Apolipoproteiin L1 nefropaatia arenev lugu: alguse lõpp Ⅱ

APOL1 alleelide geograafiline levik

APOL1 G1 ja G2 variandid tekkisid tõenäoliselt Lääne-Aafrikas pärast Aafrikast väljarännet 60, 000 aastat tagasi1,31 ja seega leidub neid ainult Sahara-taguse Aafrika esivanematega indiviididel. Piirkondlikult on G1 ja G2 alleelid kõige levinumad Lääne-Aafrikas, kusjuures Ghana ja Nigeeria suuremate etniliste rühmade seas on alleelide kombineeritud levimus üle 40% 13, 32–34. Siiski,alleeli sageduste jaotuson keeruline ja varieerub suuresti Aafrika etniliste populatsioonide vahel, isegi samas geograafilises piirkonnas või riigis, tõenäoliselt etniliste rühmade aktuaalse endogaamia ja rändemustrite tõttu (joonis 2).

Trypanosoma brucei (Tb) gambiense ja Tb rhodesiense on rakusisesed parasiidid, mis põhjustavad Aafrika trüpanosomiaasi (Aafrika unetõbi). T. b. rhodesiense on levinud Ida- ja Lõuna-Aafrikas ning põhjustab haiguse ägedat vormi, moodustades 2% kõigist trüpanosomiaasi juhtudest. Unehaiguse krooniline vorm, mis on põhjustatud T. b. gambiense, leidub Lääne- ja Kesk-Aafrikas ning see moodustab 98% juhtudest35,36 (joonis 2). Trypanosoma brucei brucei on alamliik, mida ei saa füüsiliselt eristada kahest teisest alamliigist; see nakatab paljusid selgroogseid, sealhulgas koduveiseid ja hobuseid37, kuid mitte inimesi. See peremeesorganismi selektiivsus on tõenäoliselt kaasevolutsiooni tulemus, kusjuures primaadid ja trüpanosoomid töötavad välja ellujäämise tagamiseks meetmeid ja vastumeetmeid. Peaaegu sajand on teada, et mõned trüpanosoomid ei saa inimesi nakatada, kuna neid lüüsib inimese normaalse seerumi komponent, mida nüüd peetakse seostatuks inimese HDL38 alamklassiga.

UUS TAIMNE VALMISTIK CKD RAVIKS

Joonis 2|APOL1 kõrge riskiga genotüüpide ja Trypanosoma brucei gambiense ja Trypanosoma brucei rhodesiense endeemiliste piirkondade ülemaailmne levik. Suurim APOL1 kõrge riskiga genotüüpide levimus, mis on määratletud kahe riskialleeli (st G1/G1, G1/G2 või G2/G2) esinemisena, on Lääne-Aafrikas, kuid kõrge riskiga genotüüpide kandumine on leitud kogu alam-alleeli olemasolust. Sahara Aafrikas ning nende seas, kelle esivanemad on Aafrika mandril Ameerikas ja mujal. Alleeli sageduse andmed on saadud Nadkarni jt4 ja Limou jt7 andmetest ning avaldamata andmetest (CA Winkler, avaldamata töö).

2003. aastal tegid teadlased põhjaliku tähelepaneku, et APOL1 aitab trüpanosoomi lüütiliste tegurite toime kaudu kaasa trüpanosoomi lüüsile39. Samuti tuvastasid nad T. b. rhodesiense geen, mis kodeerib lüsosomaalset SRA-d, mis interakteerub APOL1 C-terminaalse domeeniga (joonis 1a) ja annab resistentsuse T. b. rhodesiense lüüs APOL1 poolt in vitro39. Hilisemad uuringud näitasid, et maksimaalne trüpanosoomivastane aktiivsus nõuab APOL1 kokkupanemist teiste HDL-osakes olevate komponentidega40 ja et see koost on vajalik inimeste kaitsmiseks Tb brucei ja Tb evansi nakkuse eest 40, 41. G1 missense variandid ja G2 deletsioon esinevad SRA valku siduvas domeenis ja soodustavad APOL1 trüpanolüütilist aktiivsust in vitro, vähendades või takistades vastavalt SRA seondumist Tb rhode siense 1, 31 poolt. Kuid kumbki variant ei taasta trüpanolüütilist aktiivsust Tbgambiense1 vastu.

UUS TAIMNE TASTANŠE KRKT RAVIKS

Valkude variantide pakutava loomuliku kaitse ulatus inimese Aafrika trüpanosomiaasi (HAT) vastu ei ole täielikult teada. Kuigi trüpanosoomi mallüütilist aktiivsust on seostatud APOL1 G2 variantvalguga ja vähemal määral ka G1 variantvalguga, kasutades in vitro teste1, ja APOL1 G1 varianti31 ekspresseerivatel transgeensetel hiirtel on näidatud viivitatud parasiteemiat, on nende mõju Tb rhodesiense ja Tb gambiense põhjustatud loodusliku nakkuse ja ägeda ja kroonilise HAT arengu variandid ei ole täielikult teada. Sahara-taguse Aafrika HAT-i endeemiliste piirkondade juhtumikontrolli uuringute tulemused näitavad, et G1 ja G2 variantide kaitse on keeruline (joonis 1c). Ühes juhtumikontrolli uuringus hoidis G2 variant ära Ida-Aafrikas endeemilise Tb rhodesiense'i nakatumise, mis on kooskõlas in vitro leidudega. Kui aga G2 seostati sümptomaatilise HAT-i tekkega neil, kes olid nakatunud Lääne- ja Kesk-Aafrikas endeemilise Tb gambiense'iga42, siis G1 varianti seostati asümptomaatilise Tb gambiense parasiteemiaga, kuid see ei mõjutanud nakatumise ohtu kummagi Tb Rhode tunde kaudu. või Tb gambiense42. Neid erinevusi kinnitas teine ​​uuring, milles leiti, et G2 varianti seostati suurema riskiga Tb gambiense'iga seotud HAT tekkeks, samas kui G1 varianti seostati madalama riskiga43 (joonis 1c). Seevastu 2018. aasta uuringus ei täheldatud olulist seost APOL1 riskialleelide ja HAT esinemise vahel kahes Uganda populatsioonis, mis puutusid kokku mõlema trüpanosoomi liigiga44. Need uuringud viitavad sellele, et mõju trüpanosoomi infektsioonile ja HAT raskusastmele võib peremeesorganismi ja patogeeni kohalike kohanemiste tõttu piirkondlikult erineda. Alleelisageduste geograafilise jaotuse ja trüpanosomaalse tundlikkuse vaheline lahknevus tõstatab ka võimaluse, et APOL1-le mõjub veel tuvastamata selektiivse rõhu allikas.

Seega on APOL1 evolutsiooni ja trüpanosomaalsete infektsioonide vahel keerukas koosmõju ning sellega seotud selektiivne surve Sahara-taguses Aafrikas on tõenäoliselt peamine põhjus APOL1 riskialleelide tekke ja sellega seotud organite toksilisuse tekkeks, mida on tänapäeval kliinilises praktikas täheldatud.

APOL1 ja neeruhaigus

Pärast APOL1 variantide avastamist teatasid mitmed uuringud tugevatest seostest APOL1 riskivariantide janeeruhaigus, eriti FSGS ja HIVAN (tõenäosuste suhe vastavalt 17 ja 29 USA-s (ja 89 HIVAN-i puhul Lõuna-Aafrikas)), aga ka sirprakulise nefropaatia ja eritiimmuunvahendatud neeruhaigused, sealhulgas luupusnefriit 13, 23, 45–48. Teatud kroonilise neeruhaiguse vormidega patsientidel seostati kahe APOL1 riskialleeli esinemist haiguse kiirema progresseerumise ja suurenenud riskiga.neerupuudulikkuse oht49. Teised uuringud näitasid, et kuigi vähesed muidu terved noored kuni keskealised täiskasvanud, kellel on kaks APOL1 riskialleeli, normaalne hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) ja proteinuuria puudub või madal.arendada neeruhaigustoma elu jooksul areneb mõnel neist isikutest neeruhaigus9,50,51. Need leiud viitasid sellele, et APOL1 riski genotüübiga isikutel on neerukahjustuse algatamiseks vaja teist tabamust52. Teiseks tabamuseks peetud tegurid hõlmasid geneetilisi variante peale APOL1, süsteemseid tegureid ja keskkonnategureid45,53,54. Kõige enam tuvastatud süsteemsed tegurid on viirusnakkused (näiteks HIV) ja üldisemalt interferoonitaseme süsteemne tõus. Nüüd on ilmne, et APOL1 ekspresseeritakse interferoonist sõltuval viisil55.

Viimase paari aasta jooksul on täheldatud, et APOL1 riskialleeli staatus on muutnudneerukahjustuse ohtseotud SARS-CoV-2 nakkusega. On teatatud kollapseeriva glomerulopaatia juhtudest inimestel, kellel on APOL1 riskivariandid koos COVID-19 ja hüperpõletikuliste tunnustega, mis võib peegeldada kõrge interferoonisisaldusega seisundit56,57. Märkimisväärne on siiski, et ühes juhtumiaruandes kirjeldati patsienti, kellel oli COVID{8}}seotud kollaps glomerulopaatia ühe APOL1 riskialleeli taustal58, mis viitab potentsiaalsele domineerivale mõjule või teise tundmatu teise tabamuse olemasolule.

Viimaste aastate uuringud on seda näidanudneerutransplantaadi saajadAPOL1 kõrge riskiga genotüübiga doonori neerudel on jälgimisel madalam eGFR ja kehvem allotransplantaadi elulemus 15, 59–61. Siiski on ebaselge, kas kahe APOL1 riskialleeli olemasolu siirdatud retsipiendis mõjutab siirdatud neeru tulemust, kuna uuringud näitavad vastuolulisi tulemusi 62, 63. Lisaks on kahe APOL1 riskialleeliga neerudoonoritel pärast neerudoonorlust suurenenud risk neerufunktsiooni languseks, mis võib areneda neerupuudulikkuseks, mis viitab sellele, et kaaluda tuleks nõustamist, et teavitada potentsiaalseid APOL1 riskivariantidega neerudoonoreid kaasnevatest riskidest61. . Seetõttu on praegu kliinilises keskkonnas APOL1 geneetilise testimise kõige kaalukam juhtum neerusiirdamine, eriti potentsiaalsete elusdoonorite puhul64,65. Käimasolev NIH rahastatud uuring - APOL1 pikaajaline neerusiirdamise tulemuste uuring (APOLLO) - on suunatud Aafrika päritolu elavate neerudoonorite ning Aafrika päritoluga isikute elusate ja surnud doonorneerude retsipientide tulemuste prognoosimisele, et parandada nende seisundit. määratleda APOL1 riskialleelide mõju siirdamise tulemustele ning pakkuda andmeid, mille abil patsiente ja arste elusdoonorite ja retsipientide siirdamise riski üle otsustamisel66,67. APOL1 riskiseisundit on seostatud ka laste neeruhaigustega, kõige tugevamalt HIV-nakkuse taustal 68,69. Kahe suure pediaatrilise rühma – laste kroonilise neeruhaiguse (CKiD) ja nefrootilise sündroomi uuringuvõrgustiku (NEPTUNE) uuringu – aruanded näitavad, et kõrge riskiga genotüübiga lastel on FSGS-i levimus kõrgem kui madala riskiga genotüübiga lastel. ja et haigus kulgeb sageli agressiivselt70. Siiani ei ole tuvastatud olulist seost APOL1 plasmatasemete ja neerufunktsiooni vahel, välja arvatud võimalik neerusiirdamine, nagu allpool kirjeldatud 71. Lisaks on APOL{33}}seotud neeruhaiguse hiiremudelite uuringud näidanud, et APOL1 riskivariantide ekspressioon podotsüütides on seotud funktsionaalsete (albuminuuria ja asoteemia), histomorfoloogiliste (podotsüüdi jalaprotsesside kadumine ja glomeruloskleroos) ja iseloomulike molekulaarsete (geeniekspressioon) muutustega72. Koos neerusiirdamise kogemusega viitavad need leiud sellele, et neerudes ekspresseeritud APOL1 on pigem neerukahjustuse põhjustaja kui APOL1 ringlemine plasmas15, 61.

APOL1 lokaliseerimine neerudes.

2011. aastal näitasid immunohistokeemia uuringud APOL1 lokaliseerumist podotsüütidesse, arteriolaarsesse endoteeli ja proksimaalsesse tubulaarsesse epiteeli tervetelt inimestelt ja FSGS-i või HIVAN73-ga patsientidelt. Huvitav on see, et vaatamata podotsüütide markerite säilimisele ekspresseeris FSGS-i ja HIVAN-iga patsientide glomerulites vähem podotsüütides APOL1 võrreldes normaalsete neerude podotsüütidega. Teisest küljest täheldati haigete neerude veresoontes suurenenud APOL1 värvumist, mille ekspressioon paiknes silelihaste aktiinpositiivsete rakkude, keskmise suurusega arterite söötmes ja arterioolides. Ekspressioonimustrid olid sarnased nii HIVAN-i kui ka FSGS-i juhtudel, mistõttu teadlased tegid ettepaneku, et APOL1 tugev ekspressioon spetsiifilistes neerurakkudes on de novo APOL1 sünteesi marker neerukoes, mitte aga plasma APOL1 ladestumise tagajärg.

Selle hüpoteesi hilisem hindamine teiste teadlaste poolt viis järeldusele, et APOL1 neerurakkudes tuleneb nii raku sünteesist kui ka plasmast või glomerulaarfiltraadist omastamisest. Kasutades tervete inimeste neerukoe kaudset immunofluorestsentsmikroskoopiat, märkisid need teadlased podotsüütides rohkem APOL1 valku ja torukujulistes epiteelirakkudes vähem valku. Fluorestsentsi in situ hübridisatsiooniuuringud näitasid APOL1 mRNA ekspressiooni podotsüütides, endoteelirakkudes ja proksimaalsetes tuubulites, kinnitades APOL1 endogeenset tootmist piiratud neerurakkude komplektis. Need tulemused on kooskõlas neerudest pärinevate rakuliinide uuringutega, kus proksimaalsetes tubulaarsetes epiteelirakkudes ja glomerulaarsetes endoteelirakkudes tuvastati nii APOL1 mRNA kui ka valk, mille ekspressioon podotsüütides oli madalam. Lisaks näitasid need uuringud APOL1 valgu omastamist kultiveeritud podotsüütide poolt, kuid mitte kultiveeritud glomerulaarsete endoteelirakkude ja proksimaalsete tubulaarsete rakkude poolt74. Transgeensete sebrakala mudelite uuringud näitasid ka APOL1 koos paiknemist podotsüütide markeritega ja vähemal määral endoteelirakkudega. Podotsüütides oli APOL1 ekspressioon podotsüütide kehas märgatavam kui jalaprotsessides75. Need andmed näitavad koos, et APOL1 tootmine toimub neerudes ja võib põhjustada kohalikke vigastusi

APOL1 tase plasmas.

Vaatamata neerudes ekspresseeritud APOL1 tähtsusele neerukahjustuse korral toodetakse suurem osa APOL1-st maksas ja ringleb plasmas. Mitmed rühmad on hinnanud ringleva APOL1 mõju ja näidanud, et tasemed ei ole korrelatsioonis neeruhaiguse riskiga, rõhutades neerudes ekspresseeritud APOL1 olulist rolli neeruhaiguste korral 71, 76, 77. Värskem uuring näitas, et ringlevatel APOL1 variantidel on immunomoduleeriv roll, mis on seotud T-rakkude poolt vahendatud äratõukereaktsiooni ja surmaga tsenseeritud allografti kadumisega63. Vereringe APOL1 taseme rolli kindlakstegemiseks on vaja täiendavaid uuringuid. Neeru siirdamise uuringud pakuvad ainulaadset seadet süsteemse APOL1 ekspressiooni ja neerudega piiratud APOL1 ekspressiooni mõju eristamiseks.

APOL{0}}seotud neeruhaiguse mudelid.

APOL1 geen puudub kõigil katseloomadel, mida kasutati inimhäirete modelleerimiseks, ja seega on APOL{1}}seotud häirete loommudelite väljatöötamine nõudnud transgeenseid lähenemisviise. Mitmed rühmad on välja töötanud APOL1 nefropaatiate transgeensed hiiremudelid. Hiirtel, kellel oli APOL1 G2 variantide podotsüütide spetsiifiline ekspressioon nefriini promootori all, ei ilmnenudneeruhaiguse ilmsed ilmingudkuid neil oli madalam podotsüütide tihedus kui APOL1 G{1}}transgeensetel hiirtel umbes 6 kuu vanuselt. Kuid APOL1 G2 transgeensetel hiirtel ja vähemal määral APOL1 G0 transgeensetel hiirtel ilmnes rasedusega seotud preeklampsiataoline fenotüüp78. Transgeensed hiiremudelid, millel on APOL1 G0, G1 või G2 isovormide podotsüütide- ja tuubulispetsiifiline ekspressioon, on loodud ka tetratsükliiniga indutseeritava täiustatud rohelist fluorestseeruvat valku (EGFP) ekspresseerivat plasmiidvektorit kasutades. Hiirtel, kellel oli kummagi APOL1 riskialleeli glomerulaarne ekspressioon, kuid mitte tavaline variant, tekkis proteinuuria ja glomeruloskleroos, kusjuures glomeruloskleroosi ulatus on korrelatsioonis APOL1 ekspressioonitasemega72. Seevastu APOL1 tuubulispetsiifilise ekspressiooniga hiirtel ei ilmnenud neerude kõrvalekaldeid, mis rõhutas glomerulaarse ja eriti podotsüütide APOL1 ekspressiooni tähtsust72. Transgeensetel hiirtel, kellel oli doksütsükliini poolt indutseeritud APOL1 ekspressioon podotsüütides, ilmnes ka proteinuuria ja FSGS-i kahjustused79.

Teised lähenemisviisid APOL1 neeruhaiguse uurimisel on hõlmanud inimese APOL1 mRNA hüdrodünaamilist kohaletoimetamist hiirtele. Seda tehnikat kasutades ilmnes APOL1 riskivariante saanud hiirtel rohkem maksa- ja neerukahjustusi kui APOL1 G0 variandiga hiirtel31,41,80.

Kasutatud on ka teisi mudelorganisme. Sebrakala zAPOL1 geen on homoloogne inimese APOL1 geeniga 75, 81, 82. See geen on sebrakala normaalse glomerulaarfunktsiooni jaoks hädavajalik, kuna funktsiooni kaotus on seotud glomerulaarhitektuuri häiretega. Sebrakala puhul, millel on zAPOL1 deletsioon, viib inimese APOL1 G0 variandi ekspressioon glomerulaarfunktsiooni paranemiseni, samas kui variantide G1 ja G2 ekspressioon seda ei tee82,83. Veelgi enam, G1 ja G2 variantide transgeenne ekspressioon põhjustab neerude struktuuris peeneid muutusi, mis on nähtavad ainult elektronmikroskoopias; neid muutusi APOL1-G0 transgeensete sebrakalade puhul ei esine. Sarnastest leidudest on teatatud Drosophila nefrotsüütide uuringutes, mis näitavad funktsionaalseid ja struktuurseid sarnasusi podotsüütidega. Nendes rakkudes põhjustab kahe APOL1 G1 ja G2 variandi ekspressioon organellisisese hapestumise defekte, mis põhjustab raku hüpertroofiat ja sellele järgnevat surma 84, 85.

APOL1 haiguse seosed väljaspool neeru

APOL1 riskivariante võib seostada muude haigustega peale neeruhaiguste86, mõned tõendid toetavad seost südame-veresoonkonna haigustega87, sealhulgas ateroskleroos88,89, hüpertensioon90,91, äge koronaarsündroom ja müokardiinfarkt88, insult92 ja südamepuudulikkus93. ,94. Andmed nende ühenduste kohta on aga vastuolulised. Kuigi mõned uuringud on teatanud APOL1 riskivariantidega patsientide suuremast kardiovaskulaarsest suremusest95, ei toeta teised uuringud, sealhulgas 21 305 mustanahalise isiku metaanalüüs kaheksast kohordist, tugevat korrelatsiooni APOL1 riskivariantide ja südame-veresoonkonna haiguste vahel51, 93, 96–98. .

Samuti võib esineda seoseid APOL1 riskivariantide ja preeklampsia vahel – raseduse tüsistus, mis on Sahara-taguse Aafrika päritolu populatsioonides tavalisem kui teistes populatsioonides99. 2018 uuring näitas, et kuigi ema APOL1 riski genotüüp ei olnud seotud preeklampsiaga, oli kahe APOL1 riskialleeliga loodete emadel suurem risk preeklampsia tekkeks kui madala riskiga alleelidega loote emadel14 ja tõenäosussuhe 1.8. Seda leidmist kinnitati ja laiendati teises uuringus, milles leiti ka, et APOL1 alleelide ebakõla loote ja ema vahel oli seotud peaaegu kolm korda suurenenud preeklampsia tõenäosusega100. Kuid nagu varem kirjeldatud, näitas APOL1 transgeensete hiirte uuring eklampsiataolist fenotüüpi, mis on seotud G2 riskialleeliga ja ootamatult ka G0 genotüübiga; G1 riskialleeli toimet ei uuritud78. Preeklampsia fenotüübi esinemine emastel, kellel puudub ortoloogiline APOL1 geen, võib olla tingitud loote APOL1 transgeeni ekspressioonist platsentas, mille tulemuseks on loote ja ema kokkusobimatus, või APOL1 valgu kõrge taseme üldisest toksilisusest, olenemata genotüüp. Teised uuringud on näidanud ka APOL1 genotüübi seost sepsisega mustanahalistel täiskasvanutel101 102. Selle mõju mehhanism jääb ebaselgeks ja nõuab täiendavat tähelepanu.

Rakukahjustuse mehhanismid

On pakutud erinevaid APOL{0}}vahendatud rakutoksilisuse mehhanisme, mis võivad olla APOL1 riskivariantide ja neeruhaiguse vahelise seose aluseks. Mitmed neist on välja toodud allpool (joonis 3; tabel 1).

APOL1 ja lüsosomaalne düsfunktsioon.

2007. aastal näitasid teadlased, et APOL1 tapab trüpanosoome, moodustades trüpanosoomi lüsosomaalses membraanis poorid, kuhu APOL1 liigub pärast parasiiti sisenemist103. Endotsütoosi kasutades võtab parasiit APOL1 kompleksis HDL-iga, millest parasiit saab lipiide ja rauda20. APOL1 pH-tundliku membraani-aadressi domeeni struktuur sisaldab juuksenõela piirkonda, mis ühendab kahte heeliksit. See struktuurielement läbib lüsosoomi happelises keskkonnas konformatsioonilise muutuse, mis võimaldab APOL1 sisestamist lüsosoomi membraani ja APOL1 poore moodustava domeeni aktiveerimist. APOL1-vahendatud pooride moodustumine häirib lüsosomaalset membraani, käivitades kontrollimatu ioonide sissevoolu tsütoplasmast lüsosoomi. See protsess põhjustab lüsosoomi osmootset turset ja võimalikku trüpanosomaalset surma 25 104 105.

2003. aastal tuvastati APOL1-s karboksüterminaalne spiraalne domeen, mis interakteerub T. b. SRA aminootsaga. rhodesiense (joonis 1a). Nagu varem kirjeldatud, annab see SRA domeen resistentsuse APOL1 suhtes, vältides peremeesorganismi kaitsemehhanisme ja võimaldades trüpanosoomil põhjustada inimese haigusi39. Järgnev uuring näitas, et interaktsioon SRA-ga muutis APOL1 rakusisest kaubitsemist, mille tulemuseks oli selle lokaliseerimine lüsosoomide asemel SRA-d sisaldavates tsütoplasmaatilistes vesiikulites, inhibeerides seeläbi parasiidi membraani toksilisust106. Täiendavad uuringud APOL1 C-terminaalse heeliksi kohta kinnitasid, et SRA domeeni interaktsioon APOL1 selle piirkonnaga pärsib APOL1 toksilisust, takistades pooride moodustamise aktiivsust, kaitstes seega trüpanosoomi107.

Pange tähele, et APOL1 põhjustab lüsosomaalset düsfunktsiooni nii kultiveeritud inimese neerurakkudes kui ka parasiitides. APOL1 G1 ja G2 variandid vähendavad lüsosoomide arvu podotsüütides, mille tulemuseks on lüsosomaalsete ensüümide lekkimine tsütoplasmasse108. APOL1 riskivariantide üleekspressioon kultiveeritud podotsüütides on seotud podotsüütide lüsosomaalse tursega; somaalne düsfunktsioon võib tekkida rapamütsiini (mTOR)109 mehaanilise sihtmärgi funktsionaalse allareguleerimise kaudu.

Tabel 1|APOL{1}}seotud glomerulaarkahjustuse võimalikud mehhanismid

kaltseiini, 623Da negatiivselt laetud molekuli läbimine neutraalse pH juures. Leiti, et APOL1 kanali aktiivsusel on kolm nõuet, mis võimaldavad APOL1-l seostuda poore moodustavate vesiikulitega: madal pH, negatiivselt laetud fosfolipiidide olemasolu vesiikulite membraanides ja madal ioontugevus108.

Kooskõlas nende leidudega teatas 2005. aasta uuring, et APOL1 moodustab ühekihilistes vesikulaarsetes membraanides selged anioonselektiivsed poorid, soodustades seeläbi kloriidi sissevoolu. Teadlased oletasid, et kloriidi passiivset sisenemist aniooniselektiivsete kanalite kaudu hõlbustab rakuvälise naatriumi esialgne sissevool selle kontsentratsioonigradienti alla. Sellest tulenev osmootne tasakaalustamatus viib vee passiivse sisenemiseni rakku, mis soodustab rakkude turset ja trüpanosoomi lüüsi111.

2015. aasta uuring andis aga üsna erinevaid tulemusi, mis näitasid, et APOL1-vahendatud trüpanosoomi lüüs nõuab esimestel etappidel happelist pH-d, mille käigus APOL1 interakteerub vaakumi lipiidide kaksikkihtidega ja sisestab nendesse. Uurijad teatasid, et APOL1 transporditakse seejärel plasmamembraanile, kus see puutub kokku mittehappelise pH-ga, võimaldades APOL1-l avada pH-tundlikke mitteselektiivseid katioonkanaleid, dipolaarset trüpanosoomi membraani suurust ja surma anosoomi112. Hilisem publikatsioon toetas nende ioonikanalite katiooniselektiivsust, näidates, et APOL1 riskivariante ekspresseerivate imetajate rakkudel on suurenenud mitteselektiivsete katioonide läbilaskvus ja need soodustavad rakusisese kaaliumi netoväljavoolu läbi plasmamembraanide113. Hiljuti täheldati, et APOL1 riskivariante ekspresseerivates HEK293 rakkudes ekspresseeriti selektiivselt naatriumi ja kaltsiumi plasmamembraani katioonikanalite populatsioon114.

Neid vastuolulisi leide võib seletada soovitusega, et APOL1 ioonkanali selektiivsus on pH-ga lülitatav. pH 5 juures võib APOL1 soodustada kloriidide läbilaskvust anioonsete kanalite kaudu; neutraalse pH juures hõlbustab see katioonset (kaalium) läbilaskvust, samas kui põhikeskkonnas tal peaaegu puudub kanaliaktiivsus. Mõlema iooni läbilaskvus nõuab maksimaalse aktiivsuse tagamiseks negatiivselt laetud fosfolipiide. Lisaks vajavad kaaliumikanalid nõuetekohaseks toimimiseks kaltsiumioone. See pH-ga ümberlülitatav ioonselektiivne läbilaskvus võib seletada nii anioonsete kui ka katioonsete kanalite aktiivsust, millest varem teatati APOL1 puhul vastavalt rakusiseses ja plasmamembraani keskkonnas, kuna erinevused võivad olla tingitud pH erinevustest erinevates rakusiseste sektsioonides teatud katsetingimustes115.