Endoteeli glükokalüks kui isheemia ja reperfusioonikahjustuse sihtmärk neerusiirdamisel – kuhu oleme nii kaugele jõudnud?
Mar 20, 2022
Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com
Anila Duni1, Vassilios Liakopoulos2, Vasileios Koutlas3, Charalampos Pappas1, Michalis Mitsis3 ja Evangelia Dounousi1,*
Abstraktne:
Endoteeli glükokalüksi kahjustus isheemia ja/või reperfusioonikahjustuse (IRI) tagajärjel pärastneerudsiirdamineon sattunud uurimistöö tähelepanu keskpunkti potentsiaalsete seoste tõttu siiriku funktsiooni hilinemisega, ägeda äratõukereaktsiooni ja pikaajalise allotransplantaadi düsfunktsiooniga. IRI poolt indutseeritud endoteeli glükokalüksi lagunemine on ülioluline sündmus, mis paljastab denudeeritud endoteelirakud edasise põletikulise ja oksüdatiivse kahjustuse eest. Meie ülevaate eesmärk on esitada praegu kättesaadavad andmed selle kohtakeerulineseosed glükokalüksi komponentide, nagu sündekaan-1, hüaluronaan, heparaansulfaat ja CD44, ja immuunsüsteemi keeruliste reaktsioonide aktiveerimise vahel, sealhulgas maksulaadsete retseptorite, tsütokiinide ja põletikueelsete transkriptsioonifaktorite vahel. Samuti on kujutatud tõendeid endoteeli glükokalüksi kaitsmise viiside ja sellest tuleneva endoteeli läbilaskvuse säilitamise kohta ning uudseid nefroprotektiivseid molekule, nagu sfingosiin-1 fosfaat (S1P). Kuigi tehnoloogia areng teeb võimalikuks endoteeli glükokalüksi visualiseerimise ja analüüsi, on praegu kättesaadavad tõendid enamasti eksperimentaalsed. Pidevad edusammud IRI kompleksse mõju mõistmisel endoteeli glükokalüksile avavad uue ajajärgu teadusuuringutesorelsiirdamineja kliinilised uuringud on tuleviku jaoks ülimalt olulised.
Märksõnad: neerudsiirdamine; endoteeli glükokalüks; isheemia ja/või reperfusioonikahjustus; põletik; immuunvastused
Cistanche tubulosa hoiab ära neeruhaiguse, proovi saamiseks klõpsake siin
1. Sissejuhatus
Neersiirdamine, valikravi lõppstaadiumisneerudhaigus, on võrreldes dialüüsiga seotud patsientide prognoosi, sealhulgas elulemuse, kardiovaskulaarsete tulemuste ja elukvaliteedi märkimisväärse paranemisega [1,2]. Vaatamata püsivatele paranemissuundadele, mis on seotud pikaajalise neeru allotransplantaadi ellujäämisega, on kroonilise siiriku kaotuse määr pärast esimest aastat pärast seda.siirdaminejäävad märkimisväärseks [3,4]. Lisaks immunoloogilistele süüdlastele, sealhulgas inimese leukotsüütide antigeeni (HLA) mittevastavusele ja sensibiliseerimisele, neerudoonori tüübile, pikaajalisele immunosupressioonile ja kaasuvatele haigustele, nagu arteriaalne hüpertensioon ja düslipideemia, näitavad suured uuringud, et perioperatiivsed tegurid on seotud suurenenud riskiga. pikaajaline allografti rike [5–11]. Neerude isheemia ja/või reperfusioonikahjustus (IRI).siirdamineon esirinnas kriitilise riskitegurina, mis on seotud mitte ainult varajaste tüsistustega, nagu transplantaadi hilinenud funktsioon post-isheemilise ägeda tubulaarse nekroosiga, vaid ka ägeda äratõukereaktsiooni ja pikaajalise allografti düsfunktsiooniga [12]. IRI, vähemalt teatud määral, on neerusiirdamise ajal vältimatu nähtus. Kuigi termin selle tuumas tähistab vereloome häireid, on selle üksuse keerukate patoloogiliste ja kliiniliste tagajärgede aluseks siiski palju põimuvaid patofüsioloogilisi teid [13–15].
Selle kohta on kirjanduses palju teavetneerudIRI, sealhulgas arvukad eksperimentaalsed ja kliinilised uuringud, mis püüavad valgustada selle patogeneesiga seotud keerulisi mehhanisme, samuti selle peamisi sihtmärke, veresoonte endoteeli ja neerutorukeste epiteelirakke. Muuhulgas on vere ja endoteeli vahelisel liidesel asuv negatiivselt laetud süsivesikuterikas geelitaoline struktuur, mida tuntakse endoteeli glükokalüksina, sattunud ulatuslike uuringute tähelepanu keskpunkti, kuna sellel on oluline roll endoteeli homöostaasi säilitamisel. . Glükokalüksi ei tohiks pidada pelgalt proteoglükaanide, glükoproteiinide ja glükolipiidide seguks. Sellel on endoteeli funktsioonis keskne moduleeriv roll, mitte ainult biomehaaniliste omaduste tõttu, mis reguleerivad nihkepinge ülekandumist endoteeli, vaid ka koostise tõttu, mis sisaldab raku kinnitumise ja migratsiooniga seotud valke, kasvufaktoreid, kemokiine, oksüdatiivne stress ja hüübimisfaktorid [16].
2. Eesmärgid ja meetodid
Meie ülevaate eesmärk on esitada praegu saadaolevad andmed keerukate seoste kohta glükokalüksi komponentide, nagu sündekaan-1, hüaluronaan, heparaansulfaat ja CD44, ja immuunsüsteemi keeruliste reaktsioonide aktiveerimise vahel. nagu retseptorid, tsütokiinid ja põletikueelsed transkriptsioonifaktorid. Samuti on kujutatud tõendeid endoteeli glükokalüksi kaitseviiside ja sellest tuleneva endoteeli läbilaskvuse säilitamise kohta, samuti uudseid nefroprotektiivseid molekule, nagu sfingosiin-1fosfaat (S1P). Seetõttu otsisime elektroonilistest andmebaasidest, sealhulgas PubMed, Medline ja Cochrane kõigi tahkete organite kohta avaldatud väljaannete jaoks.siirdaminevõineerud/neeru siirdamine ning isheemia ja reperfusioonikahjustus ning ägeneerudvigastused ja endoteeli glükokalüks, sündekaan, hüaluronaan, heparaansulfaat, CD44 kuni 2020. aasta novembrini. Kaasasime nii eksperimentaalsed kui ka esialgsed kliinilised uuringud. Lisaks otsisime käsitsi iga asjakohaste uuringute viiteid ja vaatasime läbi artiklid täiendavaks avaldamiseks.
3. IRI lühidalt
Isheemia ja reperfusioonikahjustus on perioperatiivsel perioodil muutumatu ja suur väljakutseneerudsiirdamine. Sündmused, mis määravad IRI ulatuse selles olukorras, alates ajusurmast ja sellega seotud sümpaatilise närvisüsteemi hüperaktiivsusest kuni sooja isheemiani pärast neeruveresoonte kinnikiilumist ja külma isheemiani pärast siiriku jahutamist kuni siiriku implantatsiooni ja reperfusioonini, on ühised. nimetaja, mis on määratletud hapniku ja toitainete vähenemisega neerukoesse [13]. Sellele järgnev üleminek anaeroobsele glükolüüsile ei vasta neerurakkude energiavajadustele, mis põhjustab lüsosoomi ensüümide lekkimist lüsosoomimembraani katkemise, Na plus /K pluss /ATPaasi aktiivsuse pärssimise ja kaltsiumi ülekoormuse tõttu tsütoplasmas. 14,17–19]. Paradoksaalsel kombel käivitab reperfusiooniprotsess selle isheemilise miljöö taustal reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) tekke ja rakusiseste kaltsiumist sõltuvate proteolüütiliste ensüümide aktiveerimise, säilitades seega edasise kahjustuse [20, 21]. Eespool kujutatud lihtsustatud lähenemine on universaalne protsess, mis on ühine kõikidele isheemilise keskkonnaga kokkupuutuvatele rakkudele; siiski hõlmab see mitme erineva raku ja molekulaarse rada osalemist ja integreerimist, sealhulgas rakusurma programmid, nagu autofagia, nekroptoos ja apoptoos, põletikueelse kaskaadi aktiveerimine, endoteeli düsfunktsioon, mis avaldub vasoaktiivsete ja veresoonte adhesioonimolekulide suurenenud ekspressioonina. ja oksüdatiivse stressi võimendamine [22–28].
Kaasasündinud immuunsüsteem ja TLR-i spetsiifilises aktiveerimises valgel verelibledel, samuti endoteeli- ja neerutuubulirakkudel on IRI-s võtmeroll, mis viib põletikueelsete transkriptsioonifaktorite suurenenud ekspressiooni kaskaadini. , NF-kB ja aktivaatorvalk 1. Adhesioonimolekulide, sealhulgas intratsellulaarse raku adhesioonimolekuli (ICAM-1), vaskulaarse raku adhesioonimolekuli VCAM-1 ja E-selektiini ülesreguleerimine, mis hõlbustavad leukotsüütide migratsiooni ja infiltratsiooni , suurendab veelgi põletikulist vastust ja immuunsüsteemi aktiveerimist [15, 29–31]. On näidatud, et TLR-4 aktiveerimine soodustab peamiste põletikku soodustavate tsütokiinide, nagu interleukiini (IL)-6, IL-1, kasvaja nekroosifaktori (TNF) ja kemotaktiliste vahendajate vabanemist. nagu makrofaagide põletikuline valk-2 (MIP-2) ja monotsüütide kemoatraktantne valk-1 (MCP-1) [32]. Lisaks on interaktsioon TRL-i signaaliülekande ja komplemendisüsteemi vahel IRI-s mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasidega (MAPK), mis toimivad kahe süsteemi vahelise sideahelana [15,33]. Peale selle, pärast rakukahjustuse, nn ohuga seotud molekulaarsete mustrite (DAMP) tuvastamist, ei aktiveeri TLR-id mitte ainult põletikulist reaktsiooni, nagu on kujutatud ülal, vaid indutseerivad dendriitrakke oma antigeeni esitlema. roll adaptiivse immuunsüsteemi B- ja T-lümfotsüütidele [34]. IRI taustal tunneb neerude TLR-4 teiste endogeensete ligandide hulgas ära rakuvälise maatriksi molekulid ja glükokalüksi, nagu biglükaan, hüaluronaan ja heparaansulfaat [35–37].
Reaktiivsed hapniku liigid on IRI patogeneesi kesksed komponendid. Mitokondriaalse funktsiooni isheemiline dereguleerimine põhjustab tõenäoliselt ROS-i vabanemise puhangu, mis on tingitud ksantiinoksüdaasi ja nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaadi (NADPH) oksüdaasi aktiveerimisest pärast reperfusiooni ja kudede õige hapnikuga varustamise taastamist. Tekib tasakaalustamatus ROS-i ja reaktiivsete lämmastikuliikide (RNS) moodustumise ja endogeensete antioksüdantide süsteemi vastuste vahel, mille tulemuseks on oksüdatiivsed kahjustused ja põletiku edasine aktiveerimine ning pro-apoptootiline vahendaja ekspressioon, mis põlistab nõiaringi [28, 38–41]. . On näidatud, et isheemiafaasis kogunenud rakusisesed metaboolsed kõrvalsaadused, nagu suktsinaat, häirivad veelgi mitokondriaalset elektronide transporti ja indutseerivad superoksiidi teket [42].
Hüpoksiaga indutseeritavad tegurid (HIF), HIF-1 ja HIF-2, on transkriptsioonifaktorid, mis on pälvinud palju tähelepanu nende potentsiaalselt kasuliku rolli tõttu IRI-s [15,43]. Von Hippel-Lindau ja prolüülhüdroksülaasi domeeni (PHD) valgud on seotud HIF-i lagunemisega normoksia tingimustes [43]. Teisest küljest stabiliseerib HIF-i hüpoksia, reguleerides seega kudede kohanemist selliste tingimustega sihtgeenide transkriptsiooni kaudu, sealhulgas glükolüüsiga seotud geenide, angiogeensete tegurite, nagu VEGF, tootmise ja erütropoetiini tootmise kaudu [43]. Tuleb märkida, et HIF-1 reguleerib TLR4 ekspressiooni makrofaagides vastusena hüpoksilisele stressile, samas kui ROS vahendab HIF-1 regulatsiooni erinevate radade kaudu, sealhulgas propüülhüdroksülaaside inhibeerimine, HIF-i translatsioonijärgne modifikatsioon{{11 }}valk nitroseerimise protsessis, samuti kaudselt miR-21, miR-210 ja põletikuliste vahendajate kaasamise kaudu [44,45].
IRI ja sellega seotud patogeensete protsesside peamine sihtmärk on veresoonte endoteeli düsfunktsioon, mis avaldub endoteelirakkude turse, endoteeli tsütoskeleti lagunemise, endoteelikihi terviklikkuse kaotuse ja glükokalüksi lagunemisena, mida käsitletakse hiljem üksikasjalikult [46, 47]. Kulminatsiooniks on endoteeli-mesenhümaalne üleminek (EndMT), mille käigus endoteelirakkudel on mesenhümaalsete rakkudega sarnane fenotüüp, mida näitab suurenenud kalduvus rakuvälise maatriksi tootmisele ja migratsiooniomadustele [48, 49].
4. Ülevaade endoteeli glükokalüksist
Endoteeli glükokalüksi selgroog koosneb proteoglükaanidest koos nende glükoosaminoglükaanide (GAG) polüsahhariidahelatega, samuti glükoproteiinidest ja glükolipiididest [16,50]. Peamised GAG-i koostisosad on heparaansulfaat (HS) ja kondroitiinsulfaat (HS), mis on seotud proteoglükaanidega, samas kui hüaluroonhape (HA) seondub otseselt transmembraanse glükoproteiini CD44-ga. Sündekaanide perekond (sealhulgas syndecan-1, syndecan-2, syndecan-3 ja syndecan-4) esindab ühe transmembraanse domeeni proteoglükaane, samas kui glüpikaan-1 on rakuväline. glükosüülfosfatidüülinositooli (GPI) ankurdatud HS-glükoproteiin [51]. Lisaks on perlekaan ja biglükaan proteoglükaanide lahustuvad vormid, mis asuvad glükokalüksi maatriksis ilma endoteeliraku membraaniga kinnitumata. On näidatud, et glükokalüksi paksus ja koostis on erinevates organites, veresoonte anatoomilistes kohtades ja isegi fenestreeritud ja mittefenestreeritud kapillaarikihtides erinev, mis omakorda võib määrata vastavalt heterogeensed glükokalüksi omadused [16,52]. Vaskulaarne nihkepinge ja sfingosiin-1-fosfaat (S1P), fosfolipiid, mis osaleb G-valguga seotud retseptorite vahendatud signaaliradades, näivad olevat olulised glükokalüksi struktuuri ja funktsiooni määrajad ja regulaatorid [53].
Lisaks peetakse glükoproteiine ka glükokalüksi olulisteks funktsionaalseteks koostisosadeks, kuna need täiendavad selle erinevaid bioloogilisi funktsioone [51]. Peamised glükoproteiiniklassid hõlmavad endoteelirakkude adhesioonimolekule ning hüübimis- ja fibrinolüüsisüsteemi komponente [51]. Vastavalt sellele vahendavad E-selektiin ja P-selektiin interaktsiooni valgete vereliblede ja endoteelirakkude vahel, integriinid aga endoteeli interaktsiooni rakuvälise maatriksi komponentidega [54,55]. ICAM-1 ja -2, samuti VCAM-1 kuuluvad transmembraansete glükoproteiinide immunoglobuliinide superperekonda, mis toimivad valgeliblede ja trombotsüütide integriinide ligandidena, osaledes seega leukotsüütide kaubitsemises, sealhulgas värbamine ja ekstravasatsioon põletikulistele kohtadele [51,56]. Von Willebrandi faktori retseptor või muul viisil glükoproteiini Ib-IX-V kompleks ja trombomoduliin, trombiini kaasfaktor ja looduslik antikoagulant esindavad muu hulgas endoteeli glükokalüksi membraaniga seotud valke, millel on koagulatsioonis ja fibrinolüüsis reguleeriv roll.
Peale rakumembraaniga ankurdatud valkude leidub glükokalüksi mikrokeskkonnas arvukalt erineva päritoluga molekule (nt plasma, endoteelirakud jne). Nende lahustuvate komponentide hulka kuuluvad ensüümid, mis kuuluvad organismi kaitsesüsteemi ROS-i (superoksiiddismutaas), interleukiinide, fibroblastide kasvufaktori (FGF) ja transformeeriva kasvufaktori b (TGFb), LDL-lipaasi ja hüübimiskaskaadi liikmed, nagu antitrombiin III. ja koe raja faktori inhibiitor [51].
Endoteeli glükokalüksi keerukuse tunnistamine muudab selle pleiotroopsete omaduste mõistmise lihtsaks vaskulaarsete nihkepingejõudude andjana endoteelirakkudesse, veresoonte läbilaskvuse regulaatorina, põletikuliste reaktsioonide modulaatorina ja oksüdatiivse stressi regulaatorina. hemostaas [51].
Kirjanduses olevad eksperimentaalsed andmed viitavad sellele, et endoteeli glükokalüks on glomerulaarfiltratsiooni barjääri oluline komponent [16]. Seega ei paku selle negatiivselt laetud GAG-i ja glükoproteiinide siaalhappejääkide võrk mitte ainult nii laengu kui ka suuruse selektiivset barjääri, vaid on näidatud, et glomerulaarsed endoteeli fenestraad on täidetud HA-ga, mis takistab albumiinil glomerulaarkapillaari seina läbimist. [52,57]. Hüaluronaani süntaasi 2 (Has2) endoteeli deletsioon hiirtel on seotud mesangiolüüsi, glomerulaarsete kapillaaride harvendamise, glomeruloskleroosi ja albuminuuriaga, millel on otsene mõju mitmele haigusmudelile, sealhulgas diabeetilisele nefropaatiale [57].
Samamoodi näivad hiired, kellel on HS-i struktuuri moduleeriva N-deatsetülaas-N-sulfotransferaasi (Ndst) ensüümi puudujääk, olevat kaitstud glomerulaarsete leukotsüütide sissevoolu eest glomerulaarse basaalmembraanivastase nefriidi eksperimentaalses mudelis [58].
Lisaks on näidatud, et HA, HS ja glüpikaan-1 on vajalikud endoteelirakkude vasoaktiivseks vastuseks nihkepingele ning spetsiifiliselt jõudude ülekandmiseks aktiini tsütoskelettile ja endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi ( eNOS) aktiveerimine ja lämmastikoksiidi (NO) teke [53,59,60].
Tuleb märkida, et endoteeli glükokalüksi uurimine ex vivo ja in vitro on keeruline ülesanne nii selle struktuuri hapruse kui ka tulemuste ettevalmistamise tehniliste raskuste tõttu. Endoteeli glükokalüksi tsirkuleerivad markerid võivad olla atraktiivsed alternatiivid, nagu juhtub patoloogilise glükokalüksi eritumisega erinevates haigusmudelites [16].
5. IRI ja Glycocalyx kahjustus neerusiirdamisel
Endoteeli glükokalüksi kahjustus ja sellega seotud endoteeli düsfunktsioon IRI tagajärjel on mitmete haigusmudelite puhul tavaline. Seega iseloomustavad nii üldistatud isheemiaseisundeid, mis tekivad südameseiskus kui ka erinevat tüüpi šoki või lokaalse elundiisheemia korral, nagu müokardiinfarkti ja revaskularisatsiooniprotseduuride taustal, otsesed või kaudsed tõendid endoteeli glükokalüksi lagunemisest [61]. Samuti isheemiline ägeneerudvigastus (AKI) ja IRI neerusiirdamisel, mis väljendub siiriku hilinenud funktsioonina, jagavad ühiseid patofüsioloogilisi tunnuseid, millest üks on glükokalüksi kahjustus (joonis 1).
5.1. Neeru endoteeli glükokalüksi IRI poolt põhjustatud eraldumine
IRI poolt indutseeritud glükokalüksi lagunemine on otsustava tähtsusega sündmus, mis paljastab denudeeritud endoteelirakud edasistele põletikulistele ja oksüdatiivsetele kahjustustele. Tõendid näitavad, et glükokalüksi eraldumine on tavaline nähtus ja korreleerub transplantaadi vigastusega maksa- ja kopsusiirdamisel [62–65]. Seega suurendab plasma syndecan-1 tase märkimisväärselt järgneval reperfusioonil ortotoopilise maksasiirdamise ajal ja pealegi ennustab see siirdamisjärgse AKI 2. või 3. staadiumide kattumist 48 tunni jooksul pärast reperfusiooni [62]. Hiljutiste andmete kohaselt ilmneb glükokalüksi kahjustus inimese maksatransplantaatides juba siiriku säilitamise ajal, mida näitab kõrgenenud sündekaani - 1 tase maksatransplantaatide heitvees, mis korreleerus veelgi maksakahjustuse markerite ja maksakahjustuse markerite heitvee kontsentratsioonidega. suurenenud risk varase allografti düsfunktsiooni tekkeks [63].
Samuti on inimeste ja sigade kopsude perfusioonis, mis läbib ex vivo kopsuperfusiooni, avastatud endoteeli glükokalüksi lagunemissaaduste, nagu sündekaan-1, hüaluronaan, heparaansulfaat ja CD44, suurenenud kontsentratsioonid. See on uus tehnika, mille eesmärk on transplantaadi parandamine. funktsioon kopsusiirdamisel [64]. Hüaluronaani taseme langus kopsudoonorite perifeerses veres on sõltumatult seotud tõenäosusega, et kopsud on siirdamiseks vastuvõetavad, samas kui plasmasündekaani -1 kõrget taset nii kopsudoonoritel kui ka retsipientidel on seostatud primaarse transplantaadi düsfunktsiooniga [ 65]. Kopsu autotransplantatsioonikatse sigadel näitas sündekaani-1 ja heparaansulfaadi kopsukoe taseme langust koos plasmaproovide taseme tõusuga pärast kopsuarteri kokkukleepumist ja seejärel pärast reperfusiooni, millega kaasnes lisaks neutrofiilide aktiveerimine ja suurenenud adhesioonimolekulid [66].
Komplemendi kaskaadi aktiveerimine on otseselt seotud neerukoe kahjustusega IRI taustal, põhjustades endoteeli aktivatsiooni koos suurenenud VCAM{0}} ekspressiooni ja põletikuliste rakkude värbamisega [67–69]. Ühes indutseeritud IRI mudelisneerudhiirtel põhjustas farmakoloogiline C5 blokaad neerude endoteeli glükokalüksi eraldumise vähenemise, mis väljendub neeruvaskulaarse HS ekspressiooni säilimises ning tsirkuleeriva syndekaani-1 ja hüaluronaani taseme languses [69].
sisseneerudsiirdamine, sündekaani-1 ja heparaansulfaadi kontsentratsioonide mõõtmine 5 minuti jooksul pärast neerude reperfusiooni DCD-dest näitasid siirdatud neeruveenis suurenenud tasemeid võrreldes süsteemse arteriaalse vereringega [70]. Märkimisväärselt oli siiriku funktsioon esimesel päeval pärast siirdamist pöördvõrdeline syndekaani -1 väljavooluga neerude kaudu 5 minutit pärast reperfusiooni.
Glükokalüksi komponendid lõhustatakse endoteelirakkude pinnalt mitmesuguste maatriksproteinaasidega, mida tuntakse "sheddaasidena". Maatriksmetalloproteinaasid (MMP-d) on suur proteolüütiliste endopeptidaaside perekond, mis lagundavad kollageeni ja teisi rakuväliseid maatriksivalke, avaldades seega paljusid olulisi füsioloogilisi funktsioone alates haavade paranemisest kuni angiogeneesini [71]. On olemas suur hulk tõendeid, mis viitavad MMP-le ägedal kujulneerudvigastused ja fibrootilisedneerudhaigusmudelid nii natiivsetes kui ka siirdatud neerudes [72–76]. Erinevad MMP-d on tuvastatud raske AKI varajaste biomarkeritena, samas kui teisest küljest soovitatakse neil soodustada neerutuubulite regeneratsiooni pärast AKI-d [73]. Hiirtel indutseeritud IRI-ga seotud AKI eksperimentaalses mudelis suurenesid MMP- 2 ja MMP-9 aktiivsused ning AKI raskusaste isheemia kestuse suurenemisega. Lisaks korreleerus MMP-2 ekspressioon välimise medulla peritubulaarsetes kapillaarides medulla välimise apoptoosi ja nekroosiga [73]. Samamoodi on inimese perfuseeritud neerudest pärineva perfusaadi uurimine näidanud oluliselt kõrgemat MMP-2 ja MMP-9 taset doonoritest saadud perfusaatides pärast vereringe määramist (DCDD) võrreldes ajusurma (DBD) doonoritega. ) [77]. Lisaks tuleb märkida, et MMP-2 ja MMP-9 tase oli DGF-i neerudes ligikaudu kahekordne võrreldes mitte-DGF-i neerudega [77]. Inimese ex vivo kopsuperfusioonide käigus saadud kopsuperfusaatide võrreldavad tulemused on näidanud tugevat positiivset korrelatsiooni MMP-2 aktiivsuse ning suurenenud syndekaani-1 ja hüaluronaani kontsentraadi vahel [65].
Suurenenud MMP{0}} kontsentratsioon uriinis esimesel operatsioonijärgsel päevalneerudOn näidatud, et siirdamine ei korreleeru mitte ainult tubulaarse atroofia ja fibroosiga neerubiopsiates, mis tehti 3 ja 12 kuud pärast siirdamist, vaid ka nii varajase kui ka pikaajalise transplantaadi düsfunktsiooniga [78]. Lisaks on DGF-iga patsientidel, mis on IRI otsene kliiniline tulemus, suurem maatriksi metalloproteinaasi (TIMP)-1 ja TIMP-2 kudede inhibiitorite tase uriinis [78].
Peale ekstratsellulaarse maatriksi, endoteeli glükokalüksi ja glomerulite IV tüüpi kollageeni alusmembraani lagunemise näib MMP-9 omavat ka otseseid põletikku soodustavaid omadusi IL-i -8 aktiveerimise ja endoteeli päritolu epiteelirakkudest pärinev neutrofiile aktiveeriv peptiid (ENA) -78 [79].
Tuleb märkida, et on leitud, et MMP-vahendatud sündekaanide eraldumine aitab kaasa endoteeli glükokalüksi katkemisele, nagu esineb mitmesugustes üksustes, sealhulgas suhkurtõve ja muude põletikku soodustavate seisundite puhul [80, 81]. Lisaks on kahepoolset neeru IRI-d sündekaan-1-puudulikkusega hiirtel võrreldes metsiktüüpi hiirtega seostatud suurenenud makrofaagide ja müofibroblastide arvuga ning tubulaarkahjustusega [82]. Lisaks kinnitavad mitmed katseandmed, et MMP-7 syndecan-1/CXCL1 komplekside eritumine erinevatelt rakupindadelt stimuleerib neutrofiilide aktivatsiooni ja migratsiooni erinevates kudedes [83].
Sündekaani{0}} GAG-ahelad toimivad hepatotsüütide kasvufaktori (HGF) sidumissaitidena ja vahendavad HGF-i interaktsiooni selle spetsiifilise retseptoriga, mesenhümaal-epiteeli üleminekufaktoriga (c-Met). Omakorda on näidatud, et HGF-i retseptor koos selle allavoolu efektoritega, AKT-ga ja glükogeeni süntaasi kinaasiga-3 (GSK-3), mängivad AKI-s renoprotektiivset rolli [81,84]. Sündekaani -1 eritumise farmakoloogiline inhibeerimine IRI taustal aktiveerib c-Met/AKT/GSK-3 signaaliraja fosforüülimise, toetades seega veelgi sündekaani-1 kui korreseptorina olulist rolli. et HGF nõrgendab IRI apoptoosi ja põletikku [85]. Seega nõrgendas IRI-indutseeritud AKI-ga hiirtele sheddaasi inhibiitori GM6001 manustamine IRI stimuleerivat toimet IL-6 ja TNF mRNA tasemele ning inhibeeris sündekaani-1 eraldumist ja proksimaalse tubulaarse apoptoosi. rakud [85].
Arvestades, et reaktiivsetel hapnikuliikidel on mitmete mudelite patogeneesis oluline ja ühine positsioonneerudhaigusega, oleks lihtne tunnistada nende rolli IRI poolt indutseeritud mikrovaskulaarse endoteeli glükokalüksi harvenemises ja lagunemises [86–88]. Seega näitavad olemasolevad eksperimentaalsed tõendid, et ROS ei mõjuta glükokalüksi komponentide biosünteesi, vaid pigem põhjustavad nad otseselt glükoosaminoglükaane sisaldava heparaansulfaadi eritumist. Vastavalt sellele seostati tinglikult immortaliseeritud inimese endoteelirakkude kokkupuudet vesinikperoksiidiga radioaktiivselt märgistatud glükosaminoglükaanide fraktsioonide taseme tõusuga raku supernatandis, nagu näitasid vedelikkromatograafia ja immunofluorestsentsmeetodid [87]. Samamoodi on oksüdatiivse stressi tugevnemist seostatud MMP-2 ja MMP-9 ekspressiooni ja aktiivsuse stimuleerimisega, TIMP-1 ja TIMP-3 alareguleerimisega ning stressi kadumisega. syndecan-1 ekstratsellulaarne domeen endoteeliraku pinnalt [88].
Sündekaani molekule ja eriti syndekaani-1 on kantserogeneesis põhjalikult uuritud nende angiogeneesi soodustavate omaduste osas, mida vahendab VEGF-VEGFR-2 signaaliülekande modulatsioon [89]. Glomerulaarkultuuride immunofluorestsentsvärvimine ja kaasimmunosadestamise analüüs näitas, et syndecan-1 paikneb endoteelirakkudes in vivo ja in vitro koos VEGFR-retseptoriga (VEGFR)-2 ja interakteerub sellega, toimides seega tegelikult e VEGFR-i tuumaretseptor [90]. Eelkõige näitas hüpoksiast põhjustatud isheemilise AKI-ga loommudelite Western blot analüüs sündekaani{11}} ekspressiooni vähenemist glomerulaarsetes endoteelirakkudes, mis oli seotud kaspaasi -3 aktiveerimisega, vahendatud endoteelirakkude apoptoosiga. Sündekaani -1 alareguleerimine isheemilistes glomerulites hoidis ära klatriin-vahendatud VEGF-sõltuva VEGFR-2 endotsütoosi ja selle tulemusena VEGF-i signaaliülekande, põhjustades seega endoteelirakkude düsfunktsiooni ja apoptoosi [90]. VEGF-i signaalimine, mis on oluline vere mikrovaskulaarse struktuuri kaitsmiseksneerudon neerude IRI taustal allareguleeritud [91,92]. Hiljutised tõendid neerutransplantaadi retsipientide ja loommudelite pikisuunalisest uuringust näitasid, et lahustuva fms-sarnase türosiinkinaasi 1 (sFlt-1), VEGF-i loomuliku tsirkuleeriva antagonisti, suurenenud tase korreleerub peritubulaarse kapillaaride pindala vähenemisega pärast IRI-d. samuti suurem risk siiriku funktsiooni hilinemiseks ja äratõukereaktsiooniks, siiriku funktsiooni kahjustuseks ja surmaks [93].
Arvestades syndekaani{0}} kasvufaktorite ja tsütokiinide seondumise omadust, oleks lihtne mõista praeguseid tõendeid, mis seovad suurenenud epiteeli sündekaani-1 neeru allotransplantaatides madalama interstitsiaalse põletiku, proteinuuria ja seerumi kreatiniinitasemega. paranenud allografti ellujäämisena [83].
Siiski tuleb märkida, et olemasolevad tõendid glükokalüksi komponentide osalemise kohta IRI patogeneesisneerudsiirdamine on endiselt vastuoluline ja üldiselt mitte otsene. Seega näitasid hiljutised andmed neeruprotokolli biopsiatest ja neerusiirdamise eksperimentaalsest mudelist rottidel, kellele süstiti monoklonaalseid roti anti-hiire syndecan-1 antikehi, sündekaani-1 väga madalat ekspressiooni veresoonte endoteelis. Sellest tulenevalt viitavad autorid, et plasmasündekaani -1 suurenenud tase pärast siiriku vigastust tuleks seostada tubulaarse sündekaani-1 ülesreguleerimisega ja selle osalise lõhustamisega sheddaasidega, nagu ADAM17 ja MMP-9 [ 94]. Teisest küljest on Lu et al. tuvastas sündekaani-1 ekspressiooni peamiselt neeru kortikomedullaarses ristmikus, mis on IRI kahjustuse suhtes kõige haavatavam tsoon, aga ka neerutuubulite rakkude basolateraalsel ja luminaalsel küljel immunohistokeemilise uuringu kaudu.neerudfiktiivselt opereeritud ja IRI hiirtelt. Siiski juhivad autorid tähelepanu sellele, et vaatamata sellele, et nende uuringus puuduvad otsesed tõendid, mis seovad syndekaani-1 neeru endoteeli struktuuriga, peetakse tulevast uurimist vajalikuks, arvestades tehnilisi raskusi, millega me praegu silmitsi seisame sobiva glükokalüksi uuringuga, ja olulisi endoteeli glükokalüksi kihi kaitsev roll IRI-s [85]. Tunnistades, et tsirkuleerivad erütrotsüüdid võivad ajutiselt tungida läbi endoteeli glükokalüksi, mis kajastub erütrotsüütide kolonni laiuse dünaamilises vahemikus, võib meil kaudselt hinnata glükokalüksi mõõtmeid. Sellest lähtuvalt näitas inimese neerutransplantaatide kortikaalse peritubulaarse mikrotsirkulatsiooni Microscani külgvoolu tumevälja kujutis erütrotsüütide kolonni laiuse vähenenud dünaamilise ulatuse 5 minuti jooksul pärast reperfusiooni neerudes DCD-st, võrreldes elusdoonori neerudega. Meil oleks lihtne tõlgendada seda asjaolu kui glükokalüksi kihi märkimisväärset kaotust neeruisheemia ja reperfusiooni alguses pärast neerusiirdamist [70].
5.2. Heparaansulfaadi ja hüaluronaani täpsem kontroll
Eeldatakse, et endoteeli glükokalüksi HS-osadel on tervise ja haiguste puhul võtmetähtsusega funktsionaalne positsioon, arvestades nende potentsiaali siduda paljusid valke, sealhulgas endoteeli superoksiidi dismutaasi ja ksantiinoksüdaasi ning komplemendi kaskaadi komponente [95–98 ].
On näidatud, et neeru endoteeli basaalmembraani proteoglükaane sisaldav heparaansulfaat seob L-selektiini ja monotsüütide kemoatraktiivset valku (MCP)-1 ning kutsub esile monotsüütide adhesioonineerudseotud IRI [99]. Samamoodi on vahetult pärast siirdamist tuvastatud suurenenud MCP- 1 seondumine neeru peritubulaarsete kapillaaride basaalmembraanidega seotud HS proteoglükaanidega [99]. Käimasolevad uuringud näitavad, kas endoteeli glükokalüksi HS-osadel on sarnased omadused. Samuti on N-deatsetülaas-N-sulfotransferaasi-1 (Ndst1), HS-i modifitseeriva ensüümi, mis katalüüsib sulfaadi konjugatsiooni süsivesikutega, puudulikkust neeru allotransplantaadis korrelatsioonis ägeda äratõukereaktsiooni vähenemisega, tõenäoliselt interaktsiooni häirimise tõttu. glükoosaminoglükaanid ja kemokiinid [100]. Nii suurenenud kui ka puudulik hepariini fragmentide sulfaatimine glükokalüksisneerudsiirikuid on seostatud vastavalt kroonilise fibroosiga ja glükokalüksi potentsiaalselt põletikulise endoglükosidaasi heparanaasi lagunemisega [100, 101].
Heparanaas on ensüüm, mis lõhustab glükosiidsidemeid glükokalüksi proteoglükaanidega seotud HS-i fragmentide sees, samuti nendes, mis on seotud rakuvälise maatriksi valkudega [102]. Heparanaasi aktiivsust reguleerib tihedalt syndecan-1 ja vastupidi, HS ja heparanaas reguleerivad syndecan-1 eraldumist [103,104]. Arvatakse, et heparanaas mängib pöördelist põletikueelset ja profibrootilist rolli mitmesugustes haigusprotsessides, sealhulgas AKI ja proteinuuria protsessides.neerudhaigused, mis on osaliselt tingitud paljude kasvufaktorite ja tsütokiinide vabanemisest, mis on tavaliselt seotud HS-iga pärast selle lagunemist [105–107]. Seega on heparanaasil otsene roll torukujuliste rakkude FGF-2 indutseeritud EMT-s syndecan-1 vahendatud fibroblastide kasvufaktori (FGF)-2 signaaliülekande kaudu [106]. Neerutransplantaadi retsipientidel seostatakse märkimisväärselt kõrgenenud uriini heparanaasi taset nii proteinuuria kui ka transplantaadi düsfunktsiooniga [108]. Heparanaasi suurenenud ekspressioon mitte ainult veresoonte endoteeli poolt, vaid ka CD4 pluss ja CD8 pluss T-rakkude infiltratsiooni kaudu on seotud ägeda raku äratõukereaktsiooniga hiire südame allotransplantaatides. Samuti on inimese neerutransplantaadi retsipientidel tuvastatud kõrgenenud plasma heparaansulfaadi tase enne neeru allotransplantaadi äratõukereaktsiooni diagnoosimist biopsiaga, toetades seega heparaansulfaadi rolli raku äratõukereaktsiooni varajase markerina [109].
Hiiremudeli neerukoe immunofluorestsentsvärvimine, milles IRI indutseeriti neeruarterite kahepoolse klambriga, näitas 72 tundi pärast reperfusiooni heparanaasi ülesreguleerimist nii glomerulaarsetes kui ka tubulointerstitsiaalsetes kohtades [110]. Lisaks indutseeris IRI transgeensetel hiirtel, kes ekspresseerisid üle heparanaasi, kuid mitte metsikut tüüpi hiirtel, EMT markerite, nagu alfa-silelihase aktiini (-SMA) ja vimentiini [110], olulist ülesreguleerimist. Ravi heparanaasi inhibiitoriga nii metsiktüüpi (WT) kui ka heparanaasiga vaigistatud neerutuubulirakkudega, mis alluvad hüpoksiale ja reoksüdatsioonile, ei põhjustanud olulisi muutusi sündekaani -1 ekspressioonis. Sellegipoolest on vaja täiendavaid uuringuid, et saada kindlaks kindlad ja otsesed tõendid seose kohta heparanaasi ülesreguleerimise vahel IRI taustal pärast seda.neerudsiirdamine, selle lõhustumisproduktid ja kliinilised tulemused [110].
Eksperimentaalsed tõendid näitavad, et heparanaasil on võtmepositsioon makrofaagide värbamise ja aktiveerimise protsessis vastusena IRI-le ja spetsiifilisele M1 makrofaagide polarisatsiooniprofiilile [111]. M1 makrofaagid ekspresseerivad põletikueelseid tsütokiine nagu IL-1b, IL-6 ja TNF- ning indutseerivad EMT mehhanismi neerutuubulite rakkudes. Lisaks suurendab heparanaas TLR-ide ekspressiooni tubulaarsetes epiteelirakkudes, veresoonte endoteelirakkudes ja infiltreeruvates leukotsüütides neeru IRI ajal, luues seega positiivse põletikku soodustava tagasiside, mis lõpuks viib tubulaarsete rakkude apoptoosi, immuunsüsteemi aktivatsiooni, siiriku äratõukereaktsiooni ja lõpuks kroonilise allograftini. nefropaatia [111]. Heparanaasi inhibeerimine nii in vivo kui ka in vitro vähendab M1 makrofaagide vastuse radu, mõjutamata M2 makrofaage või M2 markerite, nagu Arginase1 ja makrofaagide mannoosi retseptori (MR) ekspressiooni. M2 markerid on seotud põletikuvastaste ja immuunmoduleerivate reaktsioonidega, samuti kudede paranemise soodustamisega. See tähendaks järelikult paranenud histoloogilisi mustreid ja neerufunktsiooni, nagu näitavad IRI-le allutatud hiirte eksperimentaalsed tõendid [111].
Sarnaselt kutsub IRI esile pikaajalise heparanaasi üleekspressiooni neerude kaudu pärast esialgset solvamist, mis on kooskõlas kroonilise allografti nefropaatia tekkeganeerudsiirdamine. Geeniekspressiooni analüüs ja immunofluorestsentsvärvimineneerudÜhepoolselt indutseeritud neeru IRI-ga hiirte kude näitas heparanaasi võimendatud ekspressiooni glomerulites ja interstitsiaalsetes rakkudes isegi 8 nädalat pärast ühepoolset neeruarteri kinnikiilumist [112]. Seda seostati vastavalt suurenenud kollageeni akumulatsiooniga, MMP-2 ja MMP-9 ülesreguleerimisega, samuti suurenenud TNF-, IL-1b ja IL-6 geeniekspressiooniga. lipiidide peroksüdatsiooniprodukti malondialdehüüdi kõrgemate rendi- ja plasmatasemetena [112]. Teisest küljest tühistas heparanaasi inhibiitori Roneparstati manustamine kõik ülaltoodud toimed.
Katseandmed näitavad, et IRI aastalneerudon seotud endoteeli NOS-i (eNOS) vähenenud ekspressiooniga ning samaaegselt suurenenud indutseeritava NOS-i (iNOS) ja endoteliini{0}} ekspressiooniga neeru endoteeli ja põletikuliste rakkude poolt [113–116]. Endoteeli dünaamika vahendajate, nagu endoteliin-1 ja lämmastikoksiidi süntaasid (NOS) heparanaasiga, näib olevat tihe seos. Seega näib, et eNOS hoiab ära heparanaasi indutseerimise proteinuuria mudelisneerudhaigus, samas kui heparanaasi inhibeerimine pärsib indutseeritavat NOS-i (iNOS) ja endoteliini{0}} tootmist neeru endoteeli poolt IRI taustal [113,114].
Nagu juba eelnevalt kirjeldatud, on hüaluronaan üldlevinud glükoosaminoglükaan, mis ei kuulu mitte ainult ekstratsellulaarsesse maatriksisse, vaid ka endoteeli glükokalüksisse, ehkki moodustab vähem kui 20 protsenti selle glükoosaminoglükaani sisaldusest. Hüaluronaan aitab oluliselt kaasa endoteeli glükokalüksi paksusele ja struktuuri säilimisele. See reguleerib mehaanilist signaaliülekannet endoteelirakkudesse kaasvahendatud NO tootmise kaudu ning endoteeli läbilaskvust valgetele verelibledele ja trombotsüütidele [117–119].
Raske neeru IRI loommudelid üheleneerud, simuleerides seega neeru allotransplantaadi siirdamise tingimusi, näitavad hüaluronaani süntaaside 1 ja 2 järjestikust kahefaasilist indutseerimist neerukoes, mis väljendub suure molekulmassiga hüaluronaani ladestumise mööduvas suurenemises, millele järgneb väiksema suurusega hüaluronaani toodete hiline akumuleerumine [120 ]. Madala molekulmassiga hüaluronaani fragmendid näivad olevat seotud põletikulise kaskaadiga maksutaoliste retseptorite -4 (TLR4) ja -2 (TLR2) aktiveerimise kaudu, samuti neerufibroosi tekkega [32, 120]. Madala molekulmassiga hüaluronaani fragmendid pärast interaktsiooni CD44 hüaluronaani retseptoriga põhjustavad endoteelirakkudes suurenenud aktiinikiudude moodustumist ja endoteelibarjääri häireid, mida iseloomustab kapillaaride balloonimine, mesangiolüüs ja endoteeli fenestratsiooni kadu [117, 121, 122].
Hüaluronaani sünteesiva ensüümi, hüaluronaani süntaasi 2 inaktiveerimine hiirte endoteelirakkudes põhjustas glükokalüksi struktuuri kadu enam kui 50 protsenti võrreldes kontrollhiirtega, mida hinnati katioonse ferritiini katvuse põhjal, kuigi ülejäänud glükokalüksi koostisosi see ei mõjutanud [57] .
Hüaluronaani koostoime selle retseptoriga CD44 on seotud IRI patofüsioloogiaga, stimuleerides makrofaagide värbamist, indutseerides monotsüütide kemoatraktandi valgu -1 (MCP-1) ekspressiooni neerutuubulite rakkudes, samuti soodustades neerufibroosi transformeeriva kasvufaktori (TGF) raja kaudu [122–124]. IRI rottide mudelites täheldati hüaluronaani süntaasi 2 ekspressioonide olulist ektoopilist ülesreguleerimist neerukoores koos kortikaalse hüaluronaani kogunemisega kuni kümme korda normaalsest kogusest [125].
Kuigi CD44 ekspresseerub normaalsetes tingimustes neerukoes vaevu, on see postsheemia korral märgatavalt ja kiiresti ülesreguleeritud nii infiltreeruvates valgelibledes kui ka kapillaaride endoteelirakkudes ja neerutuubulite epiteelis.neerud[126–129]. Olemasolevad eksperimentaalsed tõendid näitavad, et neutrofiilide adhesiooni ja migratsiooni IRI taustal vahendab neutrofiilide poolt ekspresseeritud membraaniga seotud hüaluronaani fragmentide interaktsioon neeru endoteelirakkudel de novo ekspresseeritud CD44-ga [126].
Tuleb märkida, et neeru allotransplantaatide endoteelirakkudes esineb CD44 pidev silmapaistev ekspressioon nii normaalsetes tingimustes kui ka ägeda äratõukereaktsiooni korral, mis muidu ei ilmne natiivses siirdamises.neerud[130]. Hüaluronidaaside, hüaluronaani lagunemise eest vastutavate ensüümide puudus süvendab neerukahjustusi postsheemia korral.neerud[131]. Hüaluronaani sünteesi farmakoloogiline pärssimine IRI taustal on seotud hüaluronaani sisalduse ja CD44 ekspressiooni märgatava vähenemisega neerukoes, samuti põletikulise infiltraadi vähenemisega postisheemilises neerus, mis tähendab neerufunktsiooni paranemist. [132]. Samuti põhjustab CD44 puudumine või selle farmakoloogiline inhibeerimine neutrofiilide sissevoolu vähenemist, mis nõrgendab neerukahjustust ja säilitab neerufunktsiooni pärast IRI-d [126].
Hüaluronaani fragmendid endoteeli glükokalüksis seonduvad spetsiifiliselt ka Agiopoetin 1-ga lektiinitaolise volti kaudu, mis on eelduseks angiopoietiin 1 seondumisel glomerulaarse endoteeliga Tie2 retseptori kaudu [57]. Angiopoetiin 1 on angiogeenne faktor, mida eritavad paljud rakud, sealhulgas endoteelirakud, veresoonte silelihasrakud ja mesenhümaalsed rakud, millel on põletikuvastased ja antiapoptootilised omadused. Pärast IRI-d hakkab neerude angiopoetiini1 ekspressioon suurenema 7 päeva pärast ja püsib vähemalt 14 päeva pärast IRI-d, mis viitab selle rollile paranemisprotsessi neoangiogeneesis [133]. Neeru IRI eksperimentaalsed mudelid näitavad, et angiopoetiin{12}} soodustab endoteeli eellasrakkude mobiliseerimist ja värbamistneerud, nõrgendades seega IRI mõju [134]. Lisaks vähendas angiopoetiini-1 konstrueeritud variandi COMP-Ang1 manustamine neeru-IRI-ga hiirtele neutrofiilide ja makrofaagide infiltratsioonineerud, säilinud neerukoe perfusioon ja mikrovaskulaarne läbilaskvus ning vähenenud interstitsiaalne fibroos [135].
5.3. Uudsed ülevaated: sfingosiin-1-fosfaadi signaalimine IRI-s ja endoteeli glükokalüksis
Sfingosiin{0}}fosfaat (S1P) on sfingolipiid, millel on palju füsioloogilisi rolle, mida vahendab peamiselt interaktsioon selle viie G-valguga seotud retseptorite (S1PR1-S1PR5) alatüübiga, mis on spetsiifilistes retseptorites erinevalt jaotunud. kudedes [136]. S1P toimib nii rakusisese sõnumitoojana, mis reguleerib protsesse, nagu rakkude proliferatsioon ja apoptoos, kui ka autokriinse ja parakriinse ainena. Peamine S1P kandja plasmas on HDL-molekul. IRI taustal vabastavad S1P mitmesugused rakud, sealhulgas trombotsüüdid, endoteelirakud ja leukotsüüdid, kus see moduleerib endoteeli läbilaskvust ja immuunrakkude infiltratsiooni oma S1PR signaaliradade kaudu [15,136,137]. On näidatud, et S1P ise ja S1P agonistid mängivad kaitsvat rolli erinevates IRI mudelites, sealhulgas müokardi, kopsu ja maksa IRI [138–140]. S1P avaldab oma pleiotroopset nefroprotektiivset toimetneerudIRI läbi endoteeli hemodünaamika reguleerimise, tubulaarsete epiteelirakkude kaitsmise apoptoosi eest ja ennekõike immuunmodulatsiooni [141–143]. On näidatud, et S1PR ekspressioon neeru endoteelirakkudes saavutab haripunkti 3 tundi pärast IRI-d [144]
Isheemilise AKI taustal ilmnes endoteeli S1P1R deletsiooniga hiirtel põletikueelsete vahendajate (nt ICAM-1, MCP-1 ja TNF-) suurenenud ekspressioon, veresoonte läbilaskvuse halvenemine ja raskem haigus. neerutuubulite nekroosi ja apoptoosi mustrid võrreldes normaalse S1P ekspressiooniga hiirtega [145, 146]. On oletatud, et endoteeli S1P1R kaitsev roll isheemilise AKI vastu on vähemalt osaliselt vahendatud kuumašokivalgu (HSP) 27 ekspressiooni reguleerimisega, mis on hästi tuntud oma tsütoprotektiivsete funktsioonide poolest [145, 146].
On olulisi tõendeid, mis toetavad rolli endoteeli glükokalüksi S1P kaitsmisel ja sellest tulenevalt endoteeli läbilaskvuse säilitamisel, samuti glükokalüksi taastumise kiirendamisel pärast vigastust [147, 148]. Roti rasvapadja endoteelirakkude rakukultuuri mudelis ei kinnitatud mitte ainult plasmavalkude kaitsev toime endoteeli glükokalüksi struktuursele stabiilsusele, vaid ka tõestati, et seda toimet vahendas tegelikult plasmavalkudega seotud S1P interaktsioon. oma S1P1 retseptoriga [147]. Sellest tulenevalt inhibeerib S1P1 retseptori aktiveerimine ja fosforüülimine S1P poolt MMP-9 ja MMP-13 aktiivsust, võib-olla rassist{14}}sõltuvate radade kaudu. Selle tulemusena pärsitakse sündekaan-1 ektodomeeni kadu, mis väljendub kondroitiinsulfaadi ja hepariinsulfaadi kadudes [147].
Tuleb märkida, et isegi S1P kandevalkude puudumisel näib, et S1P eksogeenne manustamine kaitseb glükokalüksi leviku eest [147]. Lisaks näitavad rakukultuuri uuringute tõendid, et S1P indutseerib glükokalüksi sünteesi fosfatidüülinositool-3 kinaasist sõltuva (PI3K) signaaliraja kaudu ja soodustab seega selle taastumist pärast vigastust. PI3K-Akt signaalitelge indutseerivad endoteelirakkudes mitmed vahendajad, sealhulgas VEGF ja S1P, ning see on ülioluline nii eNOS-i aktiivsuse kui ka endoteelirakkude ellujäämise ja migratsiooni reguleerimisel [149, 150]. Glükokalüksi lagunemise in vitro katsed on näidanud, et hepariinsulfaadi eksogeenne manustamine koos S1P-ga taastab nii glükokalüksi struktuuri kui ka endoteelirakkude vaheühendused [151].
S1P lisamine inimese endoteelirakkude ja inimese nabaväädi verest pärinevate endoteeli eellasrakkude poolt konstrueeritud funktsionaalsele koetehnilisele veresoonele detsellulaarsel inimese nabaveeni karkassil suurendas sündekaan 1 ekspressiooni inimese endoteelirakkudes, millega kaasnes nõrgestatud trombotsüütide arv. kinnitumine endoteeli külge [152]. Samamoodi näitasid šokitingimustele avatud inimese nabaveeni endoteelirakud sündekaani-1 ja hüaluroonhappe suurenenud eritumist, mis vähenes pärast S1P-ga rikastatud plasma manustamist [153].
Siiski tugineb seos S1P signaaliülekande ja glükokalüksi staatuse vahel IRI ajal peamiselt eksperimentaalsetele andmetele, mis on mõnikord vastuolulised. Seega näitasid hiljutised tõendid südame IRI roti mudelist, et kuigi IRI suurendas kahtlemata sündekaani{1}} vabanemist koronaarvedelikus, ei avaldanud S1P-ga ravi enne isheemia teket nähtavat mõju syndekaanile-1 vabastada [154]. Siiski viitavad uuringu autorid, et S1P manustamise kontsentratsioon ja ajastus võisid eelnimetatud tulemusi mõjutada.
6. Järeldused
Endoteeli glükokalüks on ainulaadne mikrokeskkond ja selle terviklikkus on elundi funktsiooni jaoks otsustava tähtsusega. Pidevad edusammud IRI kompleksse mõju mõistmisel endoteeli glükokalüksile avavad elundisiirdamise valdkonna uurimistöö uue ajastu. Kuigi tehnoloogia hiljutised edusammud muudavad endoteeli glükokalüksi visualiseerimise ja selle komponentide põhjaliku analüüsi võimalikuks, tuginevad praegu saadaolevad tõendid peamiselt eksperimentaalsetele andmetele ja lihtsaid järeldusi ei saa alati teha. Kliinilised uuringud, mis hindavad endoteeli glükokalüksi kahjustuse markerite diagnostilist ja prognostilist väärtust kas perifeerses vereringes võineerudallotransplantaadi biopsiad on tulevikus ülimalt olulised. Lisaks peavad tulevased uuringud selgitama põimuvaid patofüsioloogilisi radu, mis on endoteeli glükokalüksi muutuste aluseks.neerudsiirdamine, mis oleks potentsiaalsete terapeutiliste sihtmärkide uurimiseks ülioluline.
Autori kaastööd:AD, kirjanduse ülevaade, kirjutamine – originaalkavandi ettevalmistamine, läbivaatamine, lõpliku käsikirja redigeerimine. VL, Töö kujundus, Kirjanduse ülevaade, Lõpliku käsikirja läbivaatamine, toimetamine. VK, Kirjanduse ülevaade, Kirjutamine – originaalkavandi koostamine. CP, kirjanduse ülevaade, kirjutamine – läbivaatamine, lõpliku käsikirja redigeerimine. MM, Töö kontseptsioon – juhendamine, läbivaatamine, lõpliku käsikirja redigeerimine. ED, töö kontseptsioon ja kujundus – järelevalve – lõplik käsikiri läbi vaadata, redigeerida. Kõik autorid on käsikirja esitatud versiooni heaks kiitnud.
Rahastamine:See ülevaade ei saanud välist rahastamist.
Huvide konfliktid:Autorid ei kinnita huvide konflikti.
References
1. Schnuelle, P.; Lorenz, D.; Kaubandus, M.; Van Der Woude, FJ Neeru kadaversiirdamise mõju lõppstaadiumis neerupuudulikkuse ellujäämisele: tõendid suremusriski vähenemise kohta võrreldes hemodialüüsiga pikaajalise jälgimise ajal. J. Am. Soc. Nephrol. 1998, 9, 2135.
2. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Reed, A.; Kaplan, B.Neersiirdamine peatab kardiovaskulaarsete haiguste progresseerumise lõppstaadiumis neeruhaigusega patsientidel. Olen. J. Siirdamine. 2004, 4, 1662–1668.
3. Meier-Kriesche, HU; Schold, JD; Srinivas, TR; Kaplan, B. Neerude allotransplantaadi ellujäämise paranemise puudumine vaatamata ägeda äratõukereaktsiooni määra märgatavale vähenemisele viimasel ajal. Olen. J. Siirdamine. 2004, 4, 378–383.
4. Hart, A.; Smith, JM; Skeans, MA; Gustafson, SK; Wilk, AR; Robinson, A.; Wainright, JL; Haynes, CR; Snyder, JJ; Kasiske, BL; et al. OPTN/SRTR 2016 aastaandmete aruanne:Neer. Olen. J. Siirdamine. 2018, 18 (lisa 1), 18–113.
5. Humar, A.; Durand, B.; Gillingham, K.; Payne, WD; Sutherland, DE; Matas, AJ Elavad sõltumatud doonoridneerudsiirdamine: paremad pikaajalised tulemused kui mitte-HLA-identsete doonorite puhul? Siirdamine 2000, 69, 1942–1945.
6. Redfield, RR; Scalea, JR; Zens, TJ; Mandelbrot, DA; Leverson, G.; Kaufman, DB; Djamali, A. Sensibiliseerimise viis ja selle mõju allotransplantaadi tulemustele väga sensibiliseeritud inimestelneerudsiirdatud retsipiendid. Nephrol. Helista. Siirdamine. 2016, 31, 1746–1753.
7. Tullius, SG; Volk, HD; Neuhaus, P. Piirdoonorite elundite siirdamine. Siirdamine 2001, 72, 1341–1349.
8. Giral, M.; Foucher, Y.; Karam, G.; Labrune, Y.; Kessler, M.; Hurault de Ligny, B.; Büchler, M.; Bayle, F.; Meyer, C.; Trehet, N.Neerja retsipiendi kaalu mittesobivus vähendab siiriku pikaajalist elulemust. J. Am. Soc. Nephrol. 2010, 21, 1022–1029.
9. Butler, JA; Roderick, P.; Mullee, M.; Mason, JC; Peveler, RC Immunosupressantide mittejärgimise sagedus ja mõju pärast neerusiirdamist: süstemaatiline ülevaade. Siirdamine 2004, 77, 769–776.
10. Mange, KC; Cizman, B.; Joffe, M.; Feldman, HI Arteriaalne hüpertensioon ja neerude allotransplantaadi ellujäämine. JAMA. 2000, 283, 633–638.
11. Lu, CY; Penfield, JG; Kielar, ML; Vazquez, MA; Jeyarajah, DR Hüpotees: kas neeru allotransplantaadi äratõukereaktsioon on põhjustatud vastusest siirdamisprotsessi käigus saadud vigastusele?NeerInt. 1999, 55, 2157–2168.
12. Saat, TC; van den Akker, EK; IJzermans, JNM; Dor, FJMF; de Bruin, RWF Tulemuste parandamineneerudsiirdamine neeruisheemia-reperfusioonikahjustuse parandamise teel: tõlkes kadunud? J. Transl. Med. 2016, 14, 20.
13. Ponticelli, C. Isheemia-reperfusioonikahjustus: peamine peategelane aastalneerudsiirdamine. Nephrol. Helista. Siirdamine. 2014, 29, 1134–1140.
14. Salvadori, M.; Rosso, G.; Bertoni, E. Isheemia-reperfusioonikahjustuse värskendus inneerudsiirdamine: patogenees ja ravi. Maailm J. Siirdamine. 2015, 5, 52–67.
15. Smith, SF; Hosgood, SA; Nicholson, ML Neeru siirdamise isheemia-reperfusioonikahjustus: 3 peamist signaalirada tubulaarsetes epiteelirakkudes.NeerInt. 2019, 95, 50–56.
16. Dane, MJC; van den Berg, BM; Lee, DH; Boels, MGS; Tiemeier, GS; Avramut, MC; van Zonneveld, AJ; van der Vlag, J.; Vink, H.; Rabelink, TJ Neeru endoteeli glükokalüksi mikroskoopiline vaade. Olen. J. Physiol Renal Physiol. 2015, 308, F956–F966.
17. Kako, K.; Kato, M.; Matsuoka, T.; Mustapha, A. Vabade radikaalide ja isheemia poolt indutseeritud membraaniga seotud Na pluss -K pluss -ATPaasi aktiivsuse depressioonneerud. Olen. J. Physiol. 1988, 254, C330–C337.
18. Kajiwara, I.; Kawamura, K.; Hiratsuka, Y.; Takebayashi, S. Hapnikuvabade radikaalide püüdjate mõju isheemiast/reperfusioonikahjustusest põhjustatud membraaniga seotud Na(pluss)-K(pluss)-ATPaasi aktiivsuse vähenemisele koertelneerud. Nephron, 72, 637–643.
19. Yamashita, J.; Kita, S.; Iwamoto, T.; Ogata, M.; Takaoka, M.; Tazawa, N.; Nishikawa, M.; Wakimoto, K.; Shigekawa, M.; Komuro, I.; et al. Isheemia/reperfusioonist põhjustatud neerukahjustuse nõrgenemine hiirtel, kellel puudus Na plus /Ca2 pluss soojusvaheti. Pharmacol Exp. Seal. 2003, 304, 284–293.
20. Maenpaa, CJ; Häbi, BD; Van Miks, SK; Johnson, CP; Nilakantan, V. Oksüdantide poolt vahendatud apoptoos proksimaalsetes tubulaarsetes epiteelirakkudes pärast ATP ammendumist ja taastumist. Vaba Radik. Biol. Med. 2008, 44, 518–526.
