APOL1 struktuuri ja funktsiooni vaheline seos: kliinilised tagajärjed

Abstraktne 

APOL1 geeni tavalised variandid on seotud mittediabeetilise neeruhaiguse suurenenud riskiga Aafrika päritolu isikutel. Mehhanismid, mille abil APOL1 variandid vahendavad neeruhaiguse patogeneesi, ei ole hästi teada. Neeruhaigusega seotud APOL1 variantidest tulenevad aminohapete muutused muudavad valgu C-terminaalse a-spiraalse domeeni kolmemõõtmelist struktuuri ja konformatsioonilist dünaamikat, mis võib funktsionaalseid tagajärgi ratsionaliseerida. Valgu kolmemõõtmelise struktuuri mõistmine koos riskivariantidega ja ilma võib anda ülevaate APOL1 variantide vahendatud neeruhaiguste patogeneesist.

Sissejuhatus

Rahvastikupõhised uuringud on tuvastanud APOL1 geeni kahe variandi tugeva seose mittediabeetilise kroonilise neeruhaiguse liigse riskiga Aafrika päritolu isikutel (1–5). Üks variant hõlmab kahe aminohappe (S342G ja I384M; nimega G1) asendamist ja teine ​​hõlmab kahe järjestikuse aminohappe (N388 ja Y389; nimega G2) deletsiooni võrreldes esivanemate mitteriskialleeliga, mida nimetatakse G0 . APOL1 G1 ja G2 variandid on levinud Aafrika päritolu isikutel, kusjuures vähemalt 50 protsendil isikutest on üks riskialleeli koopia ja 15 protsendil kaks riskialleeli koopiat (1, 3). Vaatamata APOL1 variantide tugevale seosele neeruhaigusega, jäävad molekulaarsed mehhanismid, mille abil need APOL1 variandid CKD patogeneesile ja progresseerumisele kaasa aitavad, ebaselged. Selles ülevaates käsitleme uuringuid, mis iseloomustasid APOL1 struktuuriomadusi ning APOL1-G1 ja -G2 variantide mõju struktuurile.

Asjakohaste uuringute kohaseltcistancheon traditsiooniline Hiina ravimtaim, mida on sajandeid kasutatud erinevate haiguste raviks. Teaduslikult on tõestatud, et sellel on põletikuvastased, vananemisvastased ja antioksüdantsed omadused. Uuringud on näidanud, et cistanche on kasulik patsientidele, kes kannatavad selle allneeruhaigus. Tistanche toimeained vähendavad teadaolevalt põletikku,parandada neerufunktsioonija taastada kahjustatud neerurakud. Seega integreerides cistanche'i aneeruhaigusraviplaan võib pakkuda patsientidele oma seisundi juhtimisel suurt kasu.Cistancheaitab vähendada proteinuuriat, alandab BUN-i ja kreatiniini taset ning vähendab edasise neerukahjustuse riski. Lisaks,cistancheaitab samuti vähendada kolesterooli ja triglütseriidide taset, mis võib olla ohtlik patsientideleneeruhaigus.Cistanche antioksüdantsed ja vananemisvastased omadused aitavadkaitsta neereoksüdatsiooni ja vabade radikaalide põhjustatud kahjustuste eest. See parandab neerude tervist ja vähendab tüsistuste tekke riski. Cistanche aitab tugevdada ka immuunsüsteemi, mis on oluline neeruinfektsioonide vastu võitlemisel ja neerude tervise edendamisel. Ühendades traditsioonilise Hiina taimse meditsiini ja kaasaegse lääne meditsiini, saavad neeruhaiguse all kannatajad saada terviklikuma lähenemisviisi haiguse ravile ja elukvaliteedi parandamisele. Cistanche'i tuleks kasutada osana raviplaanist, kuid seda ei tohi kasutada tavapäraste meditsiiniliste ravimeetodite alternatiivina.

Klõpsake valikul Cistanche Deserticola Supplement

Küsi lisa:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

APOL1 bioloogia

APOL1 on kuueliikmelise APOL geeniklastri liige, mis asub inimese kromosoomis 22 (6–8). APOL1-l on unikaalsed omadused võrreldes teiste APOL-i perekonna valkudega. APOL1 tuvastati algselt inimese kõhunäärmes, kuid seda ekspresseeritakse laialdaselt, kõige sagedamini platsentas, kopsudes, eesnäärmes ja põrnas (9). Erinevalt teistest APOL perekonna liikmetest on APOL1 geen piiratud inimeste ja mõne primaadiga (7, 8). Kuigi APOL1 sünteesitakse valdavalt maksas, eritub see ja ringleb see veres kompleksis HDL-osakestega (9,10). Ringlev APOL1-G0 toimib teadaolevalt kaasasündinud immuunfaktorina, pakkudes kaitset endeemilist Aafrika unehaigust põhjustava parasiidi Trypanosoma brucei brucei vastu (11,12). Täiendavad trüpanosoomiliigid arenesid aga välja kärbitud pinnaglükoproteiini variandiga, mida nimetatakse seerumiresistentsusega seotud (SRA) valguks, mis neutraliseerib APOL1-G0 trüpanolüütilise toime (12,13). Terves inimese neerus sünteesitakse ja ekspresseeritakse APOL1 podotsüütides ning glomerulaarsetes ja ekstraglomerulaarsetes veresoonte endoteelirakkudes (14–17). APOL1 ekspressioon kultiveeritud inimese podotsüütide ja endoteeli rakuliinides on madal, kuid ekspressiooni reguleerivad immuunstiimulid, näiteks tsütokiinid (15, 18). APOL1 rakusisest funktsiooni tuleb veel täielikult mõista, kuid välja on pakutud mitmeid funktsioone, sealhulgas rolli autofagia reguleerimises, rakusisese vesiikulite kaubitsemises, ioonkanalite aktiivsuses ja HIV-nakkuse eest kaitsva toime tagamises (14, 19–19). 23).

APOL1 variandid ja neeruhaiguste risk

APOL1 variantidega seotud neeruhaiguse risk varieerub sõltuvalt kroonilise neeruhaiguse fenotüübist ja sobib kõige paremini retsessiivse mudeliga (1–3). Üks APOL1 G1 või G2 alleel avaldab trüpanolüütilist toimet trüpanosoomide täiendavate alamliikide, nagu T. brucei rhodesiense, vastu, pakkudes ellujäämise eelist (1). Valgu tasemel ei suutnud APOL1-G1 ja -G2 variandid trüpanosomaalset SRA valku siduda, selgitades osaliselt trüpanolüütilise aktiivsuse laienemist ja seda, miks on variandid positiivselt valitud piirkondades, kus trüpanosomiaas on endeemiline (1, 24). Kuid kui nendest variantidest on olemas kaks koopiat (homosügootsed alleelid), on lisaks pikendatud trüpanolüütilisele aktiivsusele suurem eelsoodumus neeruhaiguste tekkeks. See stsenaarium meenutab hemoglobiin S (HbS) ja sirprakulist haigust, kus üks HbS alleel annab sirprakulise tunnuse, mis kaitseb osaliselt malaaria eest, samas kui kaks HbS alleeli põhjustavad kliiniliselt ilmset sirprakulist haigust (25, 26). ). APOL1 ringlevad tasemed ei olnud seotud kroonilise neeruhaiguse riskiga (27, 28). Seega oletatakse, et düsreguleeritud raku homöostaasi põhjustab variant APOL1, mis sünteesitakse ja ekspresseeritakse podotsüütides endas. Riskiefekt sõltub neeruhaiguse fenotüübist, millel on kõrgeim risk HIV-ga seotud nefropaatia tekkeks (riskisuhe: 29, 95 protsenti CI: 13 kuni 68), millele järgneb FSGS (tõenäosusuhe: 17, 95 protsenti CI: 11 kuni 26). ) ja hüpertensiooniga seotud neeruhaigus (tõenäosusuhe: 7, 95 protsenti CI: 5,6 kuni 9,5) (1–3). Teisi kroonilise neeruhaigusega seotud fenotüüpe, sealhulgas SLE-ga seotud kollaps glomerulopaatiat ja sirprakulise haigusega seotud nefropaatiat, on samuti seostatud kõrge riskiga APOL1 genotüüpide esinemisega (29, 30). Kuna umbes 15 protsendil Aafrika päritolu ameeriklastest on kaks kõrge riskiga APOL1 varianti koopiat, on umbes 5 miljonil inimesel risk kroonilise neeruhaiguse tekkeks. Kliiniliselt ilmne krooniline neeruhaigus areneb siiski väiksemas proportsioonis, mis viitab sellele, et lisaks homosügootsete APOL1 kõrge riskiga variantide taustale on kroonilise neeruhaiguse ilmnemiseks vajalik "teine ​​tabamus".

APOL{0}}vahendatud neeruhaiguse mehhanismid

Viimase kümnendi jooksul on mitmed uuringud edendanud meie arusaamist APOL1 variandi vahendatud neeruhaigusest. Need uuringud on tuvastanud APOL1 valkude muutuva subtsellulaarse lokaliseerimise ja näidanud ruumiliselt mitmekesiste raku signaaliülekande kaskaadide aktiveerimist, mis häirivad raku homöostaasi. APOL-i ja -G2-indutseeritud kroonilise neeruhaiguse patogenees (14, 20, 21, 31–36). Ühtne mehhanism, mis selgitaks APOL1-G1 ja -G2 düsreguleeritud toimet, mis põhjustab kroonilise neeruhaiguse patogeneesi ja progresseerumist, on endiselt puudulik.

APOL1 variantide struktuuri ja funktsiooni korrelatsioon: miks see on oluline?

Valkude kolmemõõtmelise struktuuri ja geneetiliste variatsioonide mõju nende struktuurile mõistmine võib anda väärtuslikke vihjeid haiguse patogeneesi lahtiharutamiseks ja võimalike ravistrateegiate tuvastamiseks. Isegi üksainus geenivariatsioonidest põhjustatud aminohappe muutus võib muuta valgu struktuuri, mille tulemuseks on laastavad funktsionaalsed tagajärjed. Seda illustreerivad hästi struktuuriuuringud, mille eesmärk on mõista hemoglobiini bioloogiat ja HbS variatsiooni funktsionaalset mõju hemoglobiini struktuurile. Hemoglobiini struktuur näitas valgu allosteerilisi omadusi hapniku sidumisel, mille tulemusena moodustub oksühemoglobiin (37, 38). HbS-i struktuuriuuringud näitasid, et ühe aminohappe varieerumine glutamaadist valiinini hemoglobiini b-ahelas põhjustab deoksüHbS polümerisatsiooni, mis omakorda on punaste vereliblede sirbistamise põhjus (39). Need struktuuripõhised uuringud on edukalt suunanud terapeutiliste strateegiate väljatöötamist, mille eesmärk on muuta sirprakulise aneemia raviks ebanormaalne hemoglobiini polümerisatsioon (40–42). Teise näitena aitas akvaporiini struktuuri põhjalik iseloomustus mõista nende molekulide funktsiooni ja arengut, mis võivad moduleerida selle funktsiooni neerutuubulites (43).

APOL1 struktuuri pole seni eksperimentaalselt lahendatud. Tuumamagnetresonantsi (NMR) spektroskoopia, röntgenkristallograafia ja krüoelektronmikroskoopia (krüo-EM) on peamised väljakujunenud meetodid valkude kolmemõõtmelise struktuuri katseliseks määramiseks. Kõigi nende meetodite eelised sõltuvad uuritava valgu olemuslikest omadustest. Näiteks kuigi valkude struktuuri ja dünaamikat saab lahuses uurida NMR-spektroskoopia abil, ei ole see meetod, mis sobiks suurte valgustruktuuride uurimiseks. Röntgenkristallograafia ja krüo-EM sobivad seevastu hästi suurte biomolekulaarsete komplekside uurimiseks, kuid ei anna teavet nõrgema seondumisinteraktsiooni ega valkude dünaamika kohta. Meie praegused arusaamad APOL1-G0 struktuurist ning G1 ja G2 variantide mõjust valgu struktuurile ja dünaamikale on saadud arvutusliku modelleerimise, molekulaardünaamika (MD) simulatsioonide ja rekombinantse APOL1 biofüüsikalised uuringud. Arvutuslik modelleerimine kasutab valgu struktuuri ennustamiseks kolme peamist meetodit. Esimene ja kõige tõhusam on võrdlev või homoloogia modelleerimine, kus evolutsiooniliselt seotud valgu kolmemõõtmelist struktuuri kasutatakse huvipakkuva valgu struktuurimudeli genereerimiseks mallina (44, 45). Teine modelleerimismeetod tugineb tähelepanekule, et erineva evolutsioonilise taustaga valkudel võib olla sarnane struktuur. Seega saab tihedalt seotud matriitsvalgu puudumisel struktuuri ennustamist saavutada sihtvalgu järjestuse modelleerimise ("lõimestamise") teel paljudesse võimalikesse teadaolevatesse valgustruktuuridesse – keermestatud valgujärjestustega kõige paremini ühilduvaid struktuure vaadeldakse edasi. 46). Kolmas ja kõige vähem täpne meetod on ab initio modelleerimine, kus valgu struktuuri ennustatakse füüsikaliste omaduste põhjal (energiahinnangud, mis on tuletatud sekundaarsete struktuuride, pöörete jms ennustamiseks kasutatavast valgu järjestusest) ilma malli kasutamata ja seega ka seda. viimane meetod on arvutuslikult ammendav (47,48). Nende meetodite põhjal ennustatav struktuurmudel ei pruugi täpselt kajastada valgu füsioloogilist konformatsiooni, mis võib varieeruda sõltuvalt raku konkreetsest asukohast ja funktsioonist. Valgu struktuuri mõistmise edendamiseks saab nende meetoditega saadud valgu struktuuri mudelite edasiseks täiustamiseks rakendada MD-simulatsioone. MD-simulatsioon on arvutusmeetod biomolekulide ajast sõltuva konformatsioonilise käitumise uurimiseks, kasutades aatomite liikumise füüsikat teatud temperatuuril (14,49–51). APOL1 valk on jagatud neljaks domeeniks ja nomenklatuur loodi selle tuntud funktsiooni kontekstis kui trüpanosomaalne tapmisfaktor (11–13, 52, 53). Domeenid hõlmavad signaalpeptiidi piirkonda (M1-R26), poore moodustavat domeeni (M60-W235), membraani adresseerimisdomeeni (A238-P304) ja C-terminali. trüpanosomaalne SRA valguga interakteeruv domeen (A339-L398). APOL1 G1 ja G2 variandid asuvad C-terminali SRA-ga interakteeruvas domeenis ja enamik uuringuid on keskendunud selle piirkonna struktuuri kindlaksmääramisele (joonis 1). Kuna APOL1-ga sarnaste valkude struktuuri ei ole seni eksperimentaalselt lahendatud, on pakutud struktuurimudelites kasutatud keermestamist ja ab initio modelleerimismeetodeid koos MD-simulatsioonidega (12, 14, 54).

APOL1 C-otsa esialgne mudel avaldati palju enne, kui avastati selle seos neeruhaigusega. Näidati, et APOL1-G0 (P340-L398) C-terminaalne SRA-ga interakteeruv domeen moodustab amfipaatilise a-heeliksi, mis interakteerub SRA-valguga endosomaalses sektsioonis. trüpanosoomid (12). Selle interaktsiooni struktuurimudel andis ülevaate APOL1 aktiivsuse neutraliseerimisest Trypanosoma alamliikide poolt, mis põhjustavad inimese haigusi. Struktuurimudel soovitas mutatsioone, mis seejärel konstrueeriti SRA valgu oletatava seondumisliidese valideerimiseks. Sarnaselt põhjustavad looduslikult esinevad neeruhaigusega seotud APOL1-G1 ja -G2 variandid ebastabiilse kompleksi moodustumise ja seega ka variandi APOL1 (1, 12, 24) trüpanolüütilise aktiivsuse suurenemise. Sharma et al. (54) jätkas struktuuriuuringuid APOL1-G0, -G1 ja -G2 C-otsa laiendatud osaga (P{{20}}L398) kasutades arvutuslikku modelleerimist. Nende uuringud näitasid, et APOL1 C-ots moodustas a-spiraalse juuksenõela struktuuri. Selles mudelis põhjustas G1 ja G2 variantidele vastav aminohappe asendus ja deletsioon spiraalsete vesiniksidemete kadumise, mis seejärel ilmnes a-spiraalse juuksenõela suurema konformatsioonilise liikuvusena (joonis 2). Kooskõlas nende tähelepanekutega erinesid G1 kahemõõtmelised NMR-spektrid G0 omadest märkimisväärselt. Meie uuringud modelleerisid APOL1 C-otsa suuremat fragmenti (R305-L398), kasutades keermestamisalgoritme, millele järgnesid kõigi aatomite MD simulatsioonid (14). Sarnaselt teistele mudelitele moodustas APOL1 C-ots G1 ja G2 variantide poolt indutseeritud aminohappemuutustega a-spiraalse kimbu, mille tulemuseks oli valgu variantvalgu konformatsioonilise paindlikkuse vähenemine. Kuigi kahe viimase uuringu pakutud esialgne võrdlusmudel ja APOL1 C-otsade variant on sarnased, näitasid MD-simulatsioonid erinevat ajast sõltuvat konformatsioonilist käitumist. Nende ilmsete erinevuste kohta on mitu selgitust, sealhulgas pikem valgufragment (jäägid 305–398), mis lisas a-heeliksi, ja meie uuringutes kasutatud jõulisem Fifield (arvutusmeetod aatomitevahelise energia hindamiseks) (14). Hiljuti Jha et al. (55) modelleerisid APOL1 valkude täispikka struktuuri, kasutades ab initio meetodeid, millele järgnesid MD simulatsioonid. Lisaks APOL1-de poolt vastuvõetud C-terminaalse spiraalse konformatsiooni kinnitamisele näitas mudel variantjääkide (S342 ja I384 G1-s ja Y389 G2-s) rolli APOL1 kanalifunktsiooni loomisel. Üldiselt võivad G1 ja G2 variantide poolt indutseeritud valgu konformatsioonilised muutused häirida valgu-valgu interaktsiooni, mis on vajalik APOL1 raku homöostaatilise funktsiooni jaoks, mis soodustab CKD patogeneesi.

APOL1 on membraaniga seotud valk, millel on mitu oletatavat transmembraanset domeeni (21,56–58), mis lokaliseerub mitmes rakumembraani keskkonnas, sealhulgas endolüsosoomides, Golgi-endoplasmaatilises retikulumis, mitokondrites ja plasmamembraanides (14,20, 23,31,32,34–36,55,58–61). Selles membraanikeskkonnas moodustasid täispikad APOL1 valgud, eriti G1- ja G2-variandid, suuri molw-oligomeere, mis on määratud natiivse, mitteredutseeriva PAGE-ga. Sellised oligomeerid võivad vahendada rakulisi kaskaade, põhjustades tsütotoksilisust (36). Hiljutised uuringud, mis iseloomustavad APOL1 kanalifunktsiooni, on näidanud, et APOL1 C-terminaalne a-heeliks (D337- E355) vahendab pH-väravamist ja membraani sisestamist (57,58). See rühm on pakkunud välja mudeli, kus APOL1 membraani sisestamine paljastab valgu C-otsa organelli luumenisse, kui APOL1 on lokaliseeritud endo-/lüsosoomidesse (sekretoorses rajas), ja rakuvälisele poolele, kui valk on lokaliseeritud plasmamembraan. Kuigi see on usutav, ei võimalda selline membraani topoloogia APOL1 C-otsa valgu-valgu interaktsioone efektorvalkude ja valgu domeenidega, mis paiknevad tsütoplasmas (14). Praegused tõendid näitavad, et neerudes ekspresseeritud APOL1-G1 ja -G2 on neeruhaiguse patogeneesi peamised vahendajad (27, 28). Lisaks lokaliseerub APOL1 muudesse subtsellulaarsetesse osadesse peale endolüsosoomide ja plasmamembraani (34,36,6{{9{94}}},62). Valkude orientatsioon membraanidel on dünaamiline ja võib organellide membraanide lipiidide koostise muutuste tõttu erinevates organellides varieeruda (63, 64). Seetõttu on ahvatlev oletada, et APOL1 sisestatakse membraanidesse ja APOL1 C-ots puutub kokku tsütoplasmaga, kus see võib osaleda keritud mähise interaktsioonides hõlbustavate valkudega. Edasised uuringud, mis keskenduvad APOL1 struktuuri iseloomustamisele, on olulised APOL1 domeenide topoloogia mõistmiseks pärast membraani sisestamist. APOL1 interakteeruvate valgupartnerite avastamiseks otsisime valke, millel on struktuurne sarnasus trüpanosomaalse SRA valguga, mis on APOL1 C-otsa tuntud valgu interaktor. See viis SNARE valkude perekonna tuvastamiseni APOL1 potentsiaalsete interaktsioonipartneritena. SNARE-perekonna valgud on lahutamatud membraanivalgud, mis moodustavad molekulaarse mehhanismi, mis vahendab membraani sulandumist raku sektsioonide vahel ja paiknevad valdavalt endolüsosomaalses kambris. SNARE-vahendatud membraani sulandumine ja rakusisene kaubitsemine aitavad kaasa bioloogilistele funktsioonidele, nagu autofagia, neurotransmitterite vabanemine ja viiruse endotsütoos (65, 66). Meie ja teised uuringud näitasid, et APOL{65}}G0 interakteerub SNARE valguga, vesiikuliga seotud membraanivalguga 8 (VAMP8), samas kui G1 ja G2 variantide olemasolu nõrgendas seda interaktsiooni (14,2{ {110}}). On teada, et VAMP8 on valdavalt endosoomides lüsosoomides lokaliseeritud SNARE valk, mis osaleb rakulistes funktsioonides, sealhulgas vesiikulite kaubitsemise reguleerimises, vahendades endosoomide ja autofagosoomide küpsemist. VAMP8 ja teiste SNARE valkude membraani liitmise sündmused on vahendatud spiraal-spiraali interaktsiooni kaudu sugulasvalgu partneritega SNARE domeeni kaudu. Sellel domeenil on a-spiraalne struktuur, sarnaselt APOL1 C-otsa domeenile. Kokkuvõttes näitavad need uuringud, et neeruhaigustega seotud variantide vahendatud valgu konformatsioonilised muutused võivad takistada APOL1 variandi võimet aktiveerida podotsüütide stressireaktsiooni valguvõrke, mis viib kroonilise neeruhaiguse arengu ja progresseerumiseni. Selle üle, kas APOL{85}}G1 ja -G2 põhjustatud neeruhaiguse patogenees on teisejärguline funktsiooni kaotuse, podotsüütide stressi või funktsiooni suurenemise korral, on endiselt vaieldav. APOL1-G0 näib olevat neerude arengu ja homöostaasi jaoks asendamatu ning füsioloogiline funktsioon – välja arvatud selle trüpanolüütiline aktiivsus – ei ole ilmne (67, 68). On näidatud, et APOL1-G0 annab rakukultuurimudelites kaasasündinud immuunsuse viirusnakkuste, nagu HIV, vastu (22), mille neeruhaigusega seotud variandid kaotavad HIV-ga seotud nefropaatia hiiremudelis (69) ). Seega võivad APOL1-G0-ga seotud kaitsvad rakuprotsessid "aktiveeruda" vastusena välisele teisele stressile, mis seletab, miks mitte kõik isikud, kellel on kaks APOL{100}}G1 koopiat ja/või G2 variandid arendavad neeruhaigust. Siiski näib, et APOL{104}}G1 ja -G2 muudavad raku lokalisatsiooni ja oligomerisatsiooni mustrit (36) koos sellega seotud tsütotoksilisusega, mida APOL{109}}G0 (70) in vitro uuringutes ei päästnud, mis viitab domineeriv funktsiooni kasv võib samuti vahendadaCKDpatogenees.

Hiljutised tõendid näitasid kõigi APOL1 genotüüpide looduslikult esineva haplotüübi tausta kriitilist tähtsust nende uuringute läbiviimisel ning viitasid ka sellele, et G1 ja G2 saitidest kaugel asuvad geneetilised polümorfismid mõjutavad valgu funktsiooni (71). Kumbki neist võib mõjutada APOL1 voltimise mehhanismi, kui mitte voltimist ennast. See rõhutab lisaks individuaalsele domeenistruktuurile ka APOL1 täispika struktuuri mõistmise tähtsust.

Tulevikujuhised

Vaja on täiendavaid uuringuid, et iseloomustada APOL{{0}}G0 rakulist funktsiooni ja G1 ja G2 variantide poolt käivitatud häirunud homöostaatilisi radu, mis põhjustavad neeruhaigust. Üks peamisi eesmärke on selle teabe tõlkimine terapeutiliste strateegiate väljatöötamiseks, mis muudavad APOL{4}}seotud kroonilise neeruhaiguse kulgu. APOL1 kolmemõõtmelise valgustruktuuri mõistmine annab võtmeteemasid, mis aitavad meil seda mõistatust lahendada. Kuid APOL1 rakulised omadused seavad nende struktuuriuuringute läbiviimisel mitmeid väljakutseid. APOL1 oligomeriseerimine suure molekulmassiga vormideks on suur takistus NMR-põhiste struktuuriuuringute kasutamisel täispika valgu struktuuri lahendamiseks, kuna selle suur suurus suurendab spektraalset kattumist ja joonelaiuse mõõtmisi, mis tulenevad suurest hulgast signaalidest ja aeglasest. valgu segamine. NMR-spektroskoopia jääb siiski väärtuslikuks vahendiks üksikute valgudomeenide struktuuriomaduste uurimiseks ning võrdlusaluse ja variandi APOL1 ajast sõltuva käitumise (sisemine valgu dünaamika käitumine) uurimiseks. Membraaniga interakteeruvad omadused, translatsioonijärgsed modifikatsioonid ja tsütotoksilisus piiravad natiivselt volditud APOL1 valgu ekspressiooni ja puhastamist, mis on vajalik struktuuriuuringuteks, sealhulgas röntgenkristallograafia ja krüo-EM jaoks. Kuigi need väljakutsed on olemas, suurendavad jõupingutused APOL1 valkude struktuuri määratlemiseks mitme metoodika abil meie arusaamist APOL1 variantide vahendatud neeruhaigusest ja aitavad välja töötada ravitavaid sihtmärke.

Avalikustamine

Kõigil autoritel pole midagi avalikustada.

Rahastamine

Mitte ühtegi.

Autori kaastööd

M. Buck teostas järelevalvet; M. Buck ja SM Madhavan vaatasid käsikirja läbi ja toimetasid; ja SM Madhavan koostasid uuringu kontseptualiseerimise ja kirjutasid esialgse mustandi.

Viited

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Trüpanolüütiliste ApoL1 variantide seos neeruhaigusega afroameeriklastel. Science 329: 841–845, 2010 10.1126/science.1193032

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Missense mutatsioonid APOL1 geenis on tugevalt seotud lõppstaadiumis neeruhaigusega varem MYH9 geenile omistatud risk. Hum Genet 128: 345–350, 2010 10.1007/s00439-010- 0861-0

3. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: APOL1 geneetilised variandid fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi ja HIV-ga seotud nefropaatia korral. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011 10.1681/ASN.2011040388

4. Parsa A, Kao WH, Xie D, Astor BC, Li M, Hsu CY, Feldman HI, Parekh RS, Kusek JW, Greene TH, Fink JC, Anderson AH, Choi MJ, Wright JT Jr, Lash JP, Freedman BI , Ojo A, Winkler CA, Raj DS, Kopp JB, He J, Jensvold NG, Tao K, Lipkowitz MS, Appel LJ; AASK uuringu uurijadCRIC uuringu uurijad: APOL1 riskivariandid, rass ja kroonilise neeruhaiguse progresseerumine. N Engl J Med 369: 2183–2196, 2013 10.1056/NEJMoa1310345

5. Genovese G, Tonna SJ, Knob AU, Appel GB, Katz A, Bernhardy AJ, Needham AW, Lazarus R, Pollak MR: Aafrika ameeriklaste fokaalse segmentaalse glomeruloskleroosi riskialleel asub piirkonnas, mis sisaldab APOL1 ja MYH9. Kidney Int 78: 698–704, 2010 10.1038/ki.2010.251

6. Page NM, Butlin DJ, Lomthaisong K, Lowry PJ: Inimese apolipoproteiin L geeniklaster: identifitseerimine, klassifikatsioon ja levikukohad. Genomics 74: 71–78, 2001 10.1006/ geno.2001.6534

7. Smith EE, Malik HS: Apolipoproteiin L programmeeritud rakusurma ja immuunsuse geenide perekond arenes kiiresti primaatidel peremees-patogeeni interaktsioonide diskreetsetes kohtades. Genome Res 19: 850–858, 2009 10.1101/gr.085647.108

8. Monajemi H, Fontijn RD, Pannekoek H, Horrevoets AJ: Apolipoproteiin L geeniklaster on hiljuti evolutsioonis esile kerkinud ja väljendub inimese veresoonte kudedes. Genomics 79: 539–546, 2002 10.1006/geno.2002.6729

9. Duchateau PN, Pullinger CR, Orellana RE, Kunitake ST, NayaVigne J, O'Connor PM, Malloy MJ, Kane JP: Apolipoprotein L, uus inimese kõrge tihedusega lipoproteiin apolipoproteiin, mida ekspresseerib pankreas. Apolipoproteiini identifitseerimine, kloonimine, iseloomustamine ja jaotus plasmas

10. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Curry MP, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Enamik ApoL1 eritub maksas. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017 10.1681/ASN.2016040441 11. Pe´rez-Morga D, Vanhollebeke B, Patriaux-Hanocq F, Nolan DP, Lins L, Homble´ F, Vanhamme L, Tebabi P, Pays A, Poelvoorde P, Jacquet A, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI soodustab trüpanosoomi lüüsimine, moodustades lüsosomaalsetes membraanides poorid. Science 309: 469–472, 2005 10.1126/teadus.1114566

12. Vanhamme L, Patriaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoproteiin LI on inimese seerumi trüpanosoomi lüütiline tegur. Nature 422: 83–87, 2003 10.1038/nature01461

13. Lecordier L, Vanhollebeke B, Poelvoorde P, Tebabi P, PaturiauxHanocq F, Andris F, Lins L, Pays E: apolipoprotein LI C-terminaalsed mutandid tapavad tõhusalt nii Trypanosoma brucei brucei kui ka Trypanosoma brucei rhodesiense. PLoS Patog 5: e1000685, 2009 10.1371/ajakiri. pat.1000685

14. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Barisoni L, Thomas DB, Ganesan S, Bruggeman LA, Buck M, Sedor JR: APOL1 variandid muudavad C-terminaalse konformatsiooni dünaamikat ja seondumist SNARE valgu VAMP8-ga. JCI Insight 2: e92581, 2017 10.1172/jci.insight.92581

15. Madhavan SM, O'Toole JF, Konieczkowski M, Ganesan S, Bruggeman LA, Sedor JR: APOL1 lokaliseerimine normaalse neeru- ja mittediabeetilise neeruhaiguse korral. J Am Soc Nephrol 22: 2119–2128, 2011 10.1681/ASN.2011010069

16. Ma L, Shelness GS, Snipes JA, Murea M, Antinozzi PA, Cheng D, Saleem MA, Satchell SC, Banas B, Mathieson PW, Kretzler M, Hemal AK, Rudel LL, Petrovic S, Weckerle A, Pollak MR, Ross MD, Parks JS, Freedman BI: APOL1 valgu ja mRNA lokaliseerimine inimese neerudes: haigestunud kude, primaarsed rakud ja immortaliseeritud rakuliinid. J Am Soc Nephrol 26: 339–348, 2015 10.1681/ASN.2013091017

17. Kotb AM, Simon O, Blumenthal A, Vogelgesang S, Dombrowski F, Amann K, Zimmermann U, Endlich K, Endlich N: Knockdown of ApoL1 in zebrafish larvae mõjutab glomerulaarfiltratsiooni barjääri ja nefriini ekspressiooni. PLoS One 11: e0153768, 2016 10.1371/journal.pone.0153768

18. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: kaasasündinud immuunsusrajad reguleerivad nefropaatia geeni Apolipo valku L1. Kidney Int 87: 332–342, 2015 10.1038/ki.2014.270

19. Wan G, Zhaorigetu S, Liu Z, Kaini R, Jiang Z, Hu CA: Apolipoproteiin L1, uudne Bcl-2 homoloogiadomeen 3-ainult lipiide siduv valk, kutsub esile autofagilise rakusurma. J Biol Chem 283: 21540-21549, 2008

20. Beckerman P, Bi-Karchin J, Park AS, Qiu C, Dummer PD, Soomro I, Boustany-Kari CM, Pullen SS, Miner JH, Hu CA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB , Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Inimese APOL1 riskivariantide transgeenne ekspressioon podotsüütides kutsub esile neeruhaiguse hiirtel. Nat Med 23: 429–438, 2017 10.1038/nm.4287

21. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoproteiin L1 annab fosfolipiidvesiikulitele pH-switchable ioonide läbilaskvuse. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017 10.1074/jbc.M117.813444

22. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Kaasasündinud immuunfaktor apolipoproteiin L1 piirab HIV{2}} nakatumist. J Virol 88: 592–603, 2014 10.1128/JVI.02828-13

23. Mikulak J, Oriolo F, Portale F, Tentorio P, Lan X, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC, Mavilio D: APOL1 polümorfismi ja IL-1b praimimise mõju HIV-i sisenemisel ja püsimisel{ {3}} inimese podotsüütides. Retrovirology 13: 63, 2016 10.1186/s12977-016-0296-3

24. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, Raper J: Primaatide trüpanolüütilise faktori APOL1 areng. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014 10.1073/ pnas.1400699111

25. Modiano D, Luoni G, Sirima BS, Simpore´ J, ​​Verra F, Konate´ A, Rastrelli E, Olivieri A, Calissano C, Paganotti GM, D'Urbano L, Sanou I, Sawadogo A, Modiano G, Coluzzi M : Hemoglobiin C kaitseb kliinilise Plasmodium falciparum'i malaaria eest. Nature 414: 305–308, 2001 10.1038/35104556

26. Williams TN, Mwangi TW, Wambua S, Peto TE, Weatherall DJ, Gupta S, Recker M, Penman BS, Uyoga S, Macaria A, Mwacharo JK, Snow RW, Marsh K: negatiivne epistaas alfa malaaria eest kaitsva toime vahel 1-talasseemia ja sirprakuline tunnus. Nat Genet 37: 1253–1257, 2005 10.1038/ng1660

27. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Plasma apolipoproteiini L1 tase ei korreleeru kroonilise neeruhaigusega. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014 10.1681/ASN.2013070700

28. Kozlitina J, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: riskivariandi plasmatasemed APOL1 ei seostu populatsioonipõhises kohordis neeruhaigusega. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016 10.1681/ASN.2015101121

29. Larsen CP, Beggs ML, Saeed M, Walker PD: Apolipoproteiin L1 riskivariandid, mis on seotud süsteemse erütematoosluupusega seotud kokkuvariseva glomerulopaatiaga. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013 10.1681/ASN.2012121180

30. Ashley-Koch AE, Okocha EC, Garrett ME, Soldano K, De Castro LM, Jonassaint JC, Orringer EP, Eckman JR, Telen MJ: MYH9 ja APOL1 on mõlemad seotud sirprakulise aneemia nefropaatiaga. Br J Haematol 155: 386–394, 2011 10.1111/j.1365- 2141.2011.08832.x

31. Kruzel-Davila E, Shemer R, Ofifir A, Bavli-Kertselli I, DarlyukSaadon I, Oren-Giladi P, Wasser WG, Magen D, Zaknoun E, Schuldiner M, Salzberg A, Kornitzer D, Marelja Z, Simons M, Skorecki K: APOL1-vahendatud rakukahjustus hõlmab konserveeritud inimkaubanduse protsesside katkemist. J Am Soc Nephrol 28: 1117–1130, 2017 10.1681/ASN.2016050546

32. Lan X, Jhaveri A, Cheng K, Wen H, Saleem MA, Mathieson PW, Mikulak J, Aviram S, Malhotra A, Skorecki K, Singhal PC: APOL1 riskivariandid suurendavad podotsüütide nekroosi, kahjustades lüsosomaalse membraani läbilaskvust. Am J Physiol Renal Physiol 307: F326–F336, 2014 10.1152/ajprenal.00647.2013

33. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3., Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 neeruhaiguse riskivariandid põhjustavad tsütotoksilisust ammendudes raku kaaliumi ja stressiga aktiveeritud proteiinkinaaside esilekutsumine. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016 10.1073/pnas.1522913113

34. Wen H, Kumar V, Lan X, Shoshtari SSM, Eng JM, Zhou X, Wang F, Wang H, Skorecki K, Xing G, Wu G, Luo H, Malhotra A, Singhal PC: APOL1 riskivariandid põhjustavad podotsüütide vigastusi endoplasmaatilise retikulumi stressi suurendamise kaudu. Biosci Rep 38: BSR20171713, 2018 10.1042/BSR20171713

35. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Intratsellulaarsed APOL1 riskivariandid põhjustavad tsütotoksilisus, millega kaasneb energia ammendumine. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017 10.1681/ASN.2016111220

36. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: APOL1 neeruriski variandid kutsuvad esile rakusurma mitokondriaalse translokatsiooni ja mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupoori avamise kaudu. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019 10.1681/ASN.2019020114

37. Shaanan B: inimese oksühemoglobiini struktuur eraldusvõimega 2,1 A. J Mol Biol 171: 31–59, 1983 10.1016/S0022-2836(83) 80313-1

38. Fermi G, Perutz MF, Shaanan B, Fourme R: Inimese desoksühemoglobiini kristallstruktuur eraldusvõimega 1,74 A. J Mol Biol 175: 159–174, 1984 10.1016/0022-2836(84)90472-8

39. Harrington DJ, Adachi K, Royer WE Jr: Deoksühemoglobiini kõrge eraldusvõimega kristallstruktuur S. J Mol Biol 272: 398–407, 1997 10.1006/jmbi.1997.1253

40. Nakagawa A, Lui FE, Wassaf D, Yefifidoff-Freedman R, Casalena D, Palmer MA, Meadows J, Mozzarelli A, Ronda L, Abdulmalik O, Bloch KD, Safo MK, Zapol WM: identifitseerimine väikese molekuli, mis suurendab hemoglobiini hapnikuafiinsust ja vähendab SS-erütrotsüütide sirpimist. ACS Chem Biol 9: 2318–2325, 2014 10.1021/cb500230b

41. Oksenberg D, Dufu K, Patel MP, Chuang C, Li Z, Xu Q, SilvaGarcia A, Zhou C, Hutchaleelaha A, Patskovska L, Patskovsky Y, Almo SC, Sinha U, Metcalf BW, Archer DR: GBT440 suureneb

hemoglobiini hapnikuafiinsus, vähendab sirbi teket ja pikendab erütrotsüütide poolväärtusaega sirprakulise haiguse hiiremudelis. Br J Haematol 175: 141–153, 2016 10.1111/bjh.14214

42. Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, Ware RE, Nduba V, El-Beshlawy A, Hassab H, Achebe MM, Alkindi S, Brown RC, Diuguid DL, Telfer P, Tsitsikas DA, Elghandour A, Gordeuk VR, Kanter J, Abboud MR, Lehrer-Graiwer J, Tonda M, Intondi A, Tong B, Howard J; HOPE uuringu uurijad: Voxelotori 3. faasi randomiseeritud uuring sirprakulise aneemia korral. N Engl J Med 381: 509–519, 2019 10.1056/NEJMoa1903212

43. Murata K, Mitsuoka K, Hirai T, Walz T, Agre P, Heymann JB, Engel A, Fujiyoshi Y: Structural determinants of water permeation through aquaporin-1. Nature 407: 599–605, 2000 10.1038/ 35036519

44. Sanchez R, Sali A: Edusammud võrdlevas valgustruktuuri modelleerimises. Curr Opin Struct Biol 7: 206–214, 1997 10.1016/ S0959-440X(97)80027-9

45. Martı´-Renom MA, Stuart AC, Fiser A, Sa´nchez R, Melo F, Sali A: Geenide ja genoomide võrdlev valgustruktuuri modelleerimine. Annu Rev Biophys Biomol Struct 29: 291–325, 2000 10.1146/aasta. Biofüüs.29.1.291

46. ​​Bowie JU, Lu¨thy R, Eisenberg D: Meetod valgujärjestuste tuvastamiseks, mis volditakse teadaolevaks kolmemõõtmeliseks struktuuriks. Science 253: 164–170, 1991 10.1126/science.1853201

47. Wu S, Skolnick J, Zhang Y: Väikeste valkude Ab initio modelleerimine iteratiivse TASSERi simulatsiooni abil. BMC Biol 5: 17, 2007 10.1186/ 1741-7007-5-17

48. Liwo A, Lee J, Ripoll DR, Pillardy J, Scheraga HA: Valgu struktuuri ennustamine potentsiaalse energiafunktsiooni globaalse optimeerimise teel. Proc Natl Acad Sci USA 96: 5482–5485, 1999 10.1073/pnas.96.10.5482

49. Karplus M, McCammon JA: Biomolekulide molekulaardünaamika simulatsioonid. Nat Struct Biol 9: 646–652, 2002 10.1038/nsb0902-646

50. Li Z, Cao S, Buck M: K-ras at anioonmembraanid: Orientation, Orientation...Orientation. Viimased simulatsioonid ja katsed. Biophys J 110: 1033–1035, 2016 10.1016/j.bpj.2016.01.020

51. Zhang L, Buck M: Dünaamilise valgukompleksi molekulaarsed simulatsioonid: soolasildade ja polaarsete interaktsioonide roll konfiguratsioonilistes üleminekutes. Biophys J 105: 2412–2417, 2013 10.1016/ j.bpj.2013.09.052

52. Pays E, Vanhollebeke B, Uzureau P, Lecordier L, Pe´rez-Morga D: Molekulaarne võidujooks Aafrika trüpanosoomide ja inimeste vahel. Nat Rev Microbiol 12: 575–584, 2014 10.1038/ nrmicro3298

53. Pays E, Vanhollebeke B, Vanhamme L, Patriaux-Hanocq F, Nolan DP, Per´rez-Morga D: Inimese seerumi trüpanolüütiline faktor. Nat Rev Microbiol 4: 477–486, 2006 10.1038/ nrmicro1428

54. Sharma AK, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: Apolipoproteiini L1 metsiktüüpi ja neeruhaigusega seotud mutantide C-otsa keerdunud spiraaldomeenide struktuurne iseloomustus. FEBS J 283: 1846–1862, 2016 10.1111/veebr.13706

55. Jha A, Kumar V, Haque S, Ayasolla K, Saha S, Lan X, Malhotra A, Saleem MA, Skorecki K, Singhal PC: Plasmamembraani ioonkanali struktuuride muutused stimuleerivad NLRP3 põletikulise aktivatsiooni APOL1 riskikeskkonnas. FEBS J 287: 2000–2022, 2020 10.1111/febs.15133

56. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Pe´rez-Morga D, Pays E: lüsosomaalse ja mitokondriaalse membraani permeabilisatsiooni sidumine trüpanolüüsis APOL1 abil. Nat Commun 6: 8078, 2015 10.1038/ncomms9078

57. Schaub C, Verdi J, Lee P, Terra N, Limon G, Raper J, Thomson R: Kaasasündinud immuunsusfaktori APOL1 katioonikanali juhtivust ja pH-väravamist reguleerivad C-terminaalses domeenis olevad poore vooderdavad jäägid. J Biol Chem 295: 13138–13149, 2020 10.1074/jbc.RA120.014201

58. Giovinazzo JA, Thomson RP, Khalizova N, Zager PJ, Malani N, Rodriguez-Boulan E, Raper J, Schreiner R: Apolipoproteiin L-1 neeruriski variandid aktiivsetest kanalitest plasmamembraanil, mis põhjustavad tsütotoksilisust. eLife 9: e51185, 2020 10.7554/eLife.51185

59. Ma L, Ainsworth HC, Snipes JA, Murea M, Choi YA, Langefeld CD, Parks JS, Bharadwaj MS, Chou JW, Hemal AK, Petrovic S, Craddock AL, Cheng D, Hawkins GA, Miller LD, Hicks PJ, Saleem MA, Divers J, Molina AJA, Freedman BI: APOL1 neeruriski variandid kutsuvad esile mitokondriaalse lõhustumise. Kidney Int Rep 5: 891–904, 2020 10.1016/j.ekir.2020.03.020

60. Ma L, Chou JW, Snipes JA, Bharadwaj MS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: APOL1 neeruriskiga variandid kutsuvad esile mitokondriaalse düsfunktsiooni. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017 10.1681/ ASN.2016050567

61. O'Toole JF, Schilling W, Kunze D, Madhavan SM, Konieczkowski M, Gu Y, Luo L, Wu Z, Bruggeman LA, Sedor JR: ApoL1 üleekspressioon põhjustab variandist sõltumatut tsütotoksilisust. J Am Soc Nephrol 29: 869–879, 2018 10.1681/ASN. 2016121322

62. Okamoto K, Rausch JW, Wakashin H, Fu Y, Chung JY, Dummer PD, Shin MK, Chandra P, Suzuki K, Shrivastav S, Rosenberg AZ, Hewitt SM, Ray PE, Noiri E, Le Grice SFJ, Hoek M , Han Z, Winkler CA, Kopp JB: APOL1 riskialleeli RNA aitab kaasa neerutoksilisusele, aktiveerides proteiinkinaasi R. Commun Biol 1: 188, 2018 10.1038/s42003-018-0188-2

63. Bogdanov M, Xie J, Heacock P, Dowhan W: Keerake ümber või mitte: Lipiidide-valgu laengu interaktsioonid on lõpliku membraanivalgu topoloogia määrajaks. J Cell Biol 182: 925–935, 2008 10.1083/jcb.200803097

64. Lu Y, Turnbull IR, Bragin A, Carveth K, Verkman AS, Skach WR: Akvaporiini-1 topoloogia ümberorienteerimine küpsemise ajal endoplasmaatilises retikulumis. Mol Biol Cell 11: 2973–2985, 2000 10.1091/mbc.11.9.2973

65. Hong W: SNARE-d ja liiklus. Biochim Biophys Acta 1744: 120–144, 2005 10.1016/j.bbamcr.2005.03.014

66. Jahn R, Scheller RH: SNARE-d – mootorid membraanide liitmiseks. Nat Rev Mol Cell Biol 7: 631–643, 2006 10.1038/nrm2002

67. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Human Trypanosoma evansi infektsioon, mis on seotud apolipoproteiini LI puudumisega. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006 10.1056/NEJMoa063265

68. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: India maakülast pärit APOL1 nullalleelid ei korreleeru glomeruloskleroosiga. PLoS One 7: e51546, 2012 10.1371/ journal.pone.0051546

69. Bruggeman LA, Wu Z, Luo L, Madhavan S, Drawz PE, Thomas DB, Barisoni L, O'Toole JF, Sedor JR: APOL1-G0 kaitseb podotsüüte hiiremudelis HIV-ga seotud nefropaatia. PLoS One 14: e0224408, 2019 10.1371/journal.pone.0224408

70. Datta S, Kataria R, Zhang JY, Moore S, Petitpas K, Mohamed A, Zahler N, Pollak MR, Olabisi OA: Neeruhaigusega seotud APOL1 variantidel on annusest sõltuv domineeriv toksiline toime. J Am Soc Nephrol 31: 2083–2096, 2020 10.1681/ ASN.2020010079

71. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Apolipoproteiin L1 (APOL1) riskivariandi toksilisus sõltub haplotüübi taustast. Kidney Int 96: 1303–1307, 2019 10.1016/j.kint.2019.07.010

Saabunud: 27. aprill 2020, vastu võetud: 4. november 2020

Küsi lisa: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501