Ksantiini oksüdoreduktaasi aktiivsuse ja aristolookhappest põhjustatud nefropaatia vaheline seos

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Ⅱ OSA: koe ksantiini oksidoreduktaasi aktiivsus aristolohhappe nefropaatia hiiremudelis

Takeo Ishii, Tomohiro Kumagae, Hiromichi Wakui, Shingo Urate, Shohei Tanaka jt.

Ksantiini oksüdoreduktaas(XOR) on puriinide metabolismis ja kusihappe tootmises kriitiline ensüüm ning selle tase suureneb stressi ajal, soodustades seeläbi elundite kahjustusi. Siin uurisime XORi aktiivsust(Ksantiini oksüdoreduktaas)hiire mudelisaristolochhape (AA) indutseeritud nefropaatia, nefrotoksilise kroonilise neeruhaiguse (CKD) tüüp. Neerufunktsiooni püsivat langust täheldati hiirtel kuni 4 nädalat pärast 4-nädalast AA(aristolochhape)(2,5 mg kg')manustamine. Neeru histoloogia näitas tubulaarse interstitsiaalse fibroosi suurenemist aja jooksul. Kuigi AA(aristolochhape)administreerimine XOR-i ei muutnud(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiivsus plasmas, südames, maksas või lihastes, XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiivsus oli neerukoes püsivalt suurenenud. Meie tulemused viitavad sellele, et neerukoespetsiifiline XOR (Ksantiini oksüdoreduktaas) aktiivsus on seotud tubulointerstitsiaalsete häirete, eriti fibroosi progresseerumisega.

Cistanche ekstrakt ravib tõhusalt neeruhaigusi

OSAKS KLIKI SIIA Ⅰ

Arutelu

Käesoleva uuringu tulemused näitasid, et neerude XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiivsus suurenes samaaegselt neerufunktsiooni häire ja fibroosi tekkega AA-s(aristolochhape)nefropaatia hiiremudel. Huvitaval kombel neerude XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiivsus paranes püsivalt isegi pärast AA-d(aristolochhape)süstimine, mis võib olla seotud AA pikaajalise neerufibroosi tekkega(aristolochhape)nefropaatia. AA(aristolochhape)inkorporeeritakse tubulaarsetesse epiteelirakkudesse orgaanilise aniooni transporter 1 (OAT1) kanali kaudu, mida ekspresseeritakse neerutuubuli alusmembraanil [28,29]. Pärast AA-d(aristolochhape)manustamisel suureneb raku tsükliin B1 tase, mis peegeldab tubulaarsete epiteelirakkude rakutsükli seiskumist enne mitoosi ja apoptoos toimub perioodiliselt [30]. See mehhanism on põhjus, miks see AA(aristolochhape)nefropaatia mudel on neeruspetsiifiline ja kasulik neerufibroosi mehhanismi uurimiseks. Me ei ole testinud alla 12 nädala vanuseid hiiri; sellegipoolest oleksid need hiired tõenäoliselt näidanud sarnaseid neerutuubulite epiteelirakkude apoptoosi ja basaalmembraani languse mustreid. Siiski ei ole teada, kas epiteelirakkude vahetus aktiveerub noorematel hiirtel kiiremini. Tubulaarse epiteelirakkude apoptoos põhjustab peritubulaarse kapillaaride (PTC) võrgu rakutsükli seiskumise, mis põhjustab kogu nefroni hüpoksilisuse, käivitades seega HIF-1 ekspressiooni. OAT1 kanal esineb peamiselt neeru tubulaarsel epiteeli alusmembraanil, kuid esineb väikestes kogustes ka maksarakkudes [28]. Meie tulemused näitasid, et pärast AA-d(aristolochhape)administreerimine, XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktivatsioon toimus peamiselt neerudes ja seda ei täheldatud teistes kudedes. Sun jt.[31]hindasid nii PTC tihedust kui ka HIF-1a ja vaskulaarse endoteeli kasvufaktori (VEGF) ekspressiooni emastel rottidel, kellele manustati toiduga AA-d.(aristolochhape)kaks korda päevas kaheksa nädala jooksul. Need näitasid aja jooksul vähenenud PTC tihedust, suurenenud HIF{0}}a ja VEGF-i ning VEGF-i ekspressiooni ei paranenud. Sun et al. järeldas, et AA(aristolochhape) PTC-võrgu vahendatud vähenemine tõi kaasa kõrgemad HIF{0}}o ekspressioonitasemed.

Käesolevas uuringus on AA(aristolochhape)manustamine põhjustas märkimisväärselt kehakaalu langust ja neerufunktsiooni langust. Madalamat kehamassiindeksit seostatakse kroonilise neeruhaigusega patsientide suurema suremusega. Ureemiline kahheksia on teadaolevalt kroonilise neeruhaiguse kaalulanguse põhjus, mida seostatakse atsidoosi ja põletikuga. Lisaks on kroonilise neeruhaigusega patsientidel sageli sarkopeenia, mis on seotud suurenenud suremuse ja kardiovaskulaarsete tüsistuste riskiga. Kuigi me ei uurinud käesolevas uuringus hiirte toidutarbimist ja skeletilihaste profiile, AA(aristolochhape) Kahheksia ja sarkopeenia võisid põhjustada kahheksia ja sarkopeenia. Ureemiast põhjustatud kahheksiat soovitati vähendada toidutarbimist ja kehakaalu. Teisest küljest adipogeneesi ja lipogeneesi suurenemine, mis toimus samaaegselt XOR-i suurenemisega(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiivsus, mis on seotud C / EBP või PPARy ja SREBF1 geeniekspressiooni progresseerumisega, viitas sellele, et see reaktsioon on kaitsemehhanism kaalukaotuse vastu.

Samuti täheldasime, et AA(aristolochhape)manustamine suurendas pidevalt HIF{0}} ekspressioonitaset, tõenäoliselt kudede lagunemise tõttu. Need tulemused viitavad ühiselt nefroni hüpoksiale ja XOR suurenemisele(Ksantiini oksüdoreduktaas)võib kokku langeda. Püsivalt kõrgenenud XOR ekspressioonitasemed(Ksantiini oksüdoreduktaas)neerukoes olid AA põhjustatud(aristolochhape) indutseeritud torukujulise epiteeli apoptoos. Kudede hüpoksia põhjustas ATP lagunemise, aktiveerides seeläbi XOR-i(Ksantiini oksüdoreduktaas). Kõrgendatud XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiivsust ei täheldatud mitte ainult koos ATP lagunemisega, vaid ka ROS-i tootmisest põhjustatud koekahjustuste ajal. Vaja on täiendavat uurimist, et teha kindlaks, kas XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)provotseerinud kudede kahjustusi oksüdatiivse stressi tekitamise kaudu. XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)on puriinide metabolismi kiirust piirav ensüüm. See toodab kusihapet ja ROS-i, millest viimane tekitab oksüdatiivset stressi.

ROS-i tootmise kaudu stimuleeritakse makrofaagides põletikueelseid tsütokiine NLR perekonna püriini domeenis, mis sisaldab 3 (NLRP3) inflammasoomi/IL-1 rada [32]. Samal ajal aktiveeritakse NRLP3/IL-1 rada ka mononaatriumuraadi, mis süvendab neerukahjustust kusihappekristallide ladestumise tõttu kudedesse [32-34]. Yisireyili jt[35] teatasid, et stressiga koormatud C57BL/6 hiirtel on XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas), MCP-1 ja TNF-i ekspressioonitasemed tõusid vistseraalses rasvkoes koos koe F4/80 ja CD68 värvumise suurenemisega, mida oli võimalik febuksostaadiga muuta. Page jt.[36] hindas XOR-i(Ksantiini oksüdoreduktaas)põletikuliste tsütokiinide poolt indutseeritud aktiivsus inimese rinnanäärme epiteelirakkudes. XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiivsus suurenes peamiselt ravimisel IFN-y-ga, kuid IL-6 puhul reaktsiooni ei täheldatud. Eeldatakse, et fibroos areneb läbi TGF-raja tugevdatud stimulatsiooni 2. tüüpi transglutaminaasi (TG2) poolt, mis soodustab kollageeni I-IV ekspressiooni aktiveeritud B-rakkude tuumafaktori kappa kerge ahela võimendajas (NF-kB)[{{7} }]. AA õppimisel(aristolochhape)nefropaatia C57BL/6 taustaga hiirtel, Scarpellini et al. [41 teatas, et fibroosi soodustav syndecan-4 välistab TG2 rakumembraanile. Selle tulemusena moodustub kompleks TGF-ga ja see viib neerufibroosi progresseerumiseni. See efekt nõrgeneb oluliselt sündekaan-4 knockout hiirtel. Teatati, et proteasoomi inhibiitor bortesomiib pärsib fibroosi TGF-i inhibeerimise kaudu [30]. TGF-il on oluline roll fibroblastide transformatsioonis AA-s.(aristolochhape)nefropaatia fibrootilise mehhanismi kaudu [4]]. Meie AA-s(aristolochhape)uuring, TGF- ja XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)ekspresseeriti samaaegselt, kuid see fibrootiline mehhanism indutseeriti tõenäoliselt TGF-i ekspressiooni kaudu aktiveeritud XOR-i kaudu(Ksantiini oksüdoreduktaas). TGF- ja Col I geenide ekspressioon soodustati vastusena ravile AA-ga(aristolochhape), mis viitas fibrootilisele toimemehhanismile. Lisaks suurenes hüpoksiaga indutseeritava faktori komponendi HIF-la ekspressioon samaaegselt XOR-iga(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiveerimine fibrootilises rajas, mis suurendas kudedes oksüdatiivset stressi.

Selle katse tulemused näitavad, et reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tootmine NADPH oksüdaasi aktiveerimisel toimus samaaegselt XOR-iga.(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiveerimine vastusena kudede hüpoksiast põhjustatud koenekroosile, millele järgnes progresseerumine fibrootilisele rajale. Lisaks näitasid mikroskoopilised vaatlused, et XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiivsus ja fibrootiline piirkond olid märkimisväärselt korrelatsioonis (joonis 6C), mis viitab XOR-ile(Ksantiini oksüdoreduktaas)võis põhjustada kudede osalist kahjustust. Siiski on vaja täiendavat uurimist.

On välja toodud, et XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)võib reguleerida adipogeneesi ja mesenhümaalset transformatsiooni neerutuubulite epiteelis [42]. Samas pole selgunud, kas XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)geen reguleerib negatiivselt rasvapiiskade ladestumist ja mesenhümaalset transformatsiooni või need tulenevad ksantiini ladestumisest neerude kudedesse, kui XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)on ammendatud. Me ei uurinud seerumi lipiidide mehhanismi, kuid meie uuring näitas, et esmased muutused neerukoes olid apoptoos, tubulaarsete epiteelirakkude langus ja fibroos. Lipiidide tilkade sadestumist ei näidatud. Selles AA-s(aristolochhape)mudel, adipogenees ja lipogenees suurenesid samaaegselt XOR-iga(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiivsus, vastupidiselt XOR-ile(Ksantiini oksüdoreduktaas)mudel. See tulemus viitas sellele, et C / EBP või PPARy ja SREBF1 geeni progresseerumisega esinev adipogenees ja lipogenees olid ROS-i põhjustatud kahheksia või põletiku tagajärg, mitte XOR-i töö.(Ksantiini oksüdoreduktaas)otse.

Chen jt.[43] teatas, et XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiivsus nõrgenes C/EBP vaiksetes rakkudes; seetõttu asub C/EBP geen XOR-st ülesvoolu(Ksantiini oksüdoreduktaas)geen. Lisaks on ob/ob hiiremudelis XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)täheldati, et geenide ammendumine pärsib adipogeneesi; selle põhjal XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)peeti PPAR-ist ülesvoolu? geen. XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)soovitatakse hüperurikeemiaga metaboolse sündroomi terapeutilise sihtmärgina. Meie AA-s(aristolochhape)mudel, PPARy, C/EBP ja SREBFl geeniekspressioon tõusid samaaegselt XOR-iga(Ksantiini oksüdoreduktaas)tegevust. See tulemus viitas sellele, et XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiveeritud adipogenees või lipogenees või, vastupidi, AA põhjustatud kahheksia või oksüdatiivne stress(aristolochhape)põhjustas adipogeneetiliste või lipogeneetiliste geenide aktiveerimise kaitsemehhanismina; selles küsimuses on vaja täiendavat uurimist. AA haldamine(aristolochhape)põhjustas apoptoosi ja nefroni hüpoksiat koos kõrgenenud HIF-1 ekspressiooniga ning indutseeris progresseerumise fibrootilisele rajale läbi TGF- ja Col 1. XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)indutseeriti peamiselt oksüdatiivse stressiga hüpoksiaga, mis lisaks kahtlustatakse, et see tekitab ROS-i kõrgenenud NADPH oksüdaasi taseme kaudu, mis viitab sellele, et XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)osales fibrootilises mehhanismis. Selle mehhanismi kohta on vaja täiendavat uurimist, et selgitada, kas XOR indutseeris adipogeneesi ja lipogeneesi(Ksantiini oksüdoreduktaas)või suurenenud koekahjustuse tagajärjel. Selle uuringu peamine piirang on väikesed rühmad. Siiski täheldasime uuritud markerites selgeid erinevusi, mis näitab, et terapeutiliste sekkumiste edasine uurimine on õigustatud. Edasised uuringud peaksid hindama XORi toimet(Ksantiini oksüdoreduktaas)fibroosi supressiooni pärssimine progresseeruvate neeruhaiguste korral. Teine piirang on see, et me ei uurinud seerumi lipiidide mehhanismi põhjalikult ega saanud mõõta seerumi lipiidide metaboolset markerit. Peamised neerukudedes täheldatud muutused olid aga apoptoos, tubulaarsete epiteelirakkude arvu vähenemine ja fibroos, samas kui lipiidide tilkade ladestumist ei näidatud. Lisaks hindasime adipogeneesi ja lipogeneesi neeru geeniekspressiooni, mis võimaldas meil hinnata lipiidide metabolismi AA all(aristolochhape)administreerimine. Selles AA-s(aristolochhape)mudeli järgi edenes adipogenees samaaegselt XOR suurenemisega(Ksantiini oksüdoreduktaas)erinevalt XOR-is täheldatust(Ksantiini oksüdoreduktaas)mudel. See tulemus viitas sellele, et XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)ei avaldanud neerukudedele otsest kaitsefunktsiooni ning asjaolu, et C / EBPo või PPARY ja SREBF1 geeniekspressiooni progresseerumine tulenes ROS-i indutseeritud põletikust, viitas sellele, et see adipogeneetiline või lipogeneetiline reaktsioon on kaitsemehhanism.

Kokkuvõttes näitasid käesoleva uuringu tulemused, et kudede XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiivsus, mis on põhjustatud kudede hüpoksiast põhjustatud katabolismist, aktiveeriti järjekindlalt AA-s(aristolochhape) indutseeritud nefropaatia CKD mudel. Lisaks neeruspetsiifiline XOR(Ksantiini oksüdoreduktaas)aktiveerimist seostati elundikahjustuse ja neerufibrootiliste kahjustuste tekkega. Seega see AA(aristolochhape)nefropaatia mudel võib olla kasulik XOR-i vastase ennetusmehhanismi edasiseks uurimiseks(Ksantiini oksüdoreduktaas) vahendatud neerufibrootilised muutused, mis põhjustavad lõppstaadiumis neeruhaigust.

flavonoidide test

Viited

1 Lee SY, Kim SI ja Choi ME (2015) Terapeutilised eesmärgid fibrootiliste neeruhaiguste raviks. Transl Res 165,512-530.

2 Gilbertson EL, Krishnasamy R, Foote C, Kennard AL, Jardine MJ ja Gray NA (2019) Hoolduskoormus ja elukvaliteet hooldusdialüüsi saavate täiskasvanute hooldajate seas: süstemaatiline ülevaade. Am/ Kidney Dis 73,{{3} }.

3 Stiborova M, Arlt VM ja Schmeiser HH(2016)Balkani endeemiline nefropaatia: uuendus selle etioloogia kohta.Arch Toxicol 90,2595-2615.

4 Martinek V, Barta F, Hodek P, Frei E, Schmeiser HH, Arlt VM ja Stiborova M (2017) Cancerogenic oksüdatsiooni võrdlusaristolochhapeI ja II mikrosomaalsete tsütokroomide P450 abil in vitro: eksperimentaalsed ja teoreetilised lähenemisviisid. Monatsh Chem 148, 1971-1981.

5 Yang CS, Lin CH, Chang SH ja Hsu HC (2000)

Hiina taimsete ravimitega seotud kiiresti progresseeruv fibroosne interstitsiaalne nefriit. Am J Kidney Dis 35, 313-318.

6 Nortier JL ja Vanherweghem JL (2007) Taimravi saavatele patsientidele – õppetunnidaristolochhapenefropaatia.Nephrol Dial Transplant 22,1512-1517. 7 Mazzali M, Hughes J, Kim YG, Jefferson JA, Kang

7 DH, Gordon KL, Lan HY, Kivlighn S ja Johnson RJ (2001) Kõrgenenud kusihape tõstab rottidel vererõhku uudse kristallidest sõltumatu mehhanismi abil. Hüpertensioon 38, 1101-1106.

8 Reboldi G, Verdecchia P, Saladini F, Pane M, Beilin LJ, Eguchi K, Imai Y, Kario K, Ohkubo T, Pierdomenico SD et al. (2019) Lisatud ennustav väärtus kõrge kusihappe tõttu kardiovaskulaarsete sündmuste korral ambulatoorses veres Pressure International Study. J Clin Hypertens 21, 966-974.

9 Kuwabara M, Hisatome I, Niwa K, Hara S, Roncal Jimenez CA, Bjornstad P, Nakagawa T, Andres-Hernando A, Sato Y, Jensen Tet al. (2018) Kusihape on tugev riskimarker hüpertensiooni tekkeks prehüpertensioonist: 5-aastane Jaapani kohortuuring. Hüpertensioon 71, 78-86.

10 Dalbeth N, Merriman TR ja Stamp LK(2016)Podagra. Lancet 388, 2039-2052.

11 Biscaglia S, Ceconi C, Malagu M, Pavasini R ja Ferrari R(2016)Uric acid and coronary artery disease: an Unisive Link, mis väärib täiendavat tähelepanu.Int J Cardiol213,28-32.

12 Johnson RJ, Sanchez-Lozada LG, Mazzali M, Feig DI, Kanbay M ja Sautin YY (2013) Millised on peamised argumendid kusihappe kui tõelise hüpertensiooni riskiteguri vastu? Hüpertensioon 61, 948-951.

13 Bray RC (1988) Molübdoensüümide anorgaaniline biokeemia. Q Rev Biophys 3, 299-329.

14 Vorbach C, Scriven A ja Capecchi MR (2002) Majapidamisgeenksantiini oksüdoreduktaason vajalik piimarasvapiiskade ümbritsemiseks ja sekretsiooniks: geenide jagamine imetavas piimanäärmes. Genes Dev 16, 3223-3235.

15 Nishino T (1994) Ksantiindehüdrogenaasi muundamine ksantiinoksüdaasiks ja ensüümi roll reperfusioonikahjustuses. J Biochem 116, 1-6.

16 McCord JM (1985) Hapnikust pärinevad vabad radikaalid postsheemia koekahjustuses. NEngl J Med 312, 159-163.

17 Saugstad OD (1988) Hüpoksantiin kui hüpoksia indikaator: selle roll tervises ja haigustes vabade radikaalide tootmise kaudu. Pediatr Res 23, 143-150.

18 Hille R ja Nishino T(1995)Flavoproteiini struktuur ja mehhanism.4. Ksantiinoksüdaas ja ksantiindehüdrogenaas. FASEB.J 9, 995-1003.

19 Bender D ja Schwarz G (2018) Nitrititest sõltuv lämmastikoksiidi süntees molübdeeniensüümide poolt. FEBS Olgu 1 592,2126-2139.

20 Kushiyama A, Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Mori K, Ueda K, Inoue Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono Het al. (2016) Role of uric acid metabolism-related põletikud metaboolse sündroomi komponentide patogeneesis nagu ateroskleroos ja mittealkohoolne steatohepatiit. Vahendajad Inflamm 2016,8603164. 21 Ishii T, Taguri M, Tamura K ja Oyama K (2017) Evaluation of the tõhususe kohtaksantiini oksüdoreduktaashemodialüüsi saavatel patsientidel, kasutades marginaalset struktuurimudelit. Sci Rep 7,14004. 22 Huang L, Scarpellini A, Funck M, Verderio EAM ja

Johnson TS (2013) Kroonilise neeruhaiguse mudeli väljatöötamine C57BL/6 hiirtel, mis on seotud inimese patoloogiaga. Nephron Extra 3,12-29.

23 Wakui H, Tamura K, Masuda S, Tsurumi-Ikeya Y, Fujita M, Maeda A, Ohsawa M, Azushima K, Uneda K, Matsuda M et al. (2013) Enhanced angiotensin receptor-associated protein in renal tubules supresses angiotensin- sõltuv hüpertensioon. Hüpertensioon 61,1203-1210.

24 Wakui H, Uneda K, Tamura K, Ohsawa M, Azushima K, Kobayashi R, Ohki K, Dejima T, Kanaoka T, Umemura Set al. (2015) Neerutuubulite angiotensiin I tüüpi I retseptoriga seotud valk soodustab natriureesi ja inhibeerib soola - tundlik vererõhu tõus. Am Heart Assoc 4, e001594.

25 Ohsawa M, Tamura K, Wakui H, Maeda A, Dejima T, Kanaoka T, Azushima K, Uneda K, Tsurumi-Ikeya Y, Kobayashi R et al. (2014) Angiotensiin II tüüpi l retseptoriga seotud valgu kustutamine suurendab naatriumi reabsorptsioon neerude kaudu ja süvendab angiotensiin II-vahendatud hüpertensiooni. Kidney Int 86,570-581.

26 Tsurumi Y, Tamura K, Tanaka Y, Koide Y, Sakai M, Yabana M, Noda Y, Hashimoto T, Kihara M, Umemura S et al. (2006) Interacting molecul of AT1 receptor, ATRAP, is colocalized with AT1 receptor in in hiire neerutuubulid. Kidney Int 69,488-494.

27 Murase T, Nampei M, Oka M, Ashizawa N, Matsumoto K, Miyachi A ja Nakamura T (2016)Ksantiini oksüdoreduktaasaktiivsuse test kudedes, kasutades stabiilse isotoopmärgistatud substraati ja vedelikkromatograafiat kõrglahutusega massispektromeetriat.J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci 1008, 189-197.

28 Chang SY, Weber EJ, Sidorenko VS, Chapron A, Yeung CK, Gao C, Mao Q, Shen D, Wang J, Rosenquist TA jt (2017) Inimese maksa-neeru mudel selgitabaristolochhapenefrotoksilisus.JCI Insight 2, e95978.

29 Baudoux TE, Pozdzik AA, Arlt VM, De Prez EG, Antoine MH, Quellard N, Goujon JM ja Nortier JL (2012) Probenetsiid hoiab ära ägeda tubulaarse nekroosi hiiremudelisaristolochhapenefropaatia. Kidney Int 82,1105-1113.

30 Zeniya M, Mori T, Yui N, Nomura N, Mandai S, Isobe K, Chiga M, Sohara E, Rai T ja Uchida S (2017) Proteasoomi inhibiitor bortesomiib nõrgendab hiirte neerufibroosi TGF-i pärssimise kaudu{{2 }}. Sci Rep 7,13086.

31 Sun D, ​​FengJ, Dai C, SunL, Jin T, MaJand Wang L (2006) Peritubulaarse kapillaaride kaotuse ja hüpoksia roll progresseeruva tubulointerstitsiaalse fibroosi korral rotimudelisaristolochhapenefropaatia.AmJ Nephrol 26,363-371.

32 Ives A, Nomura J, Martinon F, Roger T, LeRoy D, Miner JN, Simon G, Busso N ja So A (2015)Ksantiini oksüdoreduktaasreguleerib makrofaagide ILl sekretsiooni NLRP3 põletikulise aktivatsiooni korral. Nat Commun 6,6555.

33 Liu Q, Zhang D, Hu D, Zhou X ja Zhou Y (2018) Mitokondrite roll NLRP3 inflammasoomi aktiveerimisel. Mol Immunol 103, 115-124.

34 Yabal M, Calleja DJ, Simpson DS ja Lawlor KE (2019) Mitokondrite rõhutamine: mehhaanilised ülevaated NLRP3 põletikulise aktivatsiooni kohta. J Leukoc Biol 105, 377-399.

35 Yisireyili M, Hayashi M, Wu H, Uchida Y, Yamamoto K, Kikuchi R, Shoaib Hamrah M, Nakayama T, Wu Cheng X, Matsushita T et al. (2017) Ksantiini oksüdaasi inhibeerimine febuksostaadi poolt nõrgendab stressist põhjustatud hüperuriilist glükoosisisaldust. düsmetabolism ja protrombootiline seisund hiirtel. Sci Rep 28,1266.

36 Page S, Powell D, Benboubetra M, Stevens CR, Blake DR, Selase F, Wolstenholme AJ ja Harrison R (1998)Ksantiini oksüdoreduktaasinimese rinnanäärme epiteelirakkudes: aktiveerimine vastusena põletikulistele tsütokiinidele. Biochim Biophys Acta 1381,191-202.

37 Mirza A, Liu SL, Frizell E, Zhu J, Maddukuri S, Martinez J, Davies P, Schwarting R, Norton P ja Zern MA (1997) Koe transglutaminaasi roll maksakahjustuses ja fibrogeneesis ning selle reguleerimine NF-i poolt kappaB.Am J Physiol 272, G281-G288.

38 Shweke N, Boulos N, Jouanneau C, Vandermeersch S, Melino G, Dussaule JC, Chatziantoniou C, Ronco P ja Boffa JJ (2008) Kudede transglutaminaas aitab kaasa interstitsiaalsele neerufibroosile, soodustades rakkude fibrillaarse infiltratsiooni ja TGF-i infiltratsiooni kaudu akumuleerumist. .Am J Pathol 173, 631-642.

39 Verderio EA, Johnson TS ja Griffin M (2005) Transglutaminaasid haavade paranemisel ja põletikul. Prog Exp Tumor Res 38, 89-114.

40 Johnson TS, Skill NJ, El Nahas AM, Oldroyd SD, Thomas GL, Douthwaite JA, Haylor JL ja Griffin M (1999) Transglutaminaasi transkriptsioon ja antigeeni translokatsioon eksperimentaalses neeruarmistumises. J Am Soc Nephrol 10, 2146-2157.

41 Scarpellini A, Huang L, Burhan I, Schroeder N, Funck M, Johnson TS ja Verderio EA(2014)Syndecan-4 knockout põhjustab ekstratsellulaarse transglutaminaasi-2 vähenemist ja kaitseb tubulointerstitsiaalse fibroosi eest. J Am Soc Nephrol 25, 1013-1027.

42 Ohtsubo A, Matsumura K, Sakagami K, Fuji K, Tsuruya K, Noguchi H, Rovira II, Finkel T ja Iida M (2009)Ksantiini oksüdoreduktaasammendumine kutsub esile neerude interstitsiaalse fibroosi lipiidide ja puriinide ebanormaalse akumuleerumise kaudu neerutuubulitesse. Hüpertensioon 54, 868-876.

43 Cheung KJ, Tzameli I, Pissios P, Rovira I, Gavrilova O, Ohtsubo T, Chen Z, Finkel T, Flier JS ja Friedman JM (2007)Ksantiini oksüdoreduktaason adipogeneesi ja PPAR aktiivsuse regulaator.Cell Metab 5,115-128.

Märkus. Traditsiooniline Hiina ravimtaim cistanche (tuntud ka kui "draakoni ürt" ja "kõrbe ženšen") kasvab ainult kuivades ja soojades kõrbetes. Ühena üheksast surematust ürdist Cistanche (cistanche tubulosa / cistanche deserticola / desertliving cistanche / cistanche salsa) sisaldab rikkalikke tõhusaid koostisosi, nagu ehhinakosiid, akteosiid, fenüületanoidglükosiidid, flavonoidid, need valmistatud polüsahhariidid jne. toitev ravimtaim ja toidumaterjal inimeste immuunsuse, siseorganite ning ajurakkude ja neuronite jm jaoks. Kaasaegsed farmakoloogilised uuringud on kinnitanud cistanche järgmisi toimeid (tsitanche eelised): parandab immuunsust; parandada seksuaalfunktsiooni ja neerufunktsiooni; väsimusevastane; Vananemisvastane; parandada mälu; Parkinsoni tõve vastu võitlemine; Alzheimeri tõve vastane; antioksüdatsioon; kergendus - kõhukinnisus; põletikuvastane; soodustada luude kasvu, valgendades nahka; kaitsta maksa; jne.