Soolestiku mikrobiota roll vananemises ja vananemisega seotud neurodegeneratiivsetes häiretes: ülevaated Drosophila mudelist, 3. osa

3.4. elav-Gal4;UAS-A 42 Mudel

AD-ga sarnaseid Drosophila mudeleid saab luua ka A 42 otsese väljendamisega pan-neuronaalsel viisil. Meie rühm on leidnud, et mikrobiota mitmekesisus suurenes dramaatiliselt A 42 üleekspressiooniga [55].

Viimastel aastatel on uuringud leidnud, et äädikakärbse mudel on andnud märkimisväärse panuse mälusse. Kuigi me ei saa eitada, et selle katsemeetodid on mõnevõrra julmad, on teadlased uurinud, kuidas keha saab teavet ja talletab seda, tappes äädikakärbseid ja segades nende meeli, nagu nägemine, haistmine ja liikumine. Need uurimistulemused on olnud inimese kognitiivteaduse edendamisel väga olulised.

Uurijad on äädikakärbse eksperimentidega paljastanud seose mälu ja geenide ning närvisüsteemi vahel ning süvendanud arusaama inimese mälu kujunemise mehhanismist. Näiteks äädikakärbse haistmissüsteemi stimuleerides on teadlased edukalt avastanud lühimäluga seotud neuroneid. Nendel leidudel on oluline füsioloogiline ja patoloogiline suunav tähtsus ning need annavad uusi ideid inimestega seotud haiguste raviks.

Samas pakuvad need uurimistulemused usaldusväärse platvormi ka mudelipõhiseks ravimiarenduseks. Asjakohaste uuringute kohaselt on mõned puuviljakärbeste neuronid eriti kriitilised. Kui neid neuroneid ained segavad, saab inimese haiguste ravitoimet oluliselt parandada.

Seetõttu peame äädikakärbse mudelit aktiivselt uurides järgima ka asjakohaseid eetilisi ja õigusnorme, et minimeerida katseloomade kahjustamist. Lõppkokkuvõttes usume, et mõistliku eetika ja seaduste kaitsel annab äädikakärbse mudel siiski suurema panuse inimese mälu mõistmisse ja inimeste haiguste ravimisse. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna sellel on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikulisi reaktsioone ajus, kaitstes seeläbi aju tervist. närvisüsteem. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrkude ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Lühimälu parandamiseks klõpsake nuppu Tea

Domineerivate bakteritena soolestikus vähenevad Acetobacteraceae ja Lactobacillacea osakaal perekonna tasandil ning Acetobacter ja Lactobacillus perekonna tasandil AD Drosophila puhul dramaatiliselt.

GC-MS näitab, et atsetaat on kõige rikkalikum SCFA ja väheneb AD rühmas dramaatiliselt. Järjekindlalt väheneb SCFA-de, sealhulgas atsetaadi tase märkimisväärselt pre-onsetamnestilise kerge kognitiivse kahjustuse (aMCI) väljaheiteproovides ja väheneb veelgi dramaatiliselt AD patsientidel [56]. Nagpal et al. teatasid kerge kognitiivse kahjustusega (MCI) patsientidel fekaalatsetaadi ja propionaadi vähesest vähenemisest [57].

Intragastraalne manustamine päästab AD (APP/PS1) hiirtel kognitiivseid häireid ja mikrogliia aktivatsiooni [58]. Tuleb märkida, et ühes teises uuringus leitakse, et AD hiirte väljaheiteproovides ei ole atsetaadi ja propionaadi vahel olulist erinevust butüraadisisaldusega [59].

Samuti on teatatud, et SCFA-d on vähenenud GF AD (APP/PS1) hiirtel. SCFA lisamine suurendab naastu, naastudega seotud mikrogliia värbamist ja vähem rakusisest A mikrogliias [60].

SCFA-de ja muude mikrobiota metaboliitide rolli selgitamiseks AD patogeneesis on vaja täiendavaid katseid. Sisemise düsbioosi võib esile kutsuda täiskasvanud kärbeste suu kaudu nakatumine mittepatogeensete enterobakteritega (Ecc15) [61].

Düsbioos suurendab ajus Drosophilaexpression A 42 AD-laadseid fenotüüpe, mõjutamata soolestiku barjääri, sealhulgas eluea lühenemist, ronimisvõimet ja suurenenud neuronite kadu.

Enteraalne infektsioon soodustab Drosophila TNF eigeri ja allavoolu JNK aktiivsuse ülesreguleerimist, samuti AMP-de (Dpt, Drs, AttA ja CecA1) ja ROS tootmist.

ROS-indutseeritud plasmatotsüütide, Drosophila funktsionaalsete makrofaagide värbamine suureneb AD-kärbeste ajus ja käivitab pärast enteraalset düsbioosi TNF-JNK raja. See töö rõhutab veelgi mikrobiota poolt vahendatud soolestiku ja aju läbirääkimise olulist rolli AD patogeneesis.

4. Soolestiku mikrobiota Drosophila PD mudelis

4.1. Mikrobioota inimese PD-s

Parkinsoni tõbi (PD) on levinuim neurodegeneratiivne häire, mis mõjutab vanemaid elanikkonda [62]. Selle domineerivad patoloogilised tunnused on substantia nigra pars compacta dopamiinergiliste (DA) neuronite surm ja Lewy kehade intraneuronaalsed akumulatsioonid.

Soolestiku mikrobiota on PD-ga patsientidel muutunud [63]. Prevotellaceae, Blautia, Coprococcus, Roseburia, Faecalibacterium ja Prevotella arvukus vähenes, samas kui Enterobacteriaceae,E. coli, Ralstonia, Lactobacillus, Bifidobacterium, Verrucomicrobiaceae, Bacteroides, Parabacteroides, Akkermansia, Butyricimonas, Veillonella, Odoribacter, Mucispirillum ja Bilophila suurendavad PD patsientide soolestiku mikrobiotat [63–67].

Samuti võib leida järgnevat soolestiku läbilaskvuse suurenemist [64]. Vähenenud mikroobsete organismide hulgas võivad perekonnad Blautia, Coprococcus ja Roseburia toota põletikuvastast butüraati [65].

Bakteroidide arvukus on treemoriga PD patsientidel vähenenud võrreldes patsientidega, kellel seda sümptomit ei esine, mis näitab, et PD raskusaste on korrelatsioonis mikrobiota muutustega [67]. SCFA-d on PD patsientide soolestikus oluliselt alareguleeritud, avaldades sügavat mõju põletikule ja soolebarjääri kahjustustele. PD progresseerumine [68].

4.2. elav- Gal4;UAS-Synuclein Model

Lewy kehade põhikomponendina aitab -sünukleiin kaasa PD tekkele, agregeerudes lahustumatuteks filamentideks. Sünukleiinide paljunemine või mutatsioon (A53T, A30P või E46K) leiti PD patsientide perekondlikes vormides [62].

Neitsi elavC155-GAL4 liin ületatakse UAS- -synukleiinA53T isastega, et panna F1 järglased ekspresseerima ajus A53T -sünukleiini PD mudelina. Töötlemine fenoolhappe metaboliitidega, sealhulgas 3-HBA, 3,4-diHBA ja 3-HPPA, pärsib sünukleiini dimeeride ja trimeeride moodustumist in vitro ning parandab PD-kärbeste ronimisvõimet. vivo [69]. B.

ovatus suutis muuta flavanoolid katehhiini ja epikatehhiini (C/EC) DHCA-ks, 3-ks, 4-diHBA-ks ja 3-HBA-ks. Lisaks on B. ovatus, E.

Atlanta ja E. coli on samuti võimelised genereerima DHCA, 3-HPPA, 3,4-diHBA ja 3-HBA AC/EC-st sõltumatu protsessi kaudu. See uuring näitab, et soolestiku mikrobiota moduleerib potentsiaalselt toidu flavanoole, et kaitsta PD patogeneesi eest.

4.3. PINK1 mutantmudel

Mitokondrite funktsiooniga seotud geenid, sealhulgas Parkin, DJ-1 ja PTEN-indutseeritud putatiivne kinaas 1 (PINK1), identifitseeritakse PD-ga seotud geenidena. PINK1 on tuumaga kodeeritud geen ja on suunatud mitokondritele.

PINK-mutatsiooniga loommudelid näitavad fragmenteeritud mitokondriaalseid kristlasi, mis on tundlikud oksüdatiivse stressi suhtes, millega kaasnevad liikumisdefektid ja DA neuronite kadu. Drosophila PINK1 mutandid (PINK1B9) näitavad lühenenud eluiga, ronimis- ja lennudefekte, degenereerunud lennulihaseid ja DA neuronite kadu PPL1 piirkonnas, mida saaks päästa EGCG toidulisandiga [70].

Mikrobioota vähenenud mitmekesisust päästab ka PINK1B9 kärbeste EGCG. EGCG vähendab PD-kärbeste proteobaktereid ja suurendab lindude ja bakteroidide arvu.

Drosophila mikrobiota domineeriva perekonnana inhibeeritakse Acetobacter ja Lactobacillus arvukus pärast EGCG-ravi PINK1B9 kärbestel. Lactobacillus plantarum KJ01 tüve poolt indutseeritud soolestiku mikroobide muutus nõrgendab EGCG-vahendatud päästeefekti kärbse liikumisele geneetilises PD mudelis (kärbsed PINK1B9) ja geneetilises × keskkonnamudelis (rotenooniga eksponeeritud PINK1B9 kärbsed).

See uuring pakub välja mikrobiota võtmefunktsiooni EGCG neuroprotektiivses rollis PD-s.

5. Järeldused ja tulevikuperspektiiv

Tuleb märkida, et enamik ülalmainitud uuringuid viidi läbi kas naistel [20,22,27,32,33,37,39,55,69] või meestel [21,24–26,28,29,34,35 ,41,52,53,61,70] mudelid. On leitud, et A.

pasteurianus, L. plantarum ja L. fructivoransalter sarnaselt nii ealiste isaste kui ka emaste Drosophila puhul [71]. Kuid nii w1118 kui ka canton S emaskärbsed sisaldavad rohkem Enterococcus'e, mis võivad vananemise ajal häirida Acetobacteri ja Lactobacilluse koloniseerimist.

Seega elavad emased kärbsed palju kauem kui isased nii madala pärmisisaldusega kui ka kõrge pärmisisaldusega söötmes [72]. Meestel on ka rohkem vananemisest sõltuvaid DA neuronite kadu ja liikumisdefekte [73].

Vaja on täiendavat uurimist, et kinnitada, kas mikrobiota aitab kaasa soost sõltuvale vananemise ja neurodegeneratsiooni erinevusele. Lihtsa mikroobikoosluse eeliste tõttu on Drosophila võimas vahend, et selgitada mikrobiota panust vananemisse ja vananemisega seotud neurodegeneratsiooni.

Vananemisest põhjustatud mikrobiota muutused enne soolestiku kahjustust võivad mõjutada metaboliitide kaudu erinevaid signaaliradasid ning avaldada kasulikku või kahjulikku mõju pikaealisusele ja neurodegeneratsioonile (joonis 1).

Tervisliku vananemise parandamiseks on välja töötatud sekkumisstrateegiad, mis on suunatud Drosophila mikrobiotale kas keemilise või füüsikalise töötlemise teel. On tõestatud, et paljud Drosophila leiud on imetajatel väga konserveerunud, kinnitades veelgi selle mudeli väärtust vananemise ja neurodegeneratsiooniga seotud mikrobiota uuringutes.

Autori kaastööd: Conceptualization, YK; kirjutamine-originaalse mustandi ettevalmistamine, YK ja LW;kirjutamine-retsenseerimine ja toimetamine, YK ja BJ; projektihaldus, YK; rahastamise omandamist, on YK Allauthors käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.

Rahastamine: seda uurimistööd rahastas Hiina Riiklik Loodusteaduste Fond, grandinumber 31200804; Keskülikoolide fundamentaaluuringute fondid, Kagu ülikooli haridusministeerium, Hiina, grandi number. 2242020K40127; Shandongi ülikooli haridusministeeriumi eksperimentaalse teratoloogia võtmelabor.

Institutsioonilise läbivaatamise nõukogu avaldus: Ei kohaldata.

Teavitatud nõusoleku avaldus: Ei kohaldata.

Andmete kättesaadavuse avaldus: Ei kohaldata.

Tänuavaldused: Täname oma kolleege SEU-st nende kasulike soovituste eest.

Huvide konflikt: autorid ei deklareeri huvide konflikti.

Viited

1. López-Otín, C.; Blasco, MA; Partridge, L.; Serrano, M.; Kroemer, G. Vananemise tunnused. Cell 2013, 153, 1194–1217.[CrossRef]

2. Bartels, T.; De Schepper, S.; Hong, S. Microglia moduleerib neurodegeneratsiooni Alzheimeri ja Parkinsoni tõve korral. Teadus2020, 370, 66–69. [CrossRef]

3. Kim, S.; Jazwinski, SM Soolestiku mikrobiota ja tervislik vananemine: miniülevaade. Gerontoloogia 2018, 64, 513–520. [CrossRef]

4. Erkosar, B.; Leulier, F. Mööduv täiskasvanud mikrobiota, soolestiku homöostaas ja pikaealisus: Drosophila mudeli uudsed arusaamad. FEBS Lett. 2014, 588, 4250–4257. [CrossRef]

5. Bana, B.; Cabreiro, F. Mikrobioom ja vananemine. Annu. Rev Genet. 2019, 53, 239–261. [CrossRef]

6. McGurk, L.; Berson, A.; Bonini, NM Drosophila kui inimese neurodegeneratiivsete haiguste in vivo mudel. Geneetika 2015, 201 377–402. [CrossRef]

7. Piper, MDW; Partridge, L. Drosophila vananemise mudelina. Biochim. Biophys. Acta (BBA)-Mol. Alus Dis. 2018, 1864, 2707–2717.[CrossRef]

8. Shin, SC; Kim, S.-H.; Sina, H.; Kim, B.; Kim, AC; Lee, K.-A.; Yoon, J.-H.; Ryu, J.-H.; Lee, W.-J. Drosophila mikrobiome moduleerib peremeesorganismi arengut ja metaboolset homöostaasi insuliini signaalimise kaudu. Teadus 2011, 334, 670–674. [CrossRef] [PubMed]

9. Storelli, G.; Defaye, A.; Erkosar, B.; Hols, P.; Royet, J.; Leulier, F. Lactobacillus plantarum Edendab Drosophila süsteemset kasvu, moduleerides hormonaalseid signaale TOR-sõltuva toitainetuvastuse kaudu. Lahtri metab. 2011, 14, 403–414. [CrossRef] [PubMed]

10. Schwarzer, M.; Makki, K.; Storelli, G.; Machuca-Gayet, I.; Srutkova, D.; Hermanova, P.; Martino, MINA; Balmand, S.; Hudcovic, T.;Heddi, A.; et al. Lactobacillus plantarum tüvi säilitab imikute hiirte kasvu kroonilise alatoitluse ajal. Teadus 2016, 351 854–857. [CrossRef] [PubMed]

11. Jatsunenko, T.; Rey, FE; Manary, M.; Trehan, I.; Dominguez-Bello, MG; Contreras, M.; Magris, M.; Hidalgo, G.; Baldassano, RN; Anokhin, A.; et al. Inimese soolestiku mikrobioomi vaadeldakse vanuse ja geograafia lõikes. Loodus 2012, 486, 222–227. [CrossRef][PubMed]

12. Ragonnaud, E.; Biragyn, A. Soolestiku mikrobiota kui eakate inimeste "tervisliku" vananemise peamised kontrollijad. Immun. Vananemine 2021, 18,1–11. [CrossRef] [PubMed]

For more information:1950477648nn@gmail.com