Annus teeb mürgi

Enamik geene põhjustab haigusi, kui geeni vähemalt ühe koopia funktsioon on häiritud (nt funktsiooni kadumisega seotud mutatsioonid) või kahjustatud (nt missense mutatsioonid). Funktsiooni suurenemine, mis tuleneb geeniprodukti suurenenud annusest, on haiguse põhjuste vähem levinud mehhanism. Neuroloogid on tuttavad Charcot-Marie-Toothi ​​haigusega tüüp 1A, mis on põhjustatud PMP22 geeni dubleerimisest.

Klõpsake Alzheimeri tõve Tšingis-khaani cistanche'i jaoks

Geenide dubleerimine on hästi teada ka neurodegeneratiivsete haiguste puhul, nagu amüloidi prekursorvalgu geeni (APP) dubleerimine, mille tulemuseks on varajase algusega Alzheimeri tõve dementsus (AD) ja aju amüloidangiopaatia (CAA) ning sünukleiin-alfa koopiate arvu suurenemine. geen, SNCA, mis põhjustab Lewy kehadega dementsust või Parkinsoni tõve dementsust. APP, 1, mis asub 21. kromosoomis, on geen, mis toodab amüloidi prekursorvalku (APP).

See on membraani hõlmav valk, mis muundatakse järjestikuse proteolüütilise töötlemise teel, mida soodustavad - ja -sekretaasid, väiksemateks subühikuteks, sealhulgas A.2 APP geeniprodukti üleekspressioon põhjustab A pikkade isovormide märkimisväärset suurenemist, mis ületab normaalsed kliirensprotsessid. aju. See võib põhjustada radiotoksilisust (CAA) ja neuraalset sünaptilist toksilisust (AD).

Selline suurenenud APP annus, mis põhjustab kognitiivset langust, on olnud Downi sündroomiga inimestel (21. trisoomia), kus APP geeni annus on suurenenud. Nüüd on teatatud mitmest APP geeni dubleerimise juhtumist. varajase algusega AD-ga inimesed. Selles ajakirja Neurology® Genetics numbris esitavad Grangeon jt 4 juhtumiaruande, kus 41--aastasel mehel, kellel oli episoodiline mälukaotus 39-aastaselt, leiti APP geeni uudne heterosügootne triplikatsioon. tõenäoliselt päritud isalt.

Kuigi geeni APP dubleerimist on varem kirjeldatud, on see aruanne kolmekordistumisest. Selle aruande proband arendas MRI-ga tuvastatud lobar-mikroverejooksuga seotud mäluhäireid. Tema CSF-i biomarkerid näitasid amüloidi{0}} taseme langust koos suurenenud kogu-tau ja fosforüülitud-tau tasemetega. Ta täitis CAA-ga kooskõlas oleva neuropildi tunnustega seotud tõenäolise AD kliinilised diagnostilised kriteeriumid.

Huvipakkuv on see, et tema isal olid kolmekümnendate eluaastate lõpust alates olnud krambid ja korduvad ajuverejooksud ning ajubiopsia näitas rohkeid perivaskulaarseid amüloidi ladestusi. Isa kliinilised tunnused ja uuringud olid kooskõlas ka varajase algusega AD ja tõenäolise CAA-ga. Ta suri 48-aastaselt ja DNA-d polnud analüüsiks saadaval.

Messenger RNA (mRNA) analüüs uuringus Grangeon et al. rõhutab APP geeniprodukti annustamistundlikkuse tähtsust. Kasutades pöördtranskriptsiooni digitaalset tilkade PCR-i, suutsid nad näidata, et geeni triplikatsioon nende patsiendil tõi kaasa APP proportsionaalselt suurenenud ekspressiooni. Triplikatsiooniga patsiendil (4 koopiat APP geeni eeldatava 2 koopia asemel) oli APP mRNA tase kahekordistunud.

Kuigi nad ei suutnud teha otsest võrdlust APP dubleerimisega patsientidega, on dubleerivad inimesed (3 APP koopiat) teatanud APP mRNA taseme 1,5-kordsest tõusust. Patsientide vanus sümptomite ilmnemisel on samuti veidi madalam kui varasemad APP dubleerimise aruanded (37 ja 39 aastat vs 39–65 aastat), mis võib viidata raskuse ja suurenenud geeniannuse korrelatsioonile.

Uuringu tugevus seisneb selges fenotüüpimises ja mRNA kvantifitseerimises probandis. Kahjuks oli selles sugupuus saadaval ainult 2 pereliiget, kusjuures APP-i kolmekordne kinnitus on ainult ühel neist. Täiendavad geneetilised analüüsid, sealhulgas teiste AD ja CAA riskigeenide uurimine, oleksid olnud olulised, et tõeliselt mõista APP geeni suurenenud koopiate arvuga seotud kliinilist ekspressiooni.

See on eriti asjakohane, kuna mõned loomkatsed on näidanud, et 21. trisoomias võib esineda kõrgenenud aju A ladestumine sõltumata APP lisakoopiast, mis näitab, et teised 21. kromosoomi geenid võivad seda rada mõjutada.5 Lisaks ei avalda see juhtumiaruanne midagi uut valgust CAA patofüsioloogiale enamikul CAA ja kognitiivse langusega inimestel, kellel ei ole APP koopiate arvu suurenemist.

Arstide jaoks, kes tegelevad CAA-ga ja varajase algusega AD-ga patsientide hooldamisega, on selle uuringu peamine sõnum kaaluda suunamist ametlikuks geneetiliseks testimiseks APP geenikoopiate arvu variatsioonide jaoks. Paljud kaubanduslikult saadaolevad järgmise põlvkonna geenipaneelide tüübid ei pruugi olla võimelised samaaegselt otsima koopiate arvu variante ja seetõttu võivad need diagnoosid puududa. Kui laboratoorium ei hõlma koopiate arvu variantide analüüsi, tuleks korraldada spetsiifiline test, näiteks kromosomaalne mikrokiibi või multipleksligeerimisest sõltuv sondi amplifikatsioon.

Hoolimata suurtest kliinilistest uuringutest, mis on suunatud A-le ja selle radadele, on haiguse modifitseerimine AD-ga praegu raskesti mõistetav.6,7 Polügeenne ja multifaktoriaalne panus hilise algusega AT-sse on norm, kuid varase algusega monogeensed vormid saavad tõenäoliselt kasu jätkuvast haigusest. amüloidi rada kliinilistes uuringutes.

Veelgi enam, A-raja modulaatorite toimet ei ole spetsiaalselt uuritud isikutel, kellel on suurenenud APP geeni annus, mis võimaldab uusi ravivõimalusi täppismeditsiinilise lähenemisviisi abil. Sellised uuringud nagu käesolev avavad värava nii patoloogia kui ka võimalike haiguse modifikaatorite mõistmiseks selles ainulaadses patsientide alarühmas.

Kas Cistanche saab ravida Alzheimeri tõbe?

Mõned tõendid viitavad sellele, et Cistanche võib olla kasulik Alzheimeri tõve korral. Cistanche sisaldab erinevaid fütokemikaale ja bioaktiivseid ühendeid, millel on tõestatud neuroprotektiivne toime ja mis võivad aidata vähendada põletikku ja oksüdatiivset stressi ajus, mis mõlemad soodustavad Alzheimeri tõve arengut.

Viited

1 Revesz T, Holton JL, Lashley T jt. Sporaadiliste ja pärilike tserebraalsete amüloidangiopaatiate geneetika ja molekulaarne patogenees. Acta Neuropathol. 2009;118(1): 115-130.

2. Thinakaran G, Koo EH. Amüloidi prekursorvalgu kaubitsemine, töötlemine ja funktsioon. J Biol Chem. 2008;283(44):29615-29619.

3. Mrak RE, Griffin WS. Trisoomia 21 ja aju. J Neuropathol Exp Neurol. 2004; 63(7):679-685.

4. Grangeon L, Cassinari K, Rousseau S jt. Varajane aju amüloidangiopaatia ja Alzheimeri tõbi, mis on seotud APP lookuse kolmekordistamisega. Neurol Genet. 2021;7(5):e609.

5. Wiseman FK, Pulford LJ, Barkus C jt. Inimese kromosoomi 21 trisoomia suurendab amüloid-beeta ladestumist sõltumatult APP lisakoopiast. Aju. 2018; 141(8):2457-2474.

6. Alves S, Fol R, Cartier N. Alzheimeri tõve geeniteraapia strateegiad: ülevaade. Hum Gene Ther. 2016;27(2):100-107. 7. Huang LK, Chao SP, Hu CJ. Uute Alzheimeri tõve ravimite kliinilised uuringud. J Biomed Sci. 2020;27(1):18.

Amy Brodtmann, MBBS, FRACP, PhD ja Aamira Huq, MBBS, FRACP