Neutrofiilide esilekerkiv roll COVID-i tromboosi patogeneesis-19

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Valeria Iliadi, Ina Konstantinidou jt.

1. Sissejuhatus

Uudsest koroonaviirushaigusest 2019 (COVID-19) teatati esmakordselt Hiinas Wuhanis 2019. aasta detsembris[1]. 11. märtsil 2020 kirjeldas Maailma Terviseorganisatsioon ülemaailmset tervisehädaolukorda COVID{6}} kui pandeemiat. 28. märtsi 2021. aasta seisuga on kinnitatud 126 359 540 COVID{12}} juhtumit ja kogu maailmas on teatatud 2 769 473 surmast [2]. Haiguse etioloogiaks on raske ägeda respiratoorse sündroomi koroonaviirus 2 (SARS CoV-2), ümbrisega positiivse sensatsiooniga RNA, mis kuulub koroonaviiruste hulka [3].

Varem teatati, et vere kõrgenenud taseneutrofiilidon SARS-CoV{1}} raske infektsiooni varajane näitaja [4]. Lisaks on COVID-iga patsientidel täheldatud erinevate hüübimisparameetrite, nagu D-dimeerid, protrombiiniaeg (PT), fibrinogeeni ja fibrinogeeni lagunemissaadused (FDP) tõusu.-19[5-10] . Koagulatsioonimehhanism sisaldab spetsiifilisi valke, mis toimivad looduslike antikoagulantidena, vältides seeläbi trombide teket. Need valgud on antitrombiin (AT), proteiin C (PC) ja proteiin S (PS). Varasemate uuringute tulemused näivad aga olevat vastuolulised. Zhang et al. teatasid, et valgu C, valgu S ja antitrombiini aktiivsused olid kõik alla normaalse vahemiku [11]. Veelgi enam, Gazzaruso et al. teatasid, et COVID{7}} patsientidel on madal AT tase. Lisaks väitsid autorid, et AT on tugevalt seotud COVID-i suremusega-19 [12]. Antitrombiin (AT) mängib olulist rolli COVID{10}}indutseeritud koagulopaatias, kus madal AT tase võib seletada antikoagulantide ebaefektiivsust COVID-ga patsientidel{11}} [13]. Ülaltoodud uuringud rõhutavad immuun- ja hüübimissüsteemide sünergistlikku rolli COVID-i trombootiliste ilmingute tekkes-19.

NEToosi mehhanism, selle roll immuuntromboosi ja COVID{1}}seotud koagulopaatia patogeneesis ning terapeutilised sekkumisedneutrofiilidneid arutatakse selles ülevaates.

herba epimedium sagittatumjacistanchepuutumatuse eest

2. Neutrofiilid

Neutrofiilidon kaasasündinud immuunsuse "Tuhkatriinu" - välja arvatud nende kriitiline roll peremeesorganismi kaitses patogeenide vastu - ja neil on oluline roll tromboosi tekkes.Neutrofiilidtekivad luuüdis ja ringlevad veres domineerivate valgeverelibledena. Neutrofiilide migratsioon on nakkuse ajal peremeesorganismi kaitse ja patogeeni kliirensi jaoks kriitiline [14]. Interaktsioonid neutrofiilide adhesiooniretseptorite ja beeta2 integriini perekonna (CD11/CD18) adhesioonimolekulide vahel endoteelirakkudel on vajalikud neutrofiilide aktiveerimiseks ja migreerumiseks nakkuskohta [15].

neutrofiilidantimikroobne arsenal on muljetavaldav ja sisaldab erinevaid efektormehhanisme, nagu fagotsütoos ja degranulatsioon. 2004. aastal tegid Brinkmann jt. kirjeldas uut täiendavat antimikroobset neutrofiilide toime paradigmat, mida nimetatakse neutrofiilide ekstratsellulaarseteks lõksudeks (NETs)[16]. NET-id koosnevad kromatiinist ja on kaunistatud mitme valguga, millel on antimikroobsed omadused, nagu histoonid, elastaas ja müeloperoksidaas [17]. Praegu on laialdaselt aktsepteeritud, et neutrofiilide toimel on kolm antibakteriaalset mehhanismi: fagotsütoos, degranulatsioon ja NET moodustumine. NET-id avaldavad oma antimikroobset toimet patogeeni immobiliseerimise kaudu kinnijäämise kaudu. Lisaks avaldavad antimikroobsete peptiidide, histoonide ja DNA NET-i komponendid otsest antimikroobset toimet [18-20]. Viimase kümnendi jooksul on teadlased avastanud selle elutähtsa rollineutrofiilidja neutrofiilide ekstratsellulaarsed püünised (NET-id) trombopõletiku korral [21-24].

3. NET-i moodustumise induktsioon ja molekulaarsed mehhanismid

Praeguseks on NET-i moodustumise indutseerijatena tunnustatud laia valikut stiimuleid (tabel 1). Otsene kokkupuude mikroobsete patogeenidega, nii grampositiivsete bakteritega (Staphylococcus aureus, Staphylococcus suis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumonia)[8-10] kui ka gramnegatiivsete bakteritega (Escherichia coli, Salmonella enterica, Shigella flexneri, Pseginosa) kokkupuude hüüfide või pärmseentega (Candida albicans) ja kokkupuude algloomade parasiitidega (Leishmania amazonensis või Trypanosoma cruzi) on võimelised kutsuma esile NET-i tekke [25-27]. Lisaks võivad aktiveerida sellised ravimid nagu statiinid ja antibiootikumidneutrofiilidNET-ide loomiseks [19,28]. Jhunjhunwala S et al. Lisaks näitas, et steriilsed implantaadi materjalid võivad indutseerida NET moodustumist [29].

Nagu Zychlinsky et al. näitasid, sõltub NET moodustumine NADPH oksüdaasi poolt toodetud reaktiivsetest hapnikuliikidest (ROS) [17]. Seda protsessi kinnitati kroonilise granulomatoosse haiguse (CGD) patsientidega läbi viidud uuringus[30]. Fuchs et al. tegi kindlaks, et mutatsioonid nikotiinamiidadeniindinukleotiidfosfaadis (NADPH) oksüdaasis peatavad NET genereerimise. Huvitaval kombel näitasid selle uuringu tulemused, et eksogeense ROS-i lisamine CGD-leneutrofiilidsoodustab NET-i moodustumist [30]. Samamoodi on Bianchi et al. näitas, et geeniteraapia CGD-ga patsiendil taastas NET moodustumise läbineutrofiilid, tuues esile funktsionaalse NADPH oksüdaasi rolli NET moodustumisel [31].

Papayannopoulos et al. Lisaks demonstreerisid granulaarsete valkude, nagu neutrofiilide elastaasi (NE) uudseid funktsioone kromatiini tiheduse reguleerimisel [32] Autorid näitasid, et aktiveeritud NE põgeneb azurofiilsetest graanulitest ja translokeerub tuuma, kus see soodustab kromatiini dekondenseerumist spetsiifiliste histoonide lagunemise kaudu. . Järelikult sünergiseerub müeloperoksidaas NE-ga, et juhtida kromatiini dekondensatsiooni, mis aitab kaasa NET moodustumisele. Kromatiini dekondensatsioon, mis on NET moodustumise oluline etapp, on seotud histooni H3 hüpertsitrullineerimisega histooni arginiini muundamisel tsitrulliiniks peptidüülarginiini deiminaas 4 (PAD4) toimel, mis on ensüüm, mis on eriti rikas küpsetest ainetest.neutrofiilid[33]. Hüperktrullinatsioon näib mängivat NET-i moodustamisel olulist rolli. Üks uuring näitas, et PAD 4 puudulikkusega hiired ei suutnud NET-e moodustada ja näitasid NET-sõltuvate bakterite püüdmist ja tapmist [34].

Tabel 1. NET-indutseerijad.tnterleukiin8 (IL-8), kasvaja nekroosifaktor- (TNFx), interferoon- (IFN-y), interferoon- (IFN-), granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriv faktor (GM-CSF) ), lipopolüsahhariidid (LPS) ja komplemendi komponent 5a (C5a).

Teine NET-i vabastamisega seotud mehhanism on autofagia. Mitmed uuringud on näidanud, et autofagia muudab neutrofiilide funktsioone [3536]. Autofagia on homöostaatiline mehhanism, mis on seotud programmeeritud rakusurmaga. Autofaagilisi masinaid indutseerib PI3K hVPS34. Näidati, et PI3K inhibeerimine 3-metüüladeniini (3-MA), wortmanniini ja LY294002-ga pärsib autofagiat. Lisaks reguleerib autofagiat negatiivselt rapamütsiini (mTOR) imetaja proteiinkinaasi sihtmärk [37].

Hiljuti Mazzoleni et al. teatas, et Panton-Valentine leukotsidiin (PVL) käivitab alternatiivse NEToosi protsessi [38]. See uuring näitas, et PVL-indutseeritud NET-id erinevad NADPH oksüdaasist sõltuvast NEToosist ja on suunatud mitokondritele.

ehhinakosiidsissecistanchejaokspuutumatus

4. Neutrofiilid, NET-id ja endoteeli kahjustused

Endoteelirakud (EC) on normaalse hemostaasi säilitamise nurgakivi. Veresoonte seina terviklikkus koos erinevate inhibiitorite, nagu koefaktori raja inhibiitori (TFPI), trombomoduliini, C-valgu retseptori ja hepariinitaoliste proteoglükaanide ekspressiooniga, avaldab antikoagulatiivset toimet [39]. Endoteelirakkude kahjustust on haiguse levinud tunnusena tuvastatud ka COVID-19 patsientidel [40]. Hiljutised väljaanded viitavad sellele, et COVID-19 mõjutab muid organeid peale kopsude, nagu süda ja neerud. Lindner et al. näitas lahkamise ajal SARS-CoV-2 esinemist müokardi kudedes[41]. Üheks võimalikuks mitme organi kahjustuse mehhanismiks määrati endoteel. COVID-19-seotud endoteel kutsub esile süsteemse veresoonte endoteeli düsfunktsiooni, mida täheldati haiguse tüsistuste puhul [42]. Sh et al. oletas, et endoteelirakke võivad aktiveerida antikehad, NET-id ja erinevad ringlevad valgud, välja arvatud otsese viirusliku toime korral 43]. Ackermann et al. tegi lahkamise seitsmele patsiendile, kes surid COVID{11}}seotud või gripiga seotud hingamispuudulikkuse tõttu. Aruanne näitas, et trombide moodustumise esinemissagedus kopsude mikroveresoontes oli ligikaudu üheksa korda kõrgem kui gripiga (p<0.001)[44]. in="" the="" same="" study,="" histological="" analysis="" of="" the="" lungs="" from="" patients="" who="" suffered="" influenza-associated="" respiratory="" failure="" showed="" diffuse="" alveolar="" damage="" with="" perivascular="" t-cell="" infiltration.="" conversely,="" histological="" analysis="" of="" the="" pulmonary="" vessels="" in="" patients="" with="" covid-19="" revealed="" widespread="" thrombosis="" with="" microangiopathy="" [44].="" at="" the="" beginning="" of="" 2021,="" evert="" et="" al.="" reported="" the="" same="" results="" in="" their="" own="" autopsy="" findings.="" the="" autopsy="" revealed="" that="" patients="" with="" severe="" diffuse="" alveolar="" damage="" had="" developed="" endothelium="" and="" capillaritis="" [45].="" to="" correlate="" endothelial="" dysfunction="" with="" in-hospital="" mortality,="" philippe="" et="" al.="" measured="" a="" panel="" of="" endothelial="" biomarkers="" and="" the="" von="" willebrand="" factor="" (vwf)="" in="" 208="" covid-19patients.="" according="" to="" the="" authors'="" data,="" the="" best="" predictor="" for="" in-hospital="" mortality="" was="" vwf="">

Skendros jt uurisid NET/trombotsüütide/trombiini telje rolli EC-des ja näitasid, et komplemendi inhibeerimisel on SARS-CoV-2 infektsiooni korral terapeutiline toime, mis kajastub C-reaktiivse valgu ja IL-i vähenemises. -6 tase, kopsufunktsiooni märgatav paranemine ja SARS-CoV{5}}seotud ägeda respiratoorse distressi sündroomi (ARDS) lahenemine [47].

flavonoidide test

5. Neutrofiilid, NET-id ja tromboinpõletik

Lisaks tugevatele antimikroobsetele omadustele, NET-ide kaudu,neutrofiilidkutsuvad esile ka jõulise prokoagulandi reaktsiooni. Koagulatsioonisüsteemi aktiveerimine on peremeesorganismi põhiline kaitsemehhanism, mis takistab nakkusetekitajate levikut fibriini ladestumise ja trombide moodustumise kaudu. Kuigi varasemad uuringud teatasid, etneutrofiilidomandada, kuid mitte toota TF-i, mis vähendaks selle olulisustneutrofiilidtromboosi puhul on tänapäeval üldiselt aktsepteeritud, et neutrofiilidest pärinev TF on seotud tromboosiga [48]. Lisaks on NET vabanemine kujunenud neutrofiilidega seotud trombipõletiku peamiseks soodustajaks, pakkudes karkassi trombotsüütide kinnijäämiseks ja järgnevaks aktiveerimiseks. NET-ide juhtiv roll neutrofiilidega seotud trombopõletikus tõestati nii in vitro kui ka ex vivo mudelite abil, sealhulgas sepsise, süvaveenide tromboosi (DVT) ja pahaloomuliste kasvajate korral (tabel 2)[49,50]. Hiljuti tuvastati NET-ide olemasolu trombides süvaveenide tromboosi hiiremudelis [49]. Brill jt teatasid, et NETide rakuväline kromatiin, mis tõenäoliselt pärinebneutrofiilid, on venoosse trombi struktuurne komponent ja nii DNA karkass kui ka histoonid näivad kaasa aitavat DVT patogeneesile hiirtel. NET-id võivad pakkuda uusi sihtmärke DVT-ravimite arendamiseks. Veelgi enam, Kambas et al. näitas, et bioaktiivse TF ekspressioon NET-ides võib indutseerida hüübimiskaskaadi [51]. Need autorid valgustasid autofaagiliste masinate osalust TF-i ekspressioonis NET-ides ja sellele järgnevat trombide moodustumise aktiveerimist.

Eelkõige SARS Cov{0}} patsientide puhul Leppkes et al. näitas, et raske haigus kutsub esile NET moodustumise mikroveresoontes. Trombotsüütide agregatsiooniga NET-de intravaskulaarne moodustumine põhjustab veresoonte kiire oklusiooni tõttu elundikahjustusi [52]. Veelgi enam, Nicolai et al. märkis, et põletikulisi mikrovaskulaarseid trombe, mis sisaldavad NET-e ja trombotsüüte, võib leida neerudes, kopsudes ja südames.COVID-19patsiendid [53].

Trombotsüütide ja neutrofiilide koostöö on tähelepanuväärne kaasasündinud immuunsuse mehhanism, mis aitab kaasa tromboosi patogeneesile. Pärast von Willebrandi faktorist sõltuvat praimimist võivad trombotsüüdid mõjutadaneutrofiilidnii otsese interaktsiooni kui ka lahustuvate vahendajate [54-56 vabanemise kaudu. Trombotsüüdid eritavad erinevaid molekule. Anorgaaniline polüfosfaat (PolyP) on trombotsüütide tihedate graanulite kriitiline komponent, mis osaleb koagulatsioonis ja põletikus. Trombotsüütidest vabanenud PolyP kriitilist rolli näitasid Morrissey et al. [57].

Lisaks saab NET-i moodustumist esile kutsuda ka terapeutilise manipuleerimisega. Selle all kannatavate patsientide hapnikuga varustatuse parandamiseks kasutati kehavälist membraani hapnikuga varustamist (ECMO).COVID-19. Lõppkokkuvõttes langes ECMO läbinud patsientide suremus. Sellest hoolimata jäid trombootilised tüsistused sagedaseks. Võõrpindadena võivad ECMOsüsteemide biomaterjalid indutseerida NET moodustumist trombotsüütidest sõltumatul viisil [58]. Selle nähtuse testimiseks uurisid Winnersbach et al. uuris ECMO mõju trombotsüütide funktsioonidele ja trombootilistele tüsistustele. Selles uuringus ringleti trombotsüütide vaest (PLT-) ja naiivset (PLT pluss) hepariniseeritud inimese verd 6 tundi kahes identses in vitro testimisahelas, mida kasutati ECMO-seadmete jaoks. Autorid teatasid, et PLT-de ammendumine ECMO süsteemis oli seotud piiratud PLT aktivatsiooniga, kuid mitte piisav trombi moodustumise pärssimiseks [59].

Tabel 2. Trombipõletike NET-ide uuringud.müeloperoksidaas, MPO; Neutrofiilide elastaas, NE; High Mobility Group Box1, HMGB-1; desoksüribonukleiinhape, DNA; ST-segmendi elevatsiooniga müokardiinfarkt, STEM; interleukiin-1b, IL-1b; interleukiin-17, IL-17; Western blot, WB; Immunohistokeemiline värvimine, IHC; süsteemne erütematoosluupus, SLE; Reguleeritud arenduses ja DNA kahjustusreaktsioonides 1, REDD-1; ja süvaveenide tromboos, DVT.

6. Neutrofiilid, NET-id ja kopsukahjustused COVID-i korral-19

Kops on esimene organ, mida SARS-CoV-2 ründab. Pärast alveoolidesse jõudmist käivitab SARS-CoV-2 kaasasündinud immuunvastuse alveolaarsete makrofaagide aktiveerimise kaudu. Seejärel aktiveerivad viirusosakesed lektiini raja kaudu komplemendi kaskaadi. Komplementaarsed peptiidid C3a ja C5a, mis on toodetud osana komplemendi süsteemi aktiveerimisest, stimuleerivad nende migratsiooni.neutrofiilidnakkuskohta. Komplemendi membraani rünnakukompleks (MAC) kahjustab seejärel rakke, tekitades seeläbi kahjustusega seotud molekulaarmustreid (DAMP). Lisaks stimuleerib SARS-CoV-2 S valk kopsuepiteelirakke vabastama spetsiifilisi valke, nagu epiteelimembraani valk 2 (Emp2). I tüüpi alveolaarsete epiteelirakkude Emp2 reguleerib neutrofiilide migratsiooni üles. Kaasasündinud immuunvastuse esimese rea osana aktiveeritakseneutrofiilidtäidavad fagotsütoosi, degranulatsiooni ja NET moodustumise kaudu kaitsvat rolli mitmesuguste infektsioonide korral. Lisaks aktiveeritudneutrofiilidkoos makrofaagidega vastutavad põletikueelsete tsütokiinide nagu IL-1b, IL-2R, IL-6, IL-8, TNF- ja teiste sekretsiooni eest [{ {5}}]. Uuringud kopsude histopatoloogia kohta COVID{6}}-nakkuse ja raske hingamispuudulikkuse korral on näidanud alveolaarsete kahjustuste esinemist ja trombide teket perifeersetes kopsuveresoontes. Huvitav on see, et neutrofiilide rikka põletiku ja neutrofiilide rakuväliste lõksude visualiseerimine nakkuskohas kinnitasneutrofiilidCOVID{0}}seotud immuunvastustes [67,68]. Veras jt tegid kindlaks, et SARS-CoV-2 võib tervena indutseerida NET-i moodustumistneutrofiilid, mis sõltub angiotensiini konverteerivast ensüümist 2 või hüpertsitrullinatsioonist [69]. Zuo jt kinnitasid seda tulemust ex vivo uuringus. COVID-19 patsientide seerumite uurimisel avastasid autorid kõrgemad NET-markerid (rakuvaba DNA, müeloperoksidaasi (MPO)DNA kompleksid ja/või tsitrullineeritud histoon H3)[4]. Sarnaselt uurisid Ng jt NET-markereid COVID-19 patsientidel võrreldes tervete inimestega ning leiti, et kõik markerid olid kõrgenenud. Autorid jõudsid järeldusele, et NET-id mängivad haiguse progresseerumisel ja trombootiliste tüsistuste tekkimisel keskset rolli [70]. Neid tulemusi täheldasid hiljuti ka Wang et al. kopsukoe ja bronhoalveolaarse loputusvedeliku (BALF) kogu koe transkriptoomilises analüüsis. Selles uuringus leiti kõige olulisemalt ülesreguleeritud markergeenid nii kopsukoes kui ka BALF-isneutrofiilid(84 geeni). Nendest 84 geenist olid 16 geeni NET-iga seotud geenid. NE1-seotud geenide hulgas täheldati valgu arginiini deiminaasi tüüpi 4 (PAD4) aktivatsiooni geenipromootoreid ja ROS-iga seotud geene [71].

COVID{0}} patsientide lahkamisel saadud patoloogilised leiud rõhutasid haiguse võtmerollineutrofiilidhüperpõletike korral [72-74]. Üldiselt tuvastati COVID{1}} patsientidel neutrofiilide infiltratsioon neutrofiilsete pistikute kaudu neutrofiilide elastaasi (NE), müeloperoksidaasi (MPO) ja tsitrullineeritud histooni H3 (citH3) värvimise kaudu. Nendes leidudes esinesid NET-id ja trombotsüüdid [74]. Teisest küljest on Sinha jt. analüüsis 39 patsienti, kes põdesid COVID-i põhjustatud ARDS-i-19 ja teatasid, et ARDS ei olnud seotud suurema süsteemse põletikuga |75]. Lisaks seostati ARDS-i selles kohordis hüperpõletikulise fenotüübi väiksema esinemissagedusega võrreldes HARP-2 uuringusse (Ühendkuningriigi mitmekeskuseline, randomiseeritud kontrollitud simvastatiini uuring) kaasatud patsientidega [75].

Nimelt on Calfee et al. teatas, et otsene kopsukahjustus oli korrelatsioonis raske kopsuepiteeli kahjustusega, samas kui kaudse kopsukahjustuse korral täheldati valdavalt endoteelikahjustuse vastupidist mustrit [76]. Nende leidude põhjal pakkusid autorid COVID-i tõttu välja erinevad ARDS-i alatüübid-19.

7. Neutrofiilid, NET-id ja neerukahjustused COVID-19 trombopõletiku korral

Kuigi hingamissüsteem on SARS-CoV-2 esimene sihtmärk, on COVID-i -19 põdevatel patsientidel kirjeldatud ka ägedat neerukahjustust (AKI) [77]. Neerud näivad olevat COVID{5}}seotud trombipõletikes osalevate organite suuruselt teine. Tsütokiinide torm, endoteelikahjustus ja neutrofiilide ekstratsellulaarne lõksu vabanemine on mõned patofüsioloogilised mehhanismid, mis põhjustavad COVID{6}} infektsioonide ajal neerukapillaaride tromboosi [78]. Neerukahjustuse kliinilisteks tunnusteks on seerumi kreatiniinisisalduse tõus koos äsja tekkiva proteinuuriaga või ilma. Cheng et al. teatasid, et neeruhaigust seostatakse COVID-iga patsientide kõrge suremusindeksiga-19[79]. COVID-iga patsientide neeru histopatoloogiline analüüs{11}}kinnitas viirusega seotud kahjustuste, nagu vaskuliit, põletik ja trombotsüütide olemasolu koos erütrotsüütide agregaatidega, mis takistavad kapillaaride valendikku. Lisaks näitas elektronmikroskoopiline uuring torukujulises epiteelis ja podotsüütides koroonaviirusetaolisi osakesi. Immunovärvimise analüüs näitas, et ACE2 retseptorid olid COVID{15}}-ga patsientidel ülesreguleeritud ja kolokaliseeriti SARS-CoV-2 nukleoproteiiniga. Sellised tegurid nagu süsteemne hüpoksia, ebanormaalne hüübimine ja võimalik ravimite või hüperventilatsiooniga seotud rabdomüolüüs soodustavad ägedat neerukahjustust [80]. Lisaks võib komplemendisüsteemi aktiveerimine COVID-i korral olla seotud neerukahjustusega-19. Kasutades immunohistokeemiat komplemendi faktorite Clq, MASP-2, C3b, C3d, C4d ja C5b-9 jaoks, uurisid Pfister jt kuues lahkamisest võetud neerubiopsias komplemendi süsteemi osalust neerukahjustuses. COVID-iga patsientide materjalid-19 [81]. Mõlemad C3 lõhustumisproduktid (C3b ja C3d) tuvastati COVID-19 biopsiate neeruarterites ja glomerulaarkapillaarides. Membraanide ründekompleks C5b-9(MAC) ladestus valdavalt peritubulaarsetesse kapillaaridesse, neeruarterioolidesse ja tubulaarsesse basaalmembraani.

8. Neutrofiilid, NET-id ja Kawasaki tõbi

Kawasaki tõbi (KD) on äge febriilne süsteemne vaskuliit väikestes ja keskmise suurusega arterites, mis põhjustab väikelastel koronaararterite kahjustusi (CAL), eriti Jaapanis [82,83]. Kuna Kawasaki haigusel on hooajalised ja piirkondlikud mustrid, tehti ettepanek, et muud infektsioonid võivad olla KD vallandajad. Tõepoolest, koroonaviirus HCoV-229E tuvastati KD arengu etioloogilise tegurina[84]. Kuna KD diagnoos põhineb ainult kliinilistel kriteeriumidel, ei suuda tavaliselt kasutatavad biokeemilised markerid, nagu CRP, eristada KD-d nakkushaigustest. Selles kontekstis võib KD patofüsioloogiliste mehhanismide parem mõistmine aidata avastada uusi biomarkereid KD varajaseks avastamiseks.

KD vaskuliidi kahjustuste histopatoloogilised uuringud on näidanud, et domineerivad rakud on CD163 monotsüüdid/makrofaagid ja CD3 T-rakud [85]. Muud põletikulised rakud, ntneutrofiilid, ja neutrofiilide poolt põhjustatud põletikuvastane tsütokiini tootmine aitab samuti kaasa EÜ kahjustustele. Armaroli et al. teatas, et EC kahjustus koos kõrgenenud seerumi S100A12 tasemega KD-ga patsientidel sõltus rangelt interleukiini-1 (IL-1) signaalist (p<0.001)[86]. although="" it="" was="" previously="" shown="" that="" sars-cov-2="" infection="" is="" a="" type="" of="" net="" opathy,="" yamashita="" et="" al.reported="" for="" the="" first="" time="" that="" serum="" from="" kd="" patients="" can="" stimulate="" net="" formation="" in="" human="">neutrofiilidin vitro [87]. See uuring näitas, et NET moodustumine on SARS-CoV-2 nakkuse ja Kawasaki-sarnase sündroomi peamine patofüsioloogiline mehhanism 87]. See tulemus on kooskõlas Pouletty jt uuringuga. mis näitas, et Kawasaki-sarnane sündroom on lastel seotud SARS-CoV{7}} infektsiooniga [88]. Lisaks Jing et al. analüüsis neutrofiilide ekstratsellulaarsete püüniste (NET) rolli KD patogeneesis [89]. Autorid leidsid, etneutrofiilidKD patsientidest indutseerisid NET moodustumist ja need NET-id suurendasid oluliselt põletikueelset tsütokiini tootmist ja NF-KB aktivatsiooni perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes (PBMC). Lisaks näitasid endoteelirakukultuuri in vitro mudelid vaskulaarse endoteeli kasvufaktori A (VEGF-A) ja hüpoksiaga indutseeritava faktori -1a (HIF-1x) ekspressiooni suurenemist. Need tulemused näitavad, et NET-id on KD ja Kawasaki-sarnase sündroomi patogeneesis võtmeisikud.

9. Neutrofiilid, NET-id ja terapeutilised sekkumised COVID-i korral-19

See on hästi dokumenteeritudneutrofiilidon tsütokiini tormi ja trombootiliste tüsistuste võtmeteguridCOVID-19patsiendid ja nende terapeutiline sihtimineneutrofiilidvõib COVID-i korral leevendada hüperpõletikulist sündroomi{0}}. Seetõttu tegid mitmed uuringud ettepaneku, et NET-id võiksid olla terapeutiliseks sihtmärgiksCOVID-19patsiendid (tabel 3) [90-93].

Tabel 3. Neutrofiilide ekstratsellulaarsete püüniste terapeutiline sihtimine. Peptidüüllarginiini deiminaasid-4, PAD-4; Neutrofiilide elastaas, NE; High Mobility Group Box1, HMGB-1; desoksüribonukleiinhape, DNA; interleukiin-1b, IL-1b ja interleukiin-17, IL{{8 }}.

9.1. Interleukiini sihtimine

COVID-19 kopsupõletiku patogeneesis osalevate tsütokiinide hulka kuuluvad IL-1, IL-6, IL-8 ja TNF- [94]. Pandeemia varases faasis teatati FDA poolt heaks kiidetud interleukiinivastase ravimi märgistusevälist manustamist. Seotud uuringute tulemused on aga vastuolulised.

Mitmed uuringud COVID{0}} patsientidega teatasid interleukiini-1 antagonistide positiivsest mõjust [95,96]. Siiski on IL-1 retseptorite sihtimine anakinra (IL-1 retseptori antagonist (Ra)) poolt COVID-19 puhul endiselt ebakindel. Praeguseks on kolm FDA poolt heaks kiidetud anti-IL-1 ainet: Anakinra on IL-1 retseptori inhibiitor, kanakinumab ja rilonatsept aga IL-1 inhibiitorid. Anakinrast teatati COVID-i ravis{12}}. Leiti, et anakinra manustamine COVID{13}} patsientidele on ohutu ja seda võib seostada nii suremuse kui ka mehaanilise ventilatsiooni vajaduse vähenemisega [96]. Teisest küljest teatas CORIMUNO-ANA{16}} uuring, et Anakinra ei parandanud kerge kuni mõõduka COVID{19}} kopsupõletikuga patsientide tulemusi [97]. Samamoodi viisid de la Calle jt läbi ühe keskuse retrospektiivse võrdleva uuringu, milles teatati, et anakinraga ravi ei suutnud parandada totsilizumabi ravile allumatu raske COVID-i-19 [98] patsientide prognoosi.

Mitmed käimasolevad kliinilised uuringud kasutavad anti-IL-6-i COVID-i-19 terapeutilistes protokollides. Guaraldi jt viisid läbi täiskasvanud patsientidega uuringu, et hinnata anti-IL-6 rolli raske COVID-iga patsientide surmaohu vähendamisel-19. See vaatluslik kohortuuring hõlmas 544 rasket COVID-19 patsienti; 365 neist patsientidest said standardprotokolle, ülejäänud 179 patsienti raviti totsilizumabiga (monoklonaalne antikeha, mis seondub IL-6 retseptoriga). Selle uuringu tulemused näitasid, et ravi totsilizumabiga vähendas raske COVID{11}} kopsupõletikuga patsientidel invasiivse mehaanilise ventilatsiooni või surma riski [99. Samad tulemused teatasid Huang et al. näitavad, et ravi totsilizumabiga on seotud raskete COVID{14}} patsientide surmajuhtumite vähenemisega võrreldes ravi puudumisega [100]. Erinevalt varem teatatud uuringutest on Stone et al. teatas hiljuti, et totsilizumab ei aidanud COVID-iga haiglasse sattunud mõõdukalt haigetel patsientidel intubatsiooni ega surma ära hoida-19 [101].

Interleukiin{0}} oli varem seotud COVID-19 patsientide hüperpõletikulise seisundiga. Anti-IL-17 rollist teatati anküloseeriva spondüliidiga patsiendil, keda raviti sekukinumabiga (monoklonaalne antikeha, mis seondub IL-17 valguga). Selle uuringu kohaselt esitleti IL{5}} inhibiitoreid kui paljulubavaid sihtmärke kõrvalekalduva põletiku ja ägeda respiratoorse distressi ennetamisel COVID-19 korral. Mareev et al. teatasid ka anti-IL{8}} positiivsetest tulemustest. [102]. Mugheddu et al. Lisaks teatasid, et kaks COVID{10}}positiivset patsienti, kes põdesid ka psoriaasi, paranesid pärast pikaajalist sekukinumabravi kiiresti infektsioonidest [103].

Üldiselt keskendusid mitmed lõpetatud ja käimasolevad uuringud IL-retseptoritele. Vaatamata mõnede nende uuringute paljutõotavatele tulemustele on teised uuringud andnud vastupidiseid järeldusi, mis on viinud aruteluni nende sekkumiste tegeliku väärtuse üle. Paremini kavandatud ja mitmekeskuselised uuringud võiksid selgitada nende ravimite tegelikku väärtust.

9.2. Neutrofiilide elastaasi inhibiitorid

Neutrofiilide elastaas (NE), seriinproteaas, on üks proteolüütilistest ensüümidest, mis aitab oluliselt kaasaneutrofiilid. NE osaleb neutrofiilide aktiveerimises ja NET moodustumises. Täpsemalt hõlbustab NE SARS-CoV-2 invasiooni peremeesrakkudesse ja võib ka kopsukudesid otseselt kahjustada. Erinevates uuringutes on teatatud NE rollist ARDS-i, sealhulgas COVID-19 ja sepsisega patsientidel [104-107I. Veelgi enam, eksperimentaalses hiiremudelis kasutasid Ogura et al. teatas, et NE puudulikkus parandab müokardi kahjustust müokardiinfarkti järgselt [108]. Varasemate aruannete põhjal võib NE inhibeerimine avaldada positiivset mõju COVID-ile-19 [109]. Teisest küljest näitasid STRIVE uuringu tulemused, milles osales kokku 492 mehaaniliselt ventileeritud heterogeenset ägeda kopsukahjustusega patsienti, et NE inhibiitori sivelestaadi intravenoosne manustamine ei mõjutanud 28-päevast põhjustatud suremust ega ventilaatorit. -vabad päevad [110].

9.3. DNaasi inhibiitorid

Eksperimentaalsed uuringud näitasid, et DNaseI kasutamine raskest bakteriaalsest kopsupõletikust tingitud ägeda kopsukahjustuse raviskeemis parandas hiirte ellujäämise määra, vähendades NET moodustumist [111, 112]. Lisaks suurenes ravi DNaasiga

elulemus tsüstilise fibroosi (CF) patsientidel. CF-i iseloomustab rohke ekstratsellulaarse DNA (eDNA) esinemine hingamisteedes [113]. Hiljuti esitasid Weber jt andmed Dornase alfa, rekombinantse inimese DNaasi-1 manustamise kohta viiele mehaaniliselt ventileeritud COVID-iga patsiendile-19. Tulemused näitasid, et patsiendid talusid dornaas alfat hästi [114]. Selle juhtumiuuringu põhjal on nüüdseks tehtud mitu COVID{5}} kliinilist uuringut, milles kasutatakse Dornase alfat. Decelles et al. avaldas struktureeritud kokkuvõtte uuringuprotokollist randomiseeritud kontrollitud uuringu kohta aerosoolina intratrahheaalse dornaas alfa manustamise efektiivsuse ja ohutuse kohta SARS-CoV{8}}indutseeritud ägeda respiratoorse distressi sündroomiga (ARDS) patsientidel [115].

9.4.Kolhitsiin

Kolhitsiin on sügiskrookuse alkaloidi ekstrakt, mida on aastaid kasutatud mitmete põletikuliste haiguste, nagu podagra ja perekondliku Vahemere palaviku (FMF) raviks [116 117. Kolhitsiin on üks vanimaid taimseid ravimeid, mida kasutatakse liigesevalu vastu. Siiani näitavad põhi- ja kliinilised uuringud, et kolhitsiin pakub kardiovaskulaarset kasu [118]. Kolhitsiini aterokaitse potentsiaal põhineb selle mõjul tubuliini-kolhitsiini kompleksi polümerisatsioonile, samuti selle võimel pärssida põletikueelse tsütokiini (IL-1 ja IL-18) ​​vabanemist interaktsioonides Nod-like retseptorvalgu 3 põletikulise valgu kompleks[118,119]. Lisaks pärsib kolhitsiin NET moodustumist ägeda koronaarsündroomi (ACS) patsientidel[120]. Selle mõju põhjal pakuti kolhitsiini kasutamist venoosse trombemboolia profülaktikaks COVID-iga patsientidel-19 [121 122]. Hiljuti teatati GRECCO{17}} randomiseeritud kliinilises uuringus kolhitsiini mõjust südame- ja põletikuliste biomarkeritele. Tulemused näitasid, et kolhitsiini saanud osalejatel oli kliinilise seisundi halvenemise aeg statistiliselt oluliselt paranenud[123]. Scarsi et al. toetas ka kolhitsiini kasutamist COVID-i raviks-19 [124]. Lisaks tegid Lope et al. randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud kliinilises uuringus. teatas, et kolhitsiin vähendas nii täiendava hapnikuravi kui ka haiglaravi kestust [125]. See uuring kinnitas varasemate uuringute tulemusi. Seetõttu võib kolhitsiini või teiste ravimite ümberpaigutamine olla kasulik võitluses selle vastuCOVID-19. Siiski tuleb eelseisvates kliinilistes uuringutes hinnata ja testida täiendavaid uuringuid.

9.5. Kortikosteroidid

Varem manustati kriitilises seisundis patsientidele kortikosteroide kui süsteemse põletiku alaregulaatoreid, mille tulemused olid vastuolulised [126, 127]. Hiljuti on RECOVERY uuringu (suur, mitmekeskuseline, randomiseeritud avatud uuring Ühendkuningriigis) andmetel soovitatud COVID{4}} patsientidele kortikosteroide. Selles uuringus alustas kokku 2104 patsienti deksametasooniga ja 4321 jätkas tavapärast ravi. See uuring näitas, et deksametasooni saama randomiseeritud patsientide suremus 28. päeval oli madalam[128]. Lisaks näitas CoDEXi randomiseeritud kliiniline uuring, et deksametasoon võib COVID{9}} patsientide kopsukahjustusi nõrgendada [129]. Mõõduka või raske COVID-iga patsientide hulgas{11}} suurendas intravenoosse deksametasooni kasutamine ventilaatorivabade päevade arvu. Vaatamata suurimate uuringute, RECOVERY ja CoDEX positiivsetele tulemustele, tuleb enne kortikosteroidravi alustamist hinnata kõigi COVID{14}} patsientide kasulikkuse ja riski tegurid. Kortikosteroidravi kombinatsioonis tsütokiini tormiga on seotud olulise insuliiniresistentsuse ja insuliini tootmise vähenemisega pankrease rakkudes. See kahekordne löök võib põhjustada rasket hüperglükeemiat ja eluohtlikke tüsistusi. Tulevased uuringud kortikosteroidide kasulikkuse kohtaCOVID-19võiks anda ülevaate nende kasulikest ja kahjulikest mõjudest.

9.6. Muu terapeutiline sekkumine, mis mõjutab neutrofiile

Prebiootikume ja probiootikume võib pidada potentsiaalseteks ennetavateks või terapeutilisteks sekkumisteks COVID-i leevendamiseks-19 [130]. Varem teatati, et mõned mikroorganismid, nagu Lactobacillus rhamnosus, aktsepteerivad probiootikumide toimet ja vähendavad nende funktsionaalset aktiivsust.neutrofiilidnii NET moodustumise pärssimise kui ka fagotsüütilise aktiivsuse alareguleerimise kaudu [131]. Tuginedes NET-ide hästi dokumenteeritud rollile COVID-19 patogeneesis, võib Lactobacillus rhamnosuse poolt NET-ide pärssimine avaldada positiivset mõju COVID-19 patsientidele. Veelgi enam, mikrobiota kahjustus (düsbioos) COVID-19 pandeemia ajal on suurendanud C. difficile infektsiooni (CDI) esinemissagedust [132]. Lisaks on teatatud, et probiootikumid soodustavad immuunsust sekundaarsete infektsioonide, näiteks Clostridium difficile põhjustatud pseudomembranoosse koliidi vastu. Üldiselt võivad toitained olla varjatud relv SARS-CoV-i sihtimiseks{7}}.

10. Järeldused

Varasemad uuringud SARS-CoV-2 patofüsioloogiliste mehhanismide kohta näitavad, et kaasasündinud immuunsüsteem on COVID-i-19 esilekutsumise oluline mehhanism.Neutrofiilid, kaasasündinud immuunsuse "Tuhkatriinu", osalevad haiguses COVID{0}} (joonis 1). NET-e kirjeldasid esimest korda 2004. aastal Brinkmann jt. ja neid on sageli uuritud raskete põletikuliste seisundite korral. COVID-19 patogenees hõlmab nii septilist kui aseptilist põletikku ning viirusnakkus kutsub esile immuunsüsteemi hüperaktivatsiooni. Seejärel põhjustab see hüperaktiveerumine tsütokiinide tormi ja seda on seostatud COVID{4}} tüsistustega, nagu ARDS, mitme organi düsfunktsioon ja trombemboolia. Lõpuks terapeutiliste sekkumiste sihtimineneutrofiilidvõib olla potentsiaalne komponent COVID{0}} patsientide integreeritud ravistrateegias.

mikroniseeritud puhastatud flavonoidifraktsioon 1000 mg kasutusalasid

Viited

1. Zhu, N; Zhang, D.; Wang, W.; Li, X; Yang, B.; Song, J.; Zhao, X.; Huang, B.; Shi, W.; Lu, R. et al. Uudne koroonaviirus kopsupõletikuga patsientidelt Hiinas, 2019.N.Engl.J. Med.2020,382, 727-733. [CrossRef] [PubMed]

2. WHO koroonaviiruse (COVID-19) juhtpaneel. Saadaval võrgus: https://covid19.who.int (kasutatud 28. märtsil 2021).

3. Guo, Y.-R.; Cao, Q.-D.; Hong, ZS.; Tan, YY; Chen, S.-D.; Jin, H.-JL:; Tan, KS; Wang, D.-Y; Yan, Y. The Origin, Transmission 3. and Clinical Therapies on Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) haiguspuhang – värskendus oleku kohta. Mil Med. Res.2020,7,11. [CrossRef] [PubMed]

4. Zuo, Y.; Yalavarthi, S.; Shi, H.; Gockman, K.; Zuo, M.; Madison, JA; Blair, C.; Weber, A.; Barnes, BJ; Egeblad, M.; et al. Neutrofiilide ekstratsellulaarsed püünised COVID-is-19. JCI Insight 2020, 5, e138999.[CrossRef]

5. Ibanez, C.; Perdomo, J.; Calvo, A.; Ferrando, C.; Reverter, JC; Tassies, D.; Blasi, A. Kõrge D dimeerid ja madal globaalne fibrinolüüs eksisteerivad COVID19 patsientidel koos: mis seal toimub? I. Tromb.Trombolüüs 2020,51,308-312.[CrossRefl[PubMed]

6. Arachchillage, DRJ; Laffan, M. Ebanormaalsed koagulatsiooniparameetrid on seotud uudse koroonaviiruse kopsupõletikuga patsientide halva prognoosiga. J. Thromb. Haemost. 2020, 18, 1233-1234. [CrossRefl [PubMed]

7. Zhou, F; Yu, T; Du, R.; Fan, G.; Liu, Y; Liu, Z; Xiang, J.; Wang, Y; Song, B.; Gu, X.; jt. COVID-iga täiskasvanud statsionaarsete patsientide suremuse kliiniline käik ja riskifaktorid-19 Wuhanis, Hiinas: retrospektiivne kohordiuuring. Lancet 2020 395,1054-1062. [CrossRef]

8. Tang, N.; Li, D.; Wang, X.; Sun, Z. Ebanormaalsed hüübimisparameetrid on seotud uue koroonaviiruse kopsupõletikuga patsientide halva prognoosiga. J. Thromb. Haemost.2020, 18, 844-847. [CrossRef] [PubMed]

9. Slomka, A.;Kowalewski, M.;Zekanowska,E. 2019. aasta koroonaviirushaigus (COVID-19): lühike ülevaade hematoloogilistest ilmingutest. Pathogens 2020, 9, 493. [CrossRef]

10. Eljilany, I.; Suzuki, A.-ND-Dimeer, fibrinogeen ja IL-6 kahtlustatava venoosse trombembooliaga COVID-19 patsientidel: narratiivne ülevaade. HRM 2020, 16, 455-462. [CrossRef] [PubMed]

11. Zhang, Y.; Cao, W.; Jiang, W.; Xiao, M.; Li, Y; Tang, N.; Liu, Z.; Yan, X.; Zhao, Y.; Li, T.; et al. Loodusliku antikoagulandi, hüübimisfaktori ja fosfolipiidvastaste antikehade profiil kriitiliselt haigetel COVID{2}} patsientidel. I. Tromb. Trombolüüs 2020,50,580-586. [CrossRef]

12. Gazzaruso, C.; Paolozzi, E.; Valenti, C.; Brocchetta, M.; Naldani, D.; Grignani, C.; Salvucci, F.; Marino, F; Coppola, A.; Gallotti, P. Antitrombiini ja COVID-iga patsientide suremuse seos-19. Võimalik seos rasvumisega. Nutr. Metab. Kardiovaskulaarne. Dis. 2020, 30, 1914-1919. [CrossRef] [PubMed]

13. Gazzaruso, C.; Valenti, C.; Coppola, A.; Gallotti, P. Taastuva ja mitteimmuunse plasma mõju COVlD-ga patsientide suremusele-19: antitrombiini potentsiaalne roll. Clin. Microbiol. Nakata. 2020.27.{4}}. [CrossRefl

14. Lerman, YV; Kim, M. Neutrofiilide migratsioon normaalsetes ja sepsise tingimustes. Kardiovaskulaarne. Hematool. Häire. Drug Targets 2015, 15, 19-28. [CrossRef [PubMed]

15. Schymeinsky, J.; Mocsai, A.; Walzog, B. Neutrofiilide aktiveerimine beeta2-integriinide kaudu (CD11/CD18): molekulaarsed mehhanismid ja kliinilised tagajärjed. Tromb. Haemmost.2007, 98, 262-273. [CrossRef] [PubMed]

16. Brinkmann, V.;Reichard, U.;Goosmann, C.; Fauler, B.; Uhlemann, Y.; Weiss, DS; Weinrauch, Y.; Zychlinsky, A. Neutrophil Extratsellular Traps Kill Bacteria. Teadus 2004, 303, 1532-1535. [CrossRef]

17. Brinkmann, V.; Zychlinsky, A. Kasulik enesetapp: miksNeutrofiilidSure, et luua võrke. Nat. Rev. Microbiol.2007,5, 577-582. [CrossRef]

18. Hamam, HJ; Khan, MA; Palaniyar, N. Histooni atsetüülimine soodustab neutrofiilide ekstratsellulaarse lõksu teket. Biomolecules 2019, 9, 32. [Ristviit]

19.Konstantinidis, T;Kambas, K;Mitsios,A.; Panopoulou, M.; Tsironidou, V; Dellaporta, E.; Kouklakis, G; Arampatzioglou, A; Angelidou, I.; Mitroulis, I.; et al. Klaritromvtsiini immunomoduleeriv roll Acinetobacter Baumannii infektsioonis neutrofiilide ekstratsellulaarsete püüniste moodustumise kaudu. Antimikroobne. Agensid Chemother. 2016, 60, 1040-1048. [CrossRef]

20. Halverson, TWR; Wilton, M; Poon, KK.H; Petri, B; Lewenza, S.DNA on neutrofiilide ekstratsellulaarsete püüniste antimikroobne komponent. PLoS Pathog.2015, 11, e1004593. [CrossRef]

21. Martinod, K.; Deppermann, C. Immunothrombosis ja Thromboinflammation in Host Defense and Disease. Trombotsüüdid 2020, 32, 314-324. [CrossRef]