patogeenset põletikku reguleerimata IL-17 signaaliülekanne. T17 rakud võivad tungida psoriaasi nahakahjustustesse ja IL-17A pärssimine oli psoriaasi efektiivne ravi [41].

AS-i korral soodustavad T17 rakud ja IL-17A patogeenset põletikku ning IL-17-vastaste monoklonaalsete antikehade kasutamine AS-i raviks on efektiivne [42]. RA-ga patsientidel põhjustab IL{{5 }}A esines põletikulise artriidi kohtades ja perifeerses veres leiti suurem arv IL-17+CD4+ T-rakke, kuid brodalumabi, inimese anti-IL-i tõhusus-17 Monoklonaalne antikeha RA ravis oli negatiivne [40, 43, 44].

SLE-ga patsientidel tuvastati IL-23, IL-21 ja IL-17 suurenenud tase, mis oli seotud T17 rakkude laienemisega [40, 45]. IBD-ga patsientidel teatati IL-17 ja IL-21 kõrgest tasemest seerumis[40, 46].

Kolmandaks on näidatud T17 rakkude ja IL-17A roll kesknärvisüsteemi autoimmuunhaiguste patogeneesis. Sclerosis multiplex (MS) on krooniline kesknärvisüsteemi põletikuline haigus ja SM-i kõige iseloomulikum loommudel on eksperimentaalne autoimmuunne entsefalomüeliit (EAE), mida kasutatakse SM patogeneesi uurimiseks. T17 rakud on MS ja EAE üks võtmetegureid ning MS märgiti peamiselt IL-17-vahendatud autoimmuunhaiguseks [47].

InMS patsientidel suurenes IL-17A ja T17-seotud transkripti IL-6 ekspressioon demüeliniseerunud naastudes [48] ja IL-17 geeniekspressioon oli kõrgeim kesknärvisüsteemis lahkamisel [48]. Seerumi Te IL-17 tase oli kõrgem retsidiivide ja remissioonidega SM-patsientidel [49], mis on seotud haiguse aktiivsusega [50]. T17 rakkude osakaal seerumis suurenes retsidiivide ajal [51, 52].

Tserebraalvedelikus (CSF) oli IL-17A tase tõusnud retsidiivide ja remissioonidega patsientidel, mis on korrelatsioonis hematoentsefaalbarjääri (BBB) ​​düsfunktsiooni tasemega [53].

EAE hiiremudel näitas, et T17 rakud võivad tungida ajju [54] ja IL-17 võib häirida BBB-d [55]. Rakumudelis tõestati, et T17 rakud läbivad BBB-d ja T17 rakkude esinemine kesknärvisüsteemi kahjustustes oli seotud suurenenud neuropõletikuga [56].

T17 rakud aitavad kaasa BBB katkemisele [57], soodustavad astrotsüütide ja mikroglia aktiveerimist kesknärvisüsteemis ning võimendavad neuropõletikku EAE-s, sihikule asudes gliiarakke [58, 59].

Uuringud on näidanud, et IL-17 neutraliseerimine võib nõrgendada EAE progresseerumist, leevendades patogeensete tsütokiinide teket [60], ja EAE raskusastet IL-17-puudulike hiirte puhul [61–63]. Sekukinumabi II faasi uuring näitas, et IL-17A-d neutraliseeriv monoklonaalne antikeha võib olla efektiivne MRI kahjustuse aktiivsuse vähendamisel MS korral [64].

Th17 rakud ja IL-17A neurodegeneratiivsete haiguste korral

Neurodegeneratiivseid haigusi iseloomustab teatud neuronaalsete rakkude selektiivne haavatavus, mitmekesine valkude agregatsioon ja ebanormaalsed immuunvastused[1].

Uuringud on näidanud, et IL-17A mängib patogeenikrolooli mitmes neurodegeneratiivses haiguses [3].

Seoses T17 rakkude ja IL-17A panusega Alzheimeri tõve (AD), Parkinsoni tõve (PD) ja amüotroofilise lateraalskleroosi (ALS) puhul otsisime süstemaatiliselt välja ja hindasime kriitiliselt kättesaadavat kirjandust, et koostada kokkuvõte, et selgitada T17/IL-17 sihtimise võimalikud eelised, et töötada välja nende patsientide jaoks uudsed ravimeetodid (joonis 1).

Järgmiste märksõnade abil saadi kokku 146 teadet: "TH17", "IL-17", "Parkinsoni tõbi", "PD", "Alzheimeri tõbi", "AD", "Amüotroofiline lateraalskleroos", "ALS" ", "neurodegeneratiivsed haigused".Lõpuks sõeluti välja kuus uuringut [65–70] IL-17sihipärase ravi kohta (tabel 1).

Th17 rakud ja IL-17A AD-s

AD on kõige levinum neurodegeneratiivne haigus, mis põhjustab kuni 70% kõigist dementsuse juhtudest ja mille levimus pärast 65. eluaastat kasvab eksponentsiaalselt.

Patoloogiliselt iseloomustab AD-d ekstratsellulaarsete seniilsete naastude ladestumine, mis koosnevad amüloid- (A ) ja intratsellulaarsetest neurofibrillaarsetest puntratest, mis tulenevad hüperfosforüülitud tau akumuleerumisest. Siiani ei ole AD-patsientide hulgas olnud kindlat IL-17muutust.

Mõned uuringud näitasid, et AD-patsientide seerumis, ajus ja CSF-is tõusis IL-17A tase, kuid teised uuringud teatasid AD-patsientide IL-17A taseme langusest.

Vastuolulised tulemused võivad olla tingitud kliinilise dementsuse hinnangu puudumisest [71], kuid hiljutine metaanalüüs näitas negatiivset korrelatsiooni AD haiguse progresseerumise ja CSF IL-17A taseme vahel [72].

Siiski näitasid uuringud, et plasma IL{0}} taset saab kasutada plasma biomarkerina, et eristada AD-patsiente kognitiivselt tervetest isikutest [73], ja CSF IL-17 kontsentratsioone saab kasutada frontotemporaalse lobaari degeneratsiooni (FTD) tuvastamiseks. tau patoloogia [74].

Aktiveeritud T17 rakud kesknärvisüsteemis võivad toota patogeenseid tsütokiine IL-17A, värbada neutrofiile, tugevdada põletikukaskaadi ja soodustada AD neuropõletikku ja neurodegeneratsiooni [75, 76].

Geneetilisi variatsioone peetakse oluliseks kandidaadiks AD esilekutsumiseks IL{0}}A ülesreguleerimise kaudu [77]. Üha rohkem tõendeid näitas, et IL-17 mängis rolli AD neuronaalses degeneratsioonis; mehhanismid hõlmasid A interaktsiooni, mikrogliia aktivatsiooni, BBB katkemist, süsteemset neuropõletikku jne [77].

For more information:1950477648nn@gmail.com