Mitokondriaalne kinaas PINK1 diabeetilise neeruhaiguse korral
Mar 07, 2023
Chunling Huang*, Ji Bian, Qinghua Cao, Xin-Ming Chen ja Carol A. Pollock*
Abstraktne: Mitokondrid on kriitilised organellid, mis mängivad võtmerolli rakkude ainevahetuses, ellujäämises ja homöostaasis. Mitokondriaalne düsfunktsioon on seotud diabeetilise neeruhaiguse patogeneesiga. Mitokondrite funktsiooni reguleerivad kriitiliselt mitmed mitokondriaalsed proteiinkinaasid, sealhulgas fosfataasi ja tensiini homoloogi (PTEN) indutseeritud kinaas 1 (PINK1). PINK1 uuringute fookus on keskendunud neuronaalsetele haigustele. Hiljutised uuringud on näidanud tihedat seost PINK1 ja paljude teiste haiguste, sealhulgas neeruhaiguste vahel. See ülevaade annab lühikokkuvõtte PINK1-st ja selle mitokondriaalse funktsiooni reguleerimisest tervises ja haigustes. Samuti võetakse kokku PINK1 füsioloogiline roll diabeetilise neeruhaigusega seotud peamistes rakkudes, sealhulgas proksimaalsetes tubulaarsetes rakkudes ja podotsüütides. Need uuringud näitasid ühiselt, et PINK1 sihtimine võib pakkuda paljutõotavat alternatiivi diabeetilise neeruhaiguse raviks.
Cistanche deserticola neerutoonikutoodete vaatamiseks klõpsake siin
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
Märksõnad: ROOSA1; diabeetiline neeruhaigus; mitokondrid; mitokondrite kvaliteedikontroll; mitofagia
1. Sissejuhatus
Mitokondrid, raku energiageneraatorid, täidavad paljusid raku funktsioone [1]. Mitokondriaalse funktsiooni ja käibe säilitamine on rakkude metabolismi, ellujäämise ja homöostaasi jaoks kriitilise tähtsusega. Mitokondriaalsed kahjustused ja ringluse düsregulatsioon põhjustavad metaboolset düsfunktsiooni, oksüdatiivset stressi, põletikku ja rakusurma, mis kõik on seotud diabeetilise neeruhaiguse (DKD) patogeneesiga [2]. Selle tulemusena on mitokondriaalne düsfunktsioon tunnistatud diabeetilise neeruhaiguse arengu ja progresseerumise peamiseks teguriks [3]. Mitokondriaalse homöostaasi säilitamine hoiab teoreetiliselt ära neerukahjustuse ja säilitab normaalse neerufunktsiooni. Uuringud on näidanud, et mitokondriaalset funktsiooni reguleerivad peamiselt mitokondriaalsed proteiinkinaasid [4]. Nende mitokondriaalsete proteiinkinaaside aktiveerimine on kujunenud oluliseks molekulaarseks mehhanismiks, mis vahendab mitokondriaalset vastust metaboolsetele stressidele DKD korral. Fosfataasi ja tensiini homoloogi (PTEN) indutseeritud kinaas 1 (PINK1) on pälvinud järjest suuremat tähelepanu kui oluline mitokondritele suunatud kinaas. Vahetult pärast seda, kui PINK1 tuvastati 2004. aastal Parkinsoni tõvega seotud geenina, on PINK1 bioloogilistele rollidele keskendunud uuringud keskendunud peamiselt neuronaalsetele haigustele [5]. Hiljutised uuringud on näidanud tihedat seost PINK1 ja paljude teiste haiguste, sealhulgas vähi, diabeedi ja neeruhaiguste vahel [6]. See ülevaade annab kokkuvõtliku ülevaate PINK1-st ja uurib selle rakulist funktsiooni tervetes ja kahjustatud mitokondrites, samuti selle füsioloogilist rolli neerurakkudes, mis on peamiselt seotud DKD alguse ja progresseerumisega.
Cistanche ekstrakti pulber
(Kaasaegsed farmakoloogilised uuringud,Cistanche deserticolavõib ergutada hüpofüüsi-neerupealise koore hormooni,parandada immuunfunktsiooni ja suurendada mononukleaarsete makrofaagide fagotsüütilist võimet. Selle funktsioon on neerude toniseerimine ja yangi toetamine ning see talub külma, hüpoksiat ja väsimust. Cistanche deserticolal on ka endokriinsüsteemi reguleerimise ja neerufunktsiooni kaitsmise funktsioon.
Cistanche deserticola maavaldab teatud mõju neurotransmitterite sisaldusele javõib parandada hiirte intelligentsust, mälu ja seksuaalfunktsiooni; Sellel on ka defekatsiooni soodustamise, soolelihaste funktsiooni parandamise ja teatud maksa kaitsmise funktsioon; Sellel on ka ilmne vananemisvastane, vabade radikaalide kahjustus, vabu radikaale eemaldav toime ja see võib pikendada loomade eluiga; Samuti on selle funktsioon vähendada vererõhku, soodustada kasvu ja arengut ning edendada rakulist immuunfunktsiooni kehas.）
2. PINK1 ülevaade
2.1. PINK1 väljendus ja omadused
Mitokondriaalne kinaas PINK1 tuvastati ja nimetati 2001. aastal, kui tuvastati, et seda indutseerib endomeetriumi vähirakkudes kasvaja supressorgeen PTEN [7]. PARK6 geeni poolt kodeeritud PINK1 koosneb kaheksast eksonist, mis kodeerivad 581 aminohappest (aa) koosnevat valku koos N-terminaalsete mitokondriaalsete sihtjärjestustega (MTS), transmembraanset domeeni (TMD), millele järgneb seriini/treoniini kinaasi domeen, ja C-terminaalne oletatavalt reguleeriv domeen. Nagu enamik mitokondriaalseid valke, kodeeritakse PINK1 polüpeptiid tuumas, sünteesitakse tsütosoolsetes ribosoomides eelkäijana ja transporditakse mitokondritesse.
Tervetes ja stabiilsetes tingimustes imporditakse PINK1 mitokondritesse positiivselt laetud N-terminaalse MTS-i kaudu järjestuse raja kaudu, mis on seotud enamiku maatriksis lokaliseeritud valkude ja mõne mitokondriaalse sisemembraani (MIM) sihtimisega. membraanisisese ruumi (IMS) lokaliseeritud valgud [8]. Selle lõhustuva N-terminaalse signaaljärjestuse kaudu tunnevad prekursorvalgud esmalt ära mitokondriaalse välismembraani (MOM) tsütosooliga eksponeeritud Tom-retseptorite (Tom20, Tom22, Tom70) poolt, suunatakse kanalisse Tom40 ja kantakse üle Tim23 kompleksi. MIM. Valgud jõuavad mitokondriaalse sisemembraanini läbi Tim23 kanali, olenevalt mitokondriaalsest transmembraansest potentsiaalist, järjestuse translokaasiga seotud mootorist (PAM) ja ATP-sõltuvast mitokondriaalsest kuumašokivalgust 70 [8].
PINK1 importimise protsessis osaleb rida proteolüütilisi lõhustamissündmusi. Kuigi see katab mitokondriaalse sisemembraani, jõuab N-terminaalne MTS domeen maatriksini ja lõhustatakse maatriksis lokaliseeritud proteaasi (MPP) poolt, mille tulemuseks on 60- kDa vahevorm (lõhustumine aa 34 ja 35 vahel) [ 9]. Mitokondriaalne sisemembraani proteaas, preseniliiniga seotud romboiditaoline proteaas (PARL), katalüüsib seejärel PINK1 järjestuses aminohapete Ala103 ja Phe104 vahelist teist lõhustumist, genereerides 52- kDa töödeldud PINK1 [10–13]. Lisaks on teatatud, et PINK1 lõhustumises osalevad veel kaks ATP-sõltuvat mitokondriaalset proteaasi, maatriks-AAA (m-AAA) ja kaseinolüütiline mitokondriaalne maatrikspeptidaas [9]. Siiski tuleb selgitada nende proteaaside täpseid funktsioone ja täpseid lõhustamiskohti. Pärast lõhustamist erinevate proteaaside poolt vabaneb küps ja 52-kDa töödeldud PINK1 tsütosooli, kus see tõenäoliselt stabiliseerus, moodustades komplekse erinevate valkudega või lagunedes proteasoomide poolt [14]. Valgud, mis interakteeruvad PINK1-ga ja reguleerivad selle stabiilsust, hõlmavad chaperone valke, nagu Hsp90/Cdc37, Bcl{27}}-ga seotud athanogeensete valkude liikmeid nagu BAG2, BAG5 ja BAG6 [15–18], samuti sorteerimis- ja montaažimasinad (Sam50) [19]. 52-kDa PINK1 lagunemist reguleerib peamiselt ubikvitiini/proteasoomi rada spetsiifilise ubikvitinatsiooni kaudu Lys-137-s (K137), kuid mitte N-otsa reegli mehhanismiga, nagu varem välja pakutud [20,21 ]. Hiljuti tuvastati PINK1 jaoks uus proteasoomi lagunemisrada, mis tugineb interaktsioonile endoplasmaatilise retikulumiga seotud lagunemismasinatega, sealhulgas valosiini sisaldava valgu (VCP), E3 ligaaside gp78 ja HRD-ga [22]. Selle tulemusena imporditakse PINK1 tervetes mitokondrites konstitutiivselt, lõhustatakse ja laguneb, mis viib PINK1 madala tasemeni passiivses olekus ja PINK1 kinaasi aktivatsiooni ärahoidmiseni.
2.2. PINK1 funktsioon mitokondrites
PINK1 ekspresseerub kõikjal kehas ja paikneb nii mitokondrites kui ka tsütosoolis. Üks mitmekesisemaid inimese proteiinkinaase reguleerib PINK1 mitmesuguseid mitokondriaalseid ja tsütosoolseid radu erinevate substraatide kaudu, sõltuvalt selle subtsellulaarsest lokaliseerimisest ja mitokondrite tervislikust seisundist (joonis 1).
Joonis 1.PINK1 funktsioonid tervetes ja kahjustatud mitokondrites. Tervetes mitokondrites reguleerib PINK1 apoptoosi, mitokondriaalset hingamist, rakkude kasvu või diferentseerumist ja autofagiat / mitofaagiat. Kahjustatud mitokondrites mängib PINK1 võtmerolli autofagias / mitofaagias, mitokondriaalses lõhustumises ja fusioonis, mitokondriaalses biogeneesis, mitokondriaalses liikuvuses ja mitokondritest pärinevates vesiikulites (MDV), samuti kaltsiumi signaaliülekandes ja apoptoosis.
2.2.1. PINK1 roll tervetes mitokondrites
Tervetes mitokondrites on hiljutised uuringud näidanud, et tsütosooli vabanenud N-otsa lõhustatud PINK1-l on erinevad rakufunktsioonid, mis töötavad erinevate allavoolu substraatide kaudu [14]. N-otsa kärbitud, tsütosoolne PINK1 kaitseb oksüdatiivse stressi põhjustatud apoptoosi eest, fosforüülides kasvaja nekroosifaktori retseptoriga seotud valku 1 (TRAP1) / kuumašoki valku 75 (Hsp75), mis on mitokondriaalse chaperoni HSP90 perekonna liige [23]. ja seriinproteaasi kõrge temperatuurivajadusega valk A2 (HtrA2) [24]. PINK1 reguleerib mitokondriaalset hingamist kompleksi I alaühiku, NADH dehüdrogenaasi ubikinooni 1 alfa subkompleksi 10 (NdufA10) fosforüülimise kaudu [25]. Lisaks soodustab tsütosoolne PINK1 neuronite kasvu ja diferentseerumist rapamütsiini kompleksi 2 (mTORC2)/Akt [26] imetajate sihtmärgi aktiveerimise ning PKA/p47 signaaliradade [27] fosforüülimise kaudu. Huvitaval kombel on teatatud, et tsütosoolne PINK1 pärsib autofagiat / mitofaagiat mitokondriaalse lõhustumise [28] ja PKA-vahendatud LC3 fosforüülimise [29] moduleerimise kaudu. Seondudes otseselt tsütosoolse Parkiniga, takistab tsütosoolne PINK1 Parkini translokatsiooni välistesse mitokondritesse ja nõrgendab järgnevat valinomütsiinist sõltuvat mitofagiat [30]. Teise võimalusena soodustab PINK1 koos Parkini ja tsütosoolse valguga DJ-1 (PPD), moodustades funktsionaalse E3 ligaasi kompleksi, valesti volditud Parkini substraatide, sealhulgas Parkini enda ja sünfiliini-1 ubikvitinatsiooni ja proteasoomide lagunemist, et vältida mitofagia initsiatsiooni. [31]. Seevastu Gao et al. on tuvastanud tsütosoolse PINK1 lühikese vormi proteasomaalse stressi ajal agressiivse moodustumise peamise vahendajana. Ubikvitiini siduva valgu SQSTM1/P62 (sekvestosoom 1) fosforüülimine Ser28 juures PINK1 poolt on vajalik tõhusaks agressiivseks moodustumiseks, mis näitab PINK1 olulist rolli autofaagilises lagunemises [32].
2.2.2. Aktiveeritud PINK1 kahjustatud mitokondrites
Vastuseks mitokondriaalsele kahjustusele viib mitokondriaalse membraani potentsiaali kadumine PINK1 stabiliseerumiseni mitokondriaalsel välismembraanil. MOM-il kogunenud täispikk PINK1 muutub dimeriseerituks, mis seejärel käivitab kinaasi autofosforüülimise ja aktiveerimise [33, 34]. Aktiveeritud PINK1 toimib seejärel peamise mitokondriaalse kvaliteedikontrolli valguna mitokondriaalse homöostaasi, sealhulgas mitofagia, lõhustumise ja sulandumise ning biogeneesi reguleerimisel mitme substraadi värbamise ja fosforüülimise kaudu [6].
Mitofagia on defektsete mitokondrite selektiivne lagunemine autofagia poolt pärast kahjustust või stressi, mis mängib olulist rolli mitokondrite sobivuse säilitamisel. Mitofagia protsessi käigus käivitab aktiveeritud PINK1 erinevate substraatide kaudu sündmuste kaskaadi. Esiteks aktiveeritakse PINK1 autofosforüülimise kaudu Ser228, Ser402, Thr257 ja Thr313 juures, millest kaks esimest mõjutavad Parkini ja sellele järgnevat ubikvitiini fosforüülimist [33]. Parkin, E3 ubikvitiini ligaas, on üks PINK1 kõige paremini iseloomustatud allavoolu substraate ja PINK1 / Parkini rada peetakse mitofagia peamiseks vahendajaks. Stabiliseeritud PINK1 fosforüülib Parkini selle N-terminaalse ubikvitiinitaolise domeeni Ser65 jäägile ja kutsub esile Parkini värbamise kahjustatud mitokondritesse [35]. PINK1 fosforüülib ka ubikvitiini jäägi Ser65 juures, mis viis Parkin E3 ligaasi aktiivsuse aktiveerumiseni [36]. Need toimingud koos annavad positiivse tagasisideahela Parkini E3 ligaasi aktiivsuse aktiveerimiseks, võimaldades tal ubikvitineerida MOM-i liideses asuvaid valke ja algatada mitofagia. Lisaks aktiveerib PINK1 ka mitmeid teisi ubikvitiini E3 ligaase, et vahendada Parkinist sõltumatut mitofaagiat, sealhulgas Siah E3 ubikvitiini valgu ligaas 1 (SIAH1) [37], Ariadne RBR E3 ubikvitiini valgu ligaas 1 (ARIH1) [38] ja mitokondriaalne ubiquitiin. ligaas 1 (MUL1) [39]. Fosforüülitud PINK1 värbab ja aktiveerib Parkini või teisi E3 ligaase mitokondriaalsete valkude ubikvitineerimiseks, mis seejärel soodustab mitofagia adaptervalkude (st tuumapunktivalgu 52 ja optineuriini) värbamist ja hõlbustab kahjustatud mitokondrite kliirensit ubikvitiini vahendatud mitofagia kaudu [40].
On näidatud, et PINK1 suhtleb mitokondriaalse lõhustumise ja termotuumasünteesi masinate komponentidega, peegeldades selle rolli mitokondriaalses dünaamikas [41]. Mitokondrite lõhustumine on vajalik mitofagia jaoks, tekitades väikesed mitokondriaalsed osakesed, mida autofagosoom neelab. Dünamiiniga seotud valk 1 (Drp1) on mitokondriaalse lõhustumise peamine regulaator. PINK1 soodustab Drp1-sõltuvat mitokondriaalset lõhustumist Drp1 värbamise kaudu mitokondritesse koos Parkiniga mitofagia ajal [42]. Lisaks toimib PINK1 võimsa lõhustumise aktivaatorina, mis soodustab mitokondrite lõhustumist, reguleerides kaudselt Drp1 aktiivsust A-kinaasi ankurdusvalgu 1 (AKAP1) – proteiinkinaasi A (PKA) telje kaudu, mis ei sõltu Parkini aktiivsusest ja kaltsiumist. Hiljutine uuring kinnitas, et PINK1 võib otseselt fosforüülida Drp1 Ser616 kohas, pakkudes PINK1 jaoks uudset mehhanismi mitokondriaalse lõhustumise reguleerimisel [43, 44]. Mitokondriaalne sulandumine on otsustava tähtsusega terve mitokondrite populatsiooni säilitamisel mitokondriaalse sisu ümberjaotamise kaudu, et vältida kahjustatud komponentide kuhjumist. MOM-i mitokondriaalset sulandumist reguleerivad mitofusiin 1 (Mfn1) ja mitofusiin 2 (Mfn2). Mfn1 ja Mfn2 on mitofagia ajal identifitseeritud uute ubikvitinatsiooni substraatidena, mis, nagu eespool öeldud, sõltub PINK1-st ja Parkinist [45]. PINK1 vahendab Mfn1/2 ubikvitinatsiooni ja proteasoomide lagunemist Parkinist ja p97-sõltuval viisil, et pärssida kahjustatud mitokondrite taastumist tervetest mitokondritest ja hõlbustada kahjustatud mitokondrite eemaldamist [46]. Rocha et al. on tuvastanud ja valideerinud kolm PINK1 fosforüülimissaiti inimese Mfn2-l (Ser378, Thr111, Ser442), kasutades massispektromeetriat [47]. Mfn2 fosforüülimine PINK1 poolt Ser378 juures moduleerib mitokondriaalset sulandumist, samas kui Mfn2 fosforüülimine PINK1 poolt Thr 111 ja Ser 442 juures toimib Parkini mitokondriaalsete retseptoritena, et soodustada mitofaagiat [47, 48]. Kuid Mfn2 toimib ka mitokondrite-endoplasmaatilise retikulumi (ER) sidujana, avaldades antagonistlikku toimet mitofagiale [49], mis ei sõltu mitokondrite sulandumisest. PINK1 / Parkini vahendatud fosfori ubikvitineerimine ja Mfn2 lagunemine häirib mitokondrite-ER kontakte ja vabastab mitokondritest ER-i mitofagia juhtimiseks, mis näitab ER-mitokondrite kontaktide kriitilist rolli mitofagia jaoks [49].
Cistanche kehaehitus
Mitokondriaalne biogenees, protsess mitokondriaalse massi suurendamiseks, on mitokondriaalse võrgustiku oluline osa. Samuti on näidatud, et PINK1 osaleb mitokondriaalses biogeneesis. PINK1 võib otseselt mõjutada mitokondriaalse DNA sünteesi, mis on vajalik mitokondriaalseks biogeneesiks [50]. PINK1 kinaasi aktiivsus on vajalik Parkini poolt vahendatud ubikvitineerimiseks ja Parkiniga interakteeruva substraadi (PARIS), KRAB ja tsink-sõrme valgu, lagundamiseks seriinijääkide 322 ja 613 otsese fosforüülimise kaudu [51]. PINK1 ammendumine viib PARISe kuhjumiseni ja transkriptsiooni koaktivaatori, peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor-gamma koaktivaatori -1-alfa (PGC-1), mitokondriaalse biogeneesi pearegulaatori, allasurumiseni, pärssides seeläbi mitokondriaalset biogeneesi [ 51]. PINK1 rolli mitokondriaalses biogeneesis PARIS/PGC-1 telje kaudu kinnitavad veelgi Drosophila mudelid [52].
Mitokondriaalse kvaliteedikontrolliga on seotud veel mitu PINK1 substraati. Miro, mitokondriaalne Rho GTPaas mitokondriaalsel välismembraanil, fosforüülib PINK1 mitte ainult S156-l, vaid ka T298/299-l. Miro fosforüülimise staatus reguleerib mitokondriaalset motoorikat Parkini taseme moduleerimise kaudu. ROOSA1-sõltuv Miro fosforüülimine Ser156-l värbab Parkini mitokondritesse ja viib Miro proteasoomide lagunemiseni ja mitokondriaalse motoorika pärssimiseni, samas kui Miro fosforüülimine T298/T299 pinnal avaldab vastupidist mõju [53,54]. Substraadist juhitud aktiveerimine Miro kaudu moodustab tõenäoliselt veel ühe Parkini aktiveerimise režiimi lisaks ubikvitiini või Parkini fosforüülimisele PINK1 [53]. Fosfoproteoomiline sõeluuring näitas, et Rab GTPaasid, sealhulgas Rab8A, Rab8B ja Rab13, on tuvastatud PINK1 uudsete allavoolu sihtmärkidena. Aktiveeritud PINK1 fosforüülib kaudselt Rab GTPaasid Rab8A seriinil 111, mis reguleerib negatiivselt leutsiinirikka korduvkinaas 2 (LRRK2) vahendatud Rab8A fosforüülimist Thr72 juures [55,56]. LRRK2 kinaasi aktiivsuse inhibeerimine taastas Parkinsoni tõve puhul defektse PINK{30}}sõltuva mitofagia, mis viitab seosele PINK1 ja LRRK2 vahel [56,57]. Väärib märkimist, et PINK1 osaleb ka mitokondritest pärinevate vesiikulite (MDV) moodustumisel, mis on mitokondrite lagunemise alternatiivne rada ja erineb kanoonilisest mitofaagiast [58]. Stressist põhjustatud PINK1/Parkin-sõltuvad MDV-d transpordivad selektiivselt oksüdeeritud või kahjustatud mitokondriaalset sisu hilisesse endosoomi/lüsosoomi lagunemiseks, mida vahendab süntaksiini -17 [58].
Lisaks oma rollile mitokondriaalses kvaliteedikontrollis mängib PINK1 olulist rolli ka teistes rakufunktsioonides. Näiteks võib PINK1 soodustada autofagiat otsese interaktsiooni kaudu Beclin1-ga, mis on ülioluline autofaagiline valk [59]. PINK1 kinaasi aktiivsus on vajalik mitokondriaalse Ca2 pluss reguleerimiseks. PINK1 reguleerib otseselt mitokondriaalset kaltsiumi väljavoolu mitokondriaalse Na pluss / Ca2 pluss soojusvaheti modulatsiooni kaudu [60]. Massispektromeetrial põhinev interaktoomika ekraaniuuring tuvastas potentsiaalsete PINK1 interakteeruvate valkudena leutsiini tõmblukk-EF-käe, mis sisaldab transmembraanset valku 1 (LETM1), mitokondriaalset sisemembraani valku [61]. PINK1 fosforüülib LETM1 Thr192 juures, et vahendada mitokondriaalset Ca2 pluss transporti [61]. Lisaks võib PINK1 kaitsta karbonüültsüaniidi m-klorofenüülhüdrasiini (CCCP) poolt indutseeritud apoptootilise rakusurma eest apoptootilise valgu Bcl-xL fosforüülimise kaudu seriinil 62, mis kuulub Bcl-2 perekonda [62]. .
Kokkuvõttes näib, et PINK1 reguleerib mitokondriaalset kvaliteedikontrolli, et säilitada energia homöostaas, sealhulgas mitofagia (nagu Parkin, ubikvitiin, E3 ligaasid), mitokondriaalne dünaamika (Mfn1 / Mfn2, Drp1 kaudu), mitokondriaalne biogenees (PARISe kaudu), mitokondriaalne liikuvus (Miro kaudu). ) ja MDV-sid (süntaksiini-17 kaudu), samuti autofagia masinaid (Beclin 1 kaudu), kaltsiumi signaaliülekannet (Na plus /Ca2 pluss soojusvaheti, LETM1 kaudu) ja apoptoosi (Bcl-xL kaudu).
Seega paiknevad PINK1 erinevad isovormid erinevates subtsellulaarsetes kogumites, mis avaldavad multifunktsionaalset tegevust erinevate allavoolu substraatide kaudu (tabel 1). PINK1 substraatide edasine tuvastamine võimaldab paremini mõista selle rakulisi funktsioone.
MOM, mitokondriaalne välismembraan, IMS, membraanidevaheline ruum, MIM, mitokondriaalne sisemembraan.
3. PINK1 füsioloogiline roll DKD-s
Üha enam tunnistatakse, et mitokondriaalne düsfunktsioon on seotud DKD patogeneesiga. PINK1 esineb peamistes DKD arengus osalevates rakkudes, sealhulgas proksimaalsetes tubulaarsetes rakkudes ja podotsüütides (tabel 2). Seega võib mitokondrite sihtimine mitokondriaalse funktsiooni taastamiseks pakkuda paljutõotavaid ravimeetodeid DKD leevendamiseks.
3.1. PINK1 torukujulistes epiteelirakkudes
Proksimaalsed tuubulite epiteelirakud, mis on neerukoore kõige silmapaistvam rakutüüp, mängivad rolli vedeliku, glükoosi, aminohapete ja muude glomeruli poolt filtreeritud ainete reabsorptsioonis. Proksimaalsed tuubulirakud on rikkad suure energiavajadusega mitokondrite poolest ja on seetõttu tundlikud mitokondriaalse düsfunktsiooni suhtes [72]. Üha rohkem tõendeid viitab sellele, et proksimaalsete tuubulite vigastus on tihedalt seotud neerufunktsiooni kõrvalekalletega ja seda tunnustatakse üha enam DKD alguse ja progresseerumise võtmevahendajana [73,74].
PINK1 roll tubulaarsetes rakkudes diabeetilistes tingimustes on esile kerkimas ning hiljutised tõendid viitavad sellele, et PINK1-vahendatud mitokondriaalne kvaliteedikontroll, eriti düsreguleeritud mitofagia, on seotud diabeetilise torukujulise vigastusega. Zhan et al. teatas, et hüperglükeemia pärssis PINK1, punkt-LC3 (mikrotuubulitega seotud valk 1A/1B-kerge ahel 3) ja mitokondriaalse rohke valgu Mfn2 ekspressiooni, kuid suurendas mitokondriaalse lõhustumisvalgu Drp1 ja Fis1 ekspressiooni neerude proksimaalsetes tubulaarrakkudes kõrge kontsentratsiooni tingimustes. glükoosiseisundite ja streptozototsiini (STZ) poolt indutseeritud 1. tüüpi diabeediga hiirte puhul [63]. Ebanormaalsed muutused viitasid mitokondriaalse kvaliteedikontrolli halvenemisele koos suurenenud mitokondriaalse killustumise ja vähenenud mitofagiaga, mida nõrgendas müo-inositooloksügenaasi (MIOX), torukujulise spetsiifilise ensüümi, pärssimine D-glükaraadiga [63]. Samamoodi inhibeeriti PINK1-vahendatud mitofagia ka 24-nädala vanuste db/db hiirte torukujulistes rakkudes, mis on II tüüpi diabeetilise hiire mudel. Diabeedi hiirte defektset mitofagiat iseloomustas vähenenud PINK1 transkriptsioon ja Parkini fosforüülimine, millega kaasnes mitokondriaalne dünaamika koos Drp1 aktiveerimise ja Mfn2 supressiooniga. MitoQ-ravi nõrgendas DKD-s neerukahjustust ja tubulointerstitsiaalset fibroosi, taastades mitofagia diabeetilistes neerudes, mida vahendab Nrf2 / PINK rada [64]. Seevastu neljanädalastel STZ-indutseeritud diabeetilistel rottidel teatati PINK1 suurenenud ekspressioonist koos Drp1 suurenenud ekspressiooniga. Diabeedist põhjustatud neerude mitokondriaalne düsfunktsioon võib olla seotud neeru kalpaiini 10, mitokondriaalse ja tsütosoolse Ca2 pluss-reguleeritud tsüsteiiniproteaasi kadumisega [65]. Liu jt uuring. näitasid, et PINK1/Parkini poolt vahendatud mitofagia, mida tõendavad PINK1 ja Parkini ülesreguleeritud tasemed, aktiveerus 21-nädala vanuste db/db hiirte [66] neerudes. Neid leide kinnitas sama rühm oma hiljutises uuringus [67]. Autorid väitsid, et lahknevus PINK1 ekspressioonitasemes ja DKD mitofagia seisundis on tõenäoliselt tingitud loommudelite valikust, katsetsüklist ja vere glükoositasemest, kuna mitofagia tase muutub koos DKD progresseerumisega. 67]. Seetõttu on PINK1 täpse rolli paremaks mõistmiseks DKD-s vaja täiendavat uurimist PINK1 geeni väljalülitatud loomamudelite abil.
3.2. PINK1 podotsüütides
Podotsüüdid on väga spetsiifilised rakud, millel on kriitiline roll glomerulaarfiltratsiooni barjääri säilitamisel. Podotsüütide kahjustus või düsfunktsioon aitab kaasa proteinuuria tekkele, mis on üks varasemaid DKD-s täheldatud tunnuseid [75]. Kuigi raku mitokondriaalne sisaldus podotsüütides on madalam kui tubulaarsetes epiteelirakkudes, on defektsest mitofagiast põhjustatud podotsüütide mitokondriaalne düsfunktsioon seotud diabeetiliste glomerulaarsete kahjustustega, mis näitab podotsüütide tähtsust DKD-s [76]. Seega on podotsüütide rakkude homöostaasi säilitamine glomerulaarfunktsiooni säilitamiseks ülioluline.
Hiire podotsüütide inkubeerimine kõrge glükoosisisaldusega (HG) söötmes 72 tundi inhibeeris mitofagia aktiivsust, mida tõendab PINK1 vähenenud ekspressioon, millega kaasnes kahvlipea-kasti klassi O1 (FoxO1) transkriptsiooni aktiivsuse vähenemine ja podotsüütide apoptoosi suurenemine [68]. FoxO1 üleekspressioon vähendas podotsüütide apoptoosi ja vähendas podotsüütide rakkude kahjustusi PINK1 ekspressiooni ülesreguleerimise kaudu HG-ga töödeldud podotsüütides ja diabeetiliste hiirte glomerulites, mis näitab PINK1 ja FoxO1 vahelist koostoimet [68]. Sama rühm kinnitas veel, et hüperglükeemia pärssis mitofaagiat podotsüütides, mis põhjustas kultiveeritud hiire podotsüütide rakkude (CIMP) ja STZ-indutseeritud diabeetiliste hiirte mitokondriaalse morfoloogia kõrvalekaldeid ja mitokondriaalseid düsfunktsioone [69]. Promootori aktiivsust uurides leidis kinnitust, et PINK1 on FoxO1 otsene allavoolu sihtmärk, mis toimib peamiselt PINK{16}}sidumissaidi kaudu [69]. Kõrge glükoosi eest kaitstud FoxO1 ülesreguleerimine kutsub esile mitokondriaalse düsfunktsiooni ja podotsüütide kahjustuse nii in vitro kui ka in vivo diabeedimudelites, mida vahendas PINK1 / Parkinist sõltuva mitofagia aktiveerimine [69]. Zhou ja tema kolleegid teatasid ka PINK1, PARK2, PGC-1 ja Sirt1 ekspressiooni märkimisväärsest vähenemisest, mis näitab, et mitofagia ja mitokondriaalne biogenees olid DKD korral kahjustatud [70]. Sekreteeritud glükoproteiini progranuliini (PGRN) manustamine takistas DKD progresseerumist düsfunktsionaalsete mitokondrite selektiivse elimineerimisega mitofagia kaudu ja mitokondriaalse biogeneesi indutseerimisega, et säilitada mitokondriaalne homöostaas podotsüütides [70]. Diabeetiline düslipideemia on üks peamisi DKD tekke ja progresseerumise riskitegureid. Huvitaval kombel kutsus palmitiinhape (PA) esile PINK1 ja Parkini suurenenud ekspressiooni podotsüütides, mis näitab, et PINK1 / Parkini poolt vahendatud mitofagia aktiveerus lipiidide poolt indutseeritud lipotoksilisuses, mida kinnitati HFD-indutseeritud rasvumise rotimudelis [71]. Parkini knockdown inhibeeris mitofagiat podotsüütides, mis suurendas veelgi PA-indutseeritud mitokondriaalset kahjustust, mitoROS-i tootmist ja podotsüütide apoptoosi, mis viitab sellele, et PINK1 / Parkini poolt vahendatud mitofagia omab DKD-s hüperlipideemia vastu kaitsefunktsiooni [71].
Kuigi PINK1/Parkin-sõltuva mitofagia tase, nagu näitab PINK1 ekspressioonitase, on erinevates raku- ja loomamudelites erinev, on laialdaselt aktsepteeritud, et PINK1-vahendatud mitofagia mängib DKD puhul kaitsvat rolli. Seega võib PINK1 aktiivsuse aktiveerimine mitofagia taastamiseks olla kasulik DKD korral.
Supermani ürtide cistanche
【Contact】 Email: xue122522@foxmail.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692
4. PINK1 farmakoloogiline aktiveerimine
PINK1 kinaasi aktiivsust saab otse suurendada väikeste molekulidega aktivaatoritega. ATP analoog N6-furfurüül-ATP (kinetiini trifosfaat, KTP) tuvastati esimesena rakkudes PINK1 otsese väikese molekulaarse aktivaatorina, mis suurendab PINK1-sõltuvat fosforüülimist ja Parkini värbamist rakkudesse. depolariseeritud mitokondrid, et algatada PINK1- vahendatud mitofagia [77]. Kuid KTP, ATP neo-substraat, saab aktiveerida PINK1 ainult mitokondreid depolariseeriva aine nagu CCCP juuresolekul, mis piirab selle kasutamist. Seejärel Osgerby et al. kasutas võimsat ProTide fosfaadi eelravimitehnoloogiat nukleosiidipõhiste molekulide väljatöötamiseks ja näitas, et kinetiinribosiid (KR) ja selle ProTide võivad suurendada PINK1 aktiivsust, mis ei sõltu mitokondriaalsest depolarisatsioonist [78]. Täiendavad in vivo uuringud nende ühendite toime kinnitamiseks on õigustatud.
Kuna PINK1 saab aktiveerida mitokondriaalse membraani potentsiaali kaotamise tõttu, võib teine viis PINK1 kinaasi aktiivsuse kaudseks suurendamiseks olla mitokondriaalse membraani potentsiaali depolariseerimine. Seda saab saavutada prootonionofoori, CCCP, karbonüültsüaniid-4-fenüülhüdrasooni (FCCP), kaaliumuniporter valinomütsiini või antimütsiin A ja oligomütsiin A kombinatsiooni abil [79]. Kuid loomupärane rakuline toksilisus piirab nende in vivo kasutamist. Hiljuti on FDA poolt paelussidega nakatumise raviks heaks kiidetud anthelmintiline ravim niklosamiid tuvastatud kaudse PINK1 aktivaatorina mitokondriaalse membraani potentsiaali lahtiühendamise kaudu [80]. Niklosamiidi ja selle analoogide potentsiaalset terapeutilist toimet on kirjeldatud paljude haiguste, sealhulgas Parkinsoni tõve, vähi, II tüüpi diabeedi, bakteriaalse ja viirusliku infektsiooni, reumatoidartriidi ja süsteemse skleroosi korral mitmete mehhanismide kaudu, nagu oksüdatiivse fosforüülimise lahtiühendamine ja Wnt moduleerimine. / -kateniini, mTORC1, STAT3, NF-κB ja Notchi signaalirajad [81,82]. Lisaks on näidatud, et niklosamiid ja selle analoogid avaldavad renoprotektiivset toimet erinevates neerumudelites, sealhulgas ühepoolne kusejuha obstruktsioon, neeruisheemia/reperfusioonikahjustus, adriamütsiini nefropaatia, samuti DB/DB ja STZ-indutseeritud 1. tüüpi diabeetiline neerukahjustus [83–87 ]. Vaatamata selle paljutõotavale antifibrootilisele toimele neeruhaigustele, pole selle aluseks olev mehhanism ikka veel selge. Praeguseks ei ole tehtud ühtegi uuringut, mis näitaks niklosamiidi otsest seost PINK1-ga neerudes. PINK1 aktiivsuse võimendamine ja PINK{19}}sõltuva mitofagia käivitamine võib olla niklosamiidi peamine mehhanism neerukahjustuse eest kaitsmisel, mis väärib kinnitamist. Arvestades hästi dokumenteeritud ohutusprofiili in vivo, võib niklosamiidi ja selle analooge uuesti kasutada tugevate ainetena DKD raviks.
Draakoni ürtide cistanche
5. Järeldused ja perspektiivid
PINK1 osalust reguleeritud mitokondriaalses funktsioonis, eriti PINK1-vahendatud mitofagiaga, on diabeetilise neeruhaiguse korral intensiivselt uuritud. Kuigi PINK1 ja selle allavoolu substraatide funktsioon ja aktiivsus pole täielikult välja selgitatud, on selge, et PINK1 kinaas mängib lisaks mitofagia reguleerimisele võtmerolli mitokondriaalse funktsiooni ja raku homöostaasi säilitamisel. Viimasel ajal on üha rohkem kliinilisi uuringuid erinevate terapeutiliste meetoditega, mis on suunatud mitokondriaalse düsfunktsiooni erinevatele aspektidele, mis hõlmavad oksüdatiivse stressi moduleerimist, mitokondriaalse biogeneesi suurendamist ja mitokondriaalse dünaamika stimuleerimist [88, 89]. Arvestades PINK1 mitmekesist rolli mitokondrites, väärivad edasised uuringud PINK1 ja heakskiidetud/käimasolevate kliiniliste uuringute ravimite, nagu Sonlicromanol (KH176), Bezafibrate ja NAD pluss prekursorite/modulaatorite vahelise seose kindlakstegemiseks [88, 89]. Need uuringud ei anna mitte ainult sügavamat arusaamist ravimite molekulaarsest mehhanismist, vaid tuvastavad ka uudsed PINK{11}}sihtained edaspidiseks kliiniliseks kasutamiseks. Üha enam mõistetakse, et defektne PINK{12}}vahendatud mitofagia aitab kaasa DKD patogeneesile. Seetõttu võib farmakoloogiliselt aktiveeriv PINK{13}}sõltuv mitofagia olla paljulubav terapeutiline strateegia DKD raviks, tõhustades kahjustatud mitokondrite eemaldamist. Tulevased uuringud PINK1 kaitsva rolli molekulaarse aluse paremaks mõistmiseks DKD-s on tõenäoliselt terapeutiliselt kasulikud.
Autori kaastööd: CH mõtles välja ja kirjutas käsikirja; JB, QC ja X.-MC vaatasid käsikirja üle; CAP vaatas käsikirja läbi ja vaatas läbi. Kõik autorid on käsikirja avaldatud versiooni läbi lugenud ja sellega nõustunud.
Rahastamine: Seda uurimistööd toetas Sydney ülikooli süüteseemnefond (G205251).
Institutsioonilise ülevaatenõukogu avaldus: Ei ole kohaldatav.
Teadliku nõusoleku avaldus: Ei ole kohaldatav.
Andmete kättesaadavuse avaldus: Selles uuringus esitatud andmed on saadaval vastava autori nõudmisel.
Huvide konfliktid: Autorid ei kinnita huvide konflikti
Viited
1. Bhatia, D.; Choi, ME Mitofagia esilekerkiv roll neeruhaiguste korral.J. Life Sci.2019, 1, 13–22. [CrossRef] [PubMed]
2. Lee, SE; Jang, JE; Kim, HS; Jung, MK; Ko, MS; Kim, M.; Park, HS; Oh, W.; Choi, SJ; Jin, HJ; et al. Mesenhümaalsed tüvirakud takistavad diabeetilise nefropaatia progresseerumist, parandades mitokondriaalset funktsiooni tubulaarsetes epiteelirakkudes.Exp. Mol. Med.2019, 51, 77. [CrossRef]
3. Forbes, JM; Thorburn, DR Mitokondriaalne düsfunktsioon diabeetilise neeruhaiguse korral.Nat. Rev Nephrol.2018, 14, 291–312. [CrossRef] [PubMed]
4. Lim, S.; Smith, KR; Lim, STS; Tian, R.; Lu, J.; Tan, M. Mitokondriaalsete funktsioonide reguleerimine valkude fosforüülimise ja defosforüülimise teel.Cell Biosci.2016, 6, 25. [CrossRef]
5. Valente, EM; Abou-Sleiman, peaminister; Caputo, V.; Muqit, MMK; Harvey, K.; Gispert, S.; Ali, Z.; del Turco, D.; Bentivoglio, AR; Healy, peadirektoraat; et al. Pärilik varajase algusega Parkinsoni tõbi, mis on põhjustatud PINK1 mutatsioonidest.Teadus2004, 304, 1158–1160. [CrossRef]
6. O'Flanagan, CH; O'Neill, C. PINK1 signaalimine vähibioloogias.Biochim. Biophys. Acta2014, 1846, 590–598. [CrossRef]
7. Unoki, M.; Nakamura, Y. BPOZ-i ja EGR2, kahe PTEN-i signaalirajas osaleva geeni kasvu pärssiv toime.Onkogeen2001, 20, 4457–4465. [CrossRef] [PubMed]
8. Jacoupy, M.; Hamon-Keromen, E.; Ordureau, A.; Erpapazoglou, Z.; Coge, F.; Corvol, J.; Nosjean, O.; Mannoury la Cour, C.; Millan, MJ; Boutin, JA; et al. PINK1 kinaasi juhitav ubikvitiini ligaas Parkin soodustab mitokondriaalse valgu importi elusrakkudes esineva prejärjestuse raja kaudu.Sci. Rep.2019, 9, 11829. [CrossRef] [PubMed]
9. Greene, AW; Grenier, K.; Aguileta, MA; Muise, S.; Farazifard, R.; Haque, MINA; McBride, HM; Park, DS; Fon, EA Mitochoni drial töötlemise peptidaas reguleerib PINK1 töötlemist, importi ja Parkini värbamist.EMBO Rep.2012, 13, 378–385. [CrossRef] [PubMed]
10. Meissner, C.; Lorenz, H.; Weihofen, A.; Selkoe, DJ; Lemberg, MK Mitokondriaalne intramembraanne proteaas PARL lõhustab inimese Pink1, et reguleerida Pink1 kaubitsemist.J. Neurochem.2011, 117, 856–867. [CrossRef] [PubMed]
11. Okatsu, K.; Kimura, M.; Ok, T.; Tanaka, K.; Matsuda, N. Ebatavaline PINK1 lokaliseerimine depolariseeritud mitokondrite välismembraanile soodustab Parkini värbamist.J. Cell Sci.2015, 128, 964–978. [CrossRef] [PubMed]
12. Deas, E.; Plun-Favreau, H.; Gandhi, S.; Desmond, H.; Kjaer, S.; Loh, SH; Renton, AE; Harvey, RJ; Whitworth, AJ; Martins, LM; et al. PINK1 lõhustamine positsioonis A103 mitokondriaalse proteaasi PARL poolt.Humm. Mol. Genet.2011, 20, 867–879. [CrossRef] [PubMed]
13. Sim, CH; Gabriel, K.; Mills, RD; Culvenor, JG; Cheng, HC PTEN-indutseeritud kinaasi-1 (PINK1) regulatoorsete ja katalüütiliste domeenide analüüs.Humm. Mutat.2012, 33, 1408–1422. [CrossRef] [PubMed]
14. Arena, G.; Valente, EM PINK1 rambivalguses: eklektilise valgu mitmed funktsioonid inimeste tervises ja haigustes.J. Pathol.2017, 241, 251–263. [CrossRef]
15. Verma, M.; Zhu, J.; Wang, KZQ; Chu, CT Krooniline ravi kompleksi I inhibiitoriga MPP( plus ) kahandab endogeense PTEN-indutseeritud kinaasi 1 (PINK1) Bcl{5}}-seotud athanogeeni 6 (BAG6) ülesreguleerimise kaudu.J. Biol. Chem.2020, 295, 7865–7876. [CrossRef]
16. Wang, X.; Guo, J.; Fei, E.; Mu, Y.; Tema, S.; Che, X.; Tan, J.; Xia, K.; Zhang, Z.; Wang, G.; et al. BAG5 kaitseb mitokondriaalse oksüdatiivse kahjustuse eest, reguleerides PINK1 lagunemist.PLoS ONE2014, 9, e86276. [CrossRef]
17. Qu, D.; Hage, A.; Don-Carolis, K.; Huang, E.; Joselin, AP; Safarpour, F.; Marcogliese, PC; Rousseaux, MWC; Hewitt, SJ; Huang, T.; et al. PINK1 valgu BAG2 geenivahendatud regulatsioon on PARKINi mitokondriaalse translokatsiooni ja neuronaalse ellujäämise jaoks kriitilise tähtsusega.J. Biol. Chem.2015, 290, 30441–30452. [CrossRef]
18. Moriwaki, Y.; Kim, YJ; Ido, Y.; Misawa, H.; Kawashima, K.; Endo, S.; Takahashi, R. L347P PINK1 mutant, mis ei suuda seonduda Hsp90/Cdc37 chaperoonidega, laguneb kiiresti proteasoomist sõltuval viisil.Neurosci. Res.2008, 61, 43–48. [CrossRef]
19. Jian, F.; Chen, D.; Chen, L.; Yan, C.; Lu, B.; Zhu, Y.; Chen, S.; Shi, A.; Chan, DC; Song, Z. Sam50 reguleerib PINK1-Parkin-vahendatud mitofagiat, kontrollides PINK1 stabiilsust ja mitokondriaalset morfoloogiat.Cell Rep.2018, 23, 2989–3005. [CrossRef]
20. Yamano, K.; Youle, RJ PINK1 laguneb N-otsa reegli raja kaudu.Autofagia2013, 9, 1758–1769. [CrossRef]
21. Liu, Y.; Guardia-Laguarta, C.; Yin, J.; Erdjument-Bromage, H.; Martin, B.; James, M.; Jiang, X.; Przedborski, S. PINK1 ubikvitinatsioon on piiratud selle küpse 52-kDa vormiga.Cell Rep.2017, 20, 30–39. [CrossRef] [PubMed]
22. Guardia-Laguarta, C.; Liu, Y.; Lauritzen, KH; Erdjument-Bromage, H.; Martin, B.; Swayne, TC; Jiang, X.; Przedborski, S. PINK1 sisu mitokondrites reguleerib ER-ga seotud lagunemine.J. Neurosci.2019, 39, 7074–7085. [CrossRef] [PubMed]
23. Pridgeon, JW; Olzmann, JA; Chin, LS; Li, L. PINK1 kaitseb oksüdatiivse stressi eest, fosforüülides mitokondriaalset chaperone TRAP1.PLoS Biol.2007, 5, e172. [CrossRef] [PubMed]
24. Plun-Favreau, H.; Klupsch, K.; Moisoi, N.; Gandhi, S.; Kjaer, S.; Frith, D.; Harvey, K.; Deas, E.; Harvey, R.; McDonald, N.; et al. Mitokondriaalset proteaasi HtrA2 reguleerib Parkinsoni tõvega seotud kinaas PINK1.Nat. Cell Biol.2007, 9, 1243–1252. [CrossRef]
25. Morais, VA; Haddad, D.; Craessaerts, K.; de Bock, P.; Swerts, J.; Vilain, S.; Aerts, L.; Overbergh, L.; Grunewald, A.; Seibler, P.; et al. PINK1 funktsiooni kadumise mutatsioonid mõjutavad mitokondriaalse kompleksi I aktiivsust NdufA10 ubikinooni lahtiühendamise kaudu.Teadus2014, 344, 203–207. [CrossRef] [PubMed]
26. Murata, H.; Sakaguchi, M.; Jin, Y.; Sakaguchi, Y.; Futami, J.-I.; Yamada, H.; Kataoka, K.; Oh, N.-H. Uus tsütosoolne rada Parkinsoni tõvega seotud kinaasist BRPK/PINK1: AKT aktiveerimine mTORC2 kaudu.J. Biol. Chem.2011, 286, 7182–7189. [CrossRef]
27. Wang, KZQ; Steer, E.; Otero, PA; Bateman, NW; Cheng, MH; Scott, AL; Wu, C.; Bahar, I.; Shih, Y.-T.; Hsueh, Y.-P.; et al. PINK1 interakteerub VCP/p97-ga ja aktiveerib PKA, et soodustada NSFL1C/p47 fosforüülimist ja dendriitide arborisatsiooni neuronites.eNeuro2018, 5. [CrossRef]
28. Dagda, RK; Cherra, SJ, 3.; Kulich, SM; Tandon, A.; Park, D.; Chu, CT PINK1 funktsiooni kadumine soodustab mitofagiat, mõjutades oksüdatiivset stressi ja mitokondriaalset lõhustumist.J. Biol. Chem.2009, 284, 13843–13855. [CrossRef]
29. Cherra, SJ, 3.; Kulich, SM; Uechi, G.; Balasubramani, M.; Mountzouris, J.; päev, BW; Chu, CT autofagia valgu LC3 reguleerimine fosforüülimise teel.J. Cell Biol.2010, 190, 533–539. [CrossRef]
30. Fedorowicz, MA; de Vries-Schneider, RL; Rub, C.; Becker, D.; Huang, Y.; Zhou, C.; Wolken, DA; Voos, W.; Liu, Y.; Przedborski, S. Tsütosoolne lõhustatud PINK1 represseerib Parkini translokatsiooni mitokondritesse ja mitofagiasse.EMBO Rep.2014, 15, 86–93. [CrossRef]
31. Xiong, H.; Wang, D.; Chen, L.; Choo, YS; Ma, H.; Tang, C.; Xia, K.; Jiang, W.; Ronai, Z.; Zhuang, X.; et al. Parkin, PINK1 ja DJ-1 moodustavad ubikvitiini E3 ligaasikompleksi, mis soodustab voltimata valgu lagunemist.J. Clin. Uurige.2009, 119, 650–660. [CrossRef] [PubMed]
32. Gao, J.; Li, M.; Qin, S.; Zhang, T.; Jiang, S.; Hu, Y.; Deng, Y.; Zhang, C.; Sina, D.; Li, H.; et al. Tsütosoolne PINK1 soodustab ubikvitineeritud valkude sihtimist agressiivse-autofagia rajale proteasomaalse stressi ajal.Autofagia2016, 12, 632–647. [CrossRef] [PubMed]
33. Aerts, L.; De Strooper, B.; Morais, VA PINK1 aktiveerimine - kinaasi sisselülitamine.Biochem. Soc. Trans.2015, 43, 280–286. [CrossRef] [PubMed]
34. Aerts, L.; Craessaerts, K.; De Strooper, B.; Morais, VA PINK1 kinaasi katalüütilist aktiivsust reguleerib seriinide 228 ja 402 fosforüülimine.J. Biol. Chem.2015, 290, 2798–2811. [CrossRef] [PubMed]
35. Kondapalli, C.; Kazlauskaite, A.; Zhang, N.; Woodroof, H.; Campbell, D.; Gourlay, R.; Burchell, L.; Walden, H.; Macartney, T.; Deak, M.; et al. PINK1 aktiveeritakse mitokondriaalse membraani potentsiaali depolarisatsiooniga ja stimuleerib Parkin E3 ligaasi aktiivsust seriini 65 fosforüülimise teel.Ava Biol.2012, 2, 120080. [CrossRef]
36. Koyano, F.; Okatsu, K.; Kosako, H.; Tamura, Y.; Mine, E.; Kimura, M.; Kimura, Y.; Tsuchiya, H.; Yoshihara, H.; Hirokawa, T.; et al. Parkini aktiveerimiseks fosforüülib PINK1 ubikvitiini.Loodus2014, 510, 162–166. [CrossRef] [PubMed]
37. Sargel, R.; Shani, V.; Abd Elghani, F.; Mekies, LN; Liani, E.; Rott, R.; Engelender, S. PINK1, sünfiliini-1 ja SIAH-1 kompleks moodustab uudse mitofagia raja.Humm. Mol. Genet2016, 25, 3476–3490. [CrossRef]
38. Villa, E.; Proïcs, E.; Rubio-Patiño, C.; Obba, S.; Zunino, B.; Bossowski, JP; Rozier, RM; Chiche, J.; Mondragón, L.; Riley, JS; et al. Parkinist sõltumatu mitofagia kontrollib vähirakkude kemoterapeutilist reaktsiooni.Cell Rep.2017, 20, 2846–2859. [CrossRef]
39. Igarashi, R.; Yamashita, SI; Yamashita, T.; Inoue, K.; Fukuda, T.; Fukuchi, T.; Kanki, T. Gemtsitabiin kutsub esile Parkinist sõltumatu mitofagia PINK1 mitokondriaalse resident E3 ligaasi MUL{4}}vahendatud stabiliseerimise kaudu.Sci. Rep.2020, 10, 1465. [CrossRef]
40. Schubert, AF; Gladkova, C.; vabandust, E.; Wagstaff, JL; Freund, SMV; Steyaert, J.; Maslen, SL; Komander, D. PINK1 struktuur kompleksis selle substraadi ubikvitiiniga.Loodus2017, 552, 51–56. [CrossRef]
41. Yang, Y.; Ouyang, Y.; Yang, L.; Beal, MF; McQuibban, A.; Vogel, H.; Lu, B. Pink1 reguleerib mitokondriaalset dünaamikat interaktsiooni kaudu lõhustumise/sünteesi masinatega.Proc. Natl. Acad. Sci. USA2008, 105, 7070–7075. [CrossRef] [PubMed]
42. Buhlman, L.; Damiano, M.; Bertolin, G.; Ferrando-Miguel, R.; Lombès, A.; Brice, A.; Corti, O. Parkini ja Drp1 funktsionaalne koosmõju mitokondriaalse lõhustumise ja kliirensi korral.Biochim. Biophys. Acta2014, 1843, 2012–2026. [CrossRef] [PubMed]
43. Pryde, KR; Smith, HL; Chau, KY; Schapira, AH PINK1 keelab lõhustumisvastased masinad, et eraldada kahjustatud mitokondrid mitofagia jaoks.J. Cell Biol.2016, 213, 163–171. [CrossRef]
44. Han, H.; Tan, J.; Wang, R.; Wan, H.; Tema, Y.; Yan, X.; Guo, J.; Gao, Q.; Li, J.; Shang, S.; et al. PINK1 fosforüülib Drp1 (S616), et reguleerida mitofagiast sõltumatut mitokondriaalset dünaamikat.EMBO Rep.2020, 21, e48686. [CrossRef] [PubMed]
45. Gegg, ME; Cooper, JM; Chau, K.-Y.; Rojo, M.; Schapira, AH; Taanman, J.-W. Mitofusiin 1 ja mitofusiin 2 on mitofagia esilekutsumisel ubikvitineeritud PINK1 / parkiinist sõltuval viisil.Humm. Mol. Genet.2010, 19, 4861–4870. [CrossRef] [PubMed]
46. Tanaka, A.; Cleland, MM; Xu, S.; Narendra, DP; Suen, DF; Karbowski, M.; Youle, RJ Proteasome ja p97 vahendavad Parkini poolt indutseeritud mitofaagiat ja mitofusiinide lagunemist.J. Cell Biol.2010, 191, 1367–1380. [CrossRef]
47. Rocha, AG; Franco, A.; Krezel, AM; Rumsey, J.; Alberti, J.; Knight, W.; Biris, N.; Zacharioudakis, E.; Janetka, J.; Baloh, R.; et al. MFN2 agonistid muudavad mitokondriaalsed defektid Charcot-Marie-Toothi haiguse 2A tüüpi prekliinilistes mudelites.Teadus2018, 360, 336–341. [CrossRef]
48. Chen, Y.; Dorn, GW, 2. ROOSA1-fosforüülitud mitofusiin 2 on Parkini retseptor kahjustatud mitokondrite hävitamiseks.Teadus2013, 340, 471–475.
49. McLelland, G.-L.; Goiran, T.; Yi, W.; Dorval, G.; Chen, CX-Q.; Lauinger, ND; Krahn, AI; Valimehr, S.; Rakovic, A.; Rouiller, I.; et al. Mfn2 ubikvitineerimine PINK1/parkini poolt takistab mitokondritest p97-sõltuvat ER vabanemist, et juhtida mitofaagiat.Elife2018, 7, e32866. [CrossRef]
50. Gegg, ME; Cooper, JM; Schapira, AH; Taanman, JW PINK1 ekspressiooni vaigistamine mõjutab mitokondriaalset DNA-d ja oksüdatiivset fosforüülimist dopamiinergilistes rakkudes.PLoS ONE2009, 4, e4756. [CrossRef]
51. Lee, Y.; Stevens, DA; Kang, SU; Jiang, H.; Lee, Y.; Ko, H.; Scarffe, L.; Umanah, G.; Kang, H.; Sink, S.; et al. PINK1 juhib dopamiinergilises neuronaalses ellujäämises PARISe Parkini-vahendatud ubikvitinatsiooni.Cell Rep.2017, 18, 918–932. [CrossRef] [PubMed]
52. Pirooznia, SK; Yuan, C.; Khan, MR; Karuppagounder, SS; Wang, L.; Xiong, Y.; Kang, S.-U.; Lee, Y.; Dawson, VL; Dawson, TM PARIS indutseeritud defektid mitokondriaalses biogeneesis põhjustavad dopamiini neuronite kadu Parkini või PINK1 puudulikkuse tingimustes.Mol. Neurodegener.2020, 15, 17. [CrossRef]
53. Šlevkov, E.; Kramer, T.; Schapansky, J.; LaVoie, MJ; Schwarz, TL Miro fosforüülimissaidid reguleerivad Parkini värbamist ja mitokondriaalset motoorikat.Proc. Natl. Acad. Sci. USA2016, 113, E6097–E6106. [CrossRef] [PubMed]
54. Wang, X.; Winter, D.; Ashrafifi, G.; Schlehe, J.; Wong, YL; Selkoe, D.; Rice, S.; Steen, J.; Lavoie, MJ; Schwarz, TL PINK1 ja Parkin sihivad Miro fosforüülimist ja lagunemist, et peatada mitokondriaalne liikuvus.Kamber2011, 147, 893–906. [CrossRef] [PubMed]
55. Lai, YC; Kondapalli, C.; Lehneck, R.; Procter, J.; Till, B.; Woodroof, H.; Gourlay, R.; Peggie, M.; Macartney, T.; Corti, O.; et al. Fosfoproteoomiline skriinimine tuvastab Rab GTPaasid PINK1 uudsete allavoolu sihtmärkidena.EMBO J.2015, 34, 2840–2861. [CrossRef]
56. Vieweg, S.; Mulholland, K.; Bräuning, B.; Kachariya, N.; Lai, Y.-C.; Toth, R.; Singh, PK; Volpi, I.; Sattler, M.; Groll, M.; et al. Seriin111 ROOSAst1--sõltuv fosforüülimine Rab GTPaaside SF3 motiivis kahjustab efektori interaktsioone ja LRRK2-vahendatud fosforüülimist treoniinil72.Biochem. J.2020, 477, 1651–1668. [CrossRef]
57. Bonello, F.; Hassoun, S.-M.; Mouton-Liger, F.; Shin, YS; Muscat, A.; Tesson, C.; Lesage, S.; Beart, PM; Brice, A.; Krupp, J.; et al. LRRK2 kahjustab PINK1 / Parkinist sõltuvat mitofagiat oma kinaasi aktiivsuse kaudu: patoloogilised ülevaated Parkinsoni tõvest.Humm. Mol. Genet.2019, 28, 1645–1660. [CrossRef]
58. McLelland, GL; Lee, SA; McBride, HM; Fon, EA Syntaxin-17 toimetab PINK1/parkiinist sõltuvad mitokondriaalsed vesiikulid endolüsosomaalsesse süsteemi.J. Cell Biol.2016, 214, 275–291. [CrossRef]
59. Michiorri, S.; Gelmetti, V.; Giarda, E.; Lombardi, F.; Romano, F.; Marongiu, R.; Nerini-Molteni, S.; Müük, P.; Vago, R.; Arena, G.; et al. Parkinsoniga seotud valk PINK1 interakteerub Beclin1-ga ja soodustab autofagiat.Rakkude surma erinevus.2010, 17, 962–974. [CrossRef]
60. Gandhi, S.; Wood-Kaczmar, A.; Yao, Z.; Plun-Favreau, H.; Deas, E.; Klupsch, K.; Allapoole, J.; Latchman, D.; Tabrizi, S.; Wood, N.; et al. ROOSA1-seotud Parkinsoni tõve põhjuseks on neuronite haavatavus kaltsiumi poolt põhjustatud rakusurma suhtes.Mol. Kamber2009, 33, 627–638. [CrossRef]
61. Huang, E.; Qu, D.; Huang, T.; Rizzi, N.; Boonying, W.; Krolak, D.; Ciana, P.; Woulfe, J.; Klein, C.; Slack, RS; et al. LETM1 ROOSA1-vahendatud fosforüülimine reguleerib mitokondriaalset kaltsiumi transporti ja kaitseb neuroneid mitokondriaalse stressi eest.Nat. Commun.2017, 8, 1399. [CrossRef] [PubMed]
62. Arena, G.; Gelmetti, V.; Torosantucci, L.; Vignone, D.; Lamorte, G.; de Rosa, P.; Cilia, E.; Jonas, E.; Valente, E. PINK1 kaitseb mitokondriaalsest depolarisatsioonist põhjustatud rakusurma eest, fosforüülides Bcl-xL ja kahjustades selle pro-apoptootilist lõhustumist.Rakkude surma erinevus.2013, 20, 920–930. [CrossRef] [PubMed]
63. Zhan, M.; Usman, IM; Sun, L.; Kanwar, YS Neerutuubulite mitokondriaalse kvaliteedikontrolli katkestamine müo-inositooloksüdaasi poolt diabeetilise neeruhaiguse korral.J. Am. Soc. Nephrol.2015, 26, 1304–1321. [CrossRef]
64. Xiao, L.; Xu, X.; Zhang, F.; Wang, M.; Xu, Y.; Tang, D.; Wang, J.; Qin, Y.; Liu, Y.; Tang, C.; et al. Mitokondritele suunatud antioksüdant MitoQ leevendas mitofagia poolt vahendatud torukujulisi vigastusi diabeetilise neeruhaiguse korral Nrf2 / PINK1 kaudu.Redox Biol.2017, 11, 297–311. [CrossRef] [PubMed]
65. Smith, MA; Covington, MD; Schnellmann, RG Kalpaiini 10 kadumine põhjustab kroonilise hüperglükeemia ajal mitokondriaalset düsfunktsiooni.Arch. Biochem. Biophys.2012, 523, 161–168. [CrossRef]
66. Liu, X.; Wang, W.; Song, G.; Wei, X.; Zeng, Y.; Han, P.; Wang, D.; Shao, M.; Wu, J.; Sun, H.; et al. Astragalosiid IV leevendab diabeetilist nefropaatiat, moduleerides mitokondriaalset kvaliteedikontrolli võrku.PLoS ONE2017, 12, e0182558. [CrossRef] [PubMed]
67. Liu, X.; Lu, J.; Liu, S.; Huang, D.; Chen, M.; Xiong, G.; Li, S. Huangqi-Dansheni keetmine leevendab diabeetilist nefropaatiat db/db hiirtel, pärssides PINK1/Parkin-vahendatud mitofaagiat.Olen. J. Transl. Res.2020, 12, 989–998.
68. Li, W.; Wang, Q.; Du, M.; Ma, X.; Wu, L.; Guo, F.; Zhao, S.; Huang, F.; Wang, H.; Qin, G. FoxO1 üleekspresseerimise mõju apoptoosile diabeetiliste hiirte glomerulites ja kõrge glükoosisisaldusega söötmes kultiveeritud podotsüütides.Biochem. Biophys. Res. Commun.2016, 478, 612–617. [CrossRef]
69. Li, W.; Du, M.; Wang, Q.; Ma, X.; Wu, L.; Guo, F.; Ji, H.; Huang, F.; Qin, G. FoxO1 soodustab mitofagiat diabeetiliste isaste hiirte podotsüütides PINK1/Parkini raja kaudu.Endokrinoloogia2017, 158, 2155–2167. [CrossRef]
70. Zhou, D.; Zhou, M.; Wang, Z.; Fu, Y.; Jia, M.; Wang, X.; Liu, M.; Zhang, Y.; Sun, Y.; Lu, Y.; et al. PGRN toimib mitokondriaalse homöostaasi uudse regulaatorina, hõlbustades mitofagiat ja mitokondriaalset biogeneesi, et vältida podotsüütide vigastusi diabeetilise nefropaatia korral.Cell Death Dis.2019, 10, 524. [CrossRef]
71. Jiang, X.-S.; Chen, X.-M.; Hua, W.; Tema, J.; Liu, T.; Li, X.-J.; Wan, J.-M.; Gan, H.; Du, X.-G. PINK1 / Parkini vahendatud mitofagia leevendab palmitiinhappest põhjustatud apoptoosi, vähendades mitokondriaalset ROS-i tootmist podotsüütides.Biochem. Biophys. Res. Commun.2020, 525, 954–961. [CrossRef] [PubMed]
72. Casemayou, A.; Fournel, A.; Bagattin, A.; Schanstra, J.; Belliere, J.; Decramer, S.; Marsal, D.; Gillet, M.; Chassaing, N.; Huart, A.; et al. Hepatotsüütide tuumafaktor-1beeta kontrollib mitokondriaalset hingamist neerutorukeste rakkudes.J. Am. Soc. Nephrol.2017, 28, 3205–3217. [CrossRef] [PubMed]
73. Liu, eKr; Tang, TT; Lv, LL; Lan, HY Neerutuubulite vigastus: kroonilise neeruhaiguse edasiviiv jõud.Kidney Int.2018, 93, 568–579. [CrossRef] [PubMed]
74. Chen, SJ; Lv, LL; Liu, eKr; Tang, RN Tubulaarsete epiteelirakkude ja glomerulaarsete endoteelirakkude vaheline ristkõne diabeetilise neeruhaiguse korral.Cell Prolif.2020, 53, e12763. [CrossRef] [PubMed]
75. Lay, AC; Coward, RJM Insuliini signaalide arenev tähtsus podotsüütide tervises ja haigustes.Ees. Endokrinool.2018, 9, 693. [CrossRef] [PubMed]
76. Wei, PZ; Szeto, CC Mitokondriaalne düsfunktsioon diabeetilise neeruhaiguse korral.Clin. Chim. Acta2019, 496, 108–116. [CrossRef]
77. Hertz, NT; Berthet, A.; Sos, ML; Thorn, KS; Burlingame, AL; Nakamura, K.; Shokat, KM Neo-substraat, mis võimendab Parkinsoni tõvega seotud kinaasi PINK1 katalüütilist aktiivsust.Kamber2013, 154, 737–747. [CrossRef]
78. Osgerby, L.; Lai, YC; Thornton, PJ; Amalfifitano, J.; le Duff, C.; Jabeen, I.; Kadri, H.; Miccoli, A.; Tucker, J.; Muqit, M.; et al. Kinetiini ribosiid ja selle proTiidid aktiveerivad Parkinsoni tõvega seotud PTEN-indutseeritud oletatava kinaasi 1 (PINK1), mis ei sõltu mitokondriaalsest depolarisatsioonist.J. Med. Chem.2017, 60, 3518–3524. [CrossRef]
79. Lambourne, OA; Mehellou, Y. Parkinsoni tõve korral muteerunud proteiinkinaasi PINK1 aktiveerimise keemilised strateegiad.ChemBioChem2018, 19, 2433–2437. [CrossRef]
80. Barini, E.; Miccoli, A.; Tinarelli, F.; Mulholland, K.; Kadri, H.; Khanim, F.; Stojanovski, L.; Loe, K.; Burness, K.; Blow, J.; et al. Anthelmintiline ravim Niklosamiid ja selle analoogid aktiveerivad Parkinsoni tõvega seotud proteiinkinaasi PINK1.ChemBioChem2018, 19, 425–429. [CrossRef]
81. Chen, W.; Mook, RA; Premont, RT, Jr.; Wang, J. Niklosamiid: Lisaks antihelmintiaravimile.Kärjesignaal.2018, 41, 89–96. [CrossRef] [PubMed]
83. Kadri, H.; Lambourne, OA; Mehellou, Y. Niklosamiid, ravim, millel on palju (taas)eesmärke.ChemMedChem2018, 13, 1088–1091. [CrossRef] [PubMed]
83. Han, P.; Yuan, C.; Wang, Y.; Wang, M.; Weng, W.; Zhan, H.; Yu, X.; Wang, T.; Li, Y.; Yi, W.; et al. Niklosamiidetanoolamiin kaitseb neere adriamütsiini nefropaatia korral, reguleerides mitokondriaalset redoks-tasakaalu.Olen. J. Transl. Res.2019, 11, 855–864.
84. Han, P.; Zhan, H.; Shao, M.; Wang, W.; Song, G.; Yu, X.; Zhang, C.; Ge, N.; Yi, T.; Li, S.; et al. Niklosamiidetanoolamiin parandab db/db hiirtel neerukahjustusi.Diabetes Res. Clin. Harjuta.2018, 144, 25–33. [CrossRef]
85. Han, P.; Shao, M.; Guo, L.; Wang, W.; Song, G.; Yu, X.; Zhang, C.; Ge, N.; Yi, T.; Li, S.; et al. Niklosamiidetanoolamiin parandab diabeeti ja diabeetilist neeruhaigust hiirtel.Olen. J. Transl. Res.2018, 10, 1071–1084.
86. Zhang, L.-X.; Zhao, H.-J.; Sun, D.-L.; Gao, S.-L.; Zhang, H.-M.; Ding, X.-G. Niklosamiid nõrgendab põletikulisi tsütokiine autofagia raja kaudu, mis parandab neeruisheemia / reperfusioonikahjustuse tulemusi.Mol. Med. Rep.2017, 16, 1810–1816. [CrossRef]
87. Chang, X.; Zhen, X.; Liu, J.; Ren, X.; Hu, Z.; Zhou, Z.; Zhu, F.; Ding, K.; Nie, J. Antihelmentiline fosfaatniklosamiid takistab neerufibroosi teket, inhibeerides homöodomeeniga interakteeruva proteiinkinaasi 2 ekspressiooni.Kidney Int.2017, 92, 612–624. [CrossRef]
88. Bottani, E.; Lamperti, C.; Prigione, A.; Tiranti, V.; Persico, N.; Brunetti, D. Mitokondriaalsete haiguste ravimeetodid: "Üks suurus sobib kõigile" ja "Täppismeditsiini" strateegiad.Farmaatsia2020, 12, 1083. [CrossRef]
89. Almannai, M.; El-Hattab, AW; Ali, M.; Soler-Alfonso, C.; Scaglia, F. Mitokondriaalsete häirete kliinilised uuringud, värskendus.Mol. Genet. Metab2020, 131, 1–13. [CrossRef]
