Dopamiini süsteem: ülevaated neerude ja aju vahel

Märksõnad:Dopamiin · Krooniline neeruhaigus· Aju · Vanemad täiskasvanud

Abstraktne

Taust:Krooniline neeruhaigus (CKD)on üks levinumaid haigusi täiskasvanueas ja see on tüüpiline vanematele täiskasvanutele. Värskeimad andmed näitavad, et peaaegu pooltel eakatel on krooniline neeruhaigus. Nüüd on selge, et kroonilise neeruhaigusega kaasneb algstaadiumis kakognitiivne häire, koos depressiooni ja peente kõrvalekalletega motoorses kontrollis (nagu kõnnak ja tasakaaluhäired).Kokkuvõte:Mitmed andmed viitavad seosele aju dopamiini ja neeruhaiguste vahel.Metaboolne sündroomjadiabeetvõib mõjutada dopamiini neuronite ellujäämist (viib Parkinsoni tõveni). Mitmed ureemilised toksiinid (kusihape, indoksülsulfaat) ja mikroelemendidakumuleeruvad kroonilise neeruhaiguse korral(alumiinium, mangaan) võivad samuti muuta dopamiinergilise süsteemi. Neerude toodetud hormoonid, nagu D-vitamiin, on dopamiini neuronite jaoks neuroprotektiivsed. Dopamiinergilised ravimid on kasulikud kroonilise neeruhaiguse, rahutute jalgade sündroomi, tavalise unehäire raviks. CKD loommudelitega tehtud katsed näitavad aga vastuolulisi tulemusi dopamiini neuronite muutmise kohta.

Põhisõnumid:Mitmed tähelepanekud viitavad dopamiinergilise süsteemi piiratud tähtsusele kroonilise neeruhaigusega seotud puhulkognitiivne häire. Kuid kroonilise neeruhaiguse korral levinud unehäire, rahutute jalgade sündroom, paraneb dopamiinergiliste ravimitega. Seetõttu tuleb veel kindlaks teha dopamiinisüsteemi roll kroonilise neeruhaiguse korral täheldatud peenmotoorse düsfunktsiooni korral, nagu värinad, kõnnakumuutused ja tsentraalne uneapnoe.

UUS TAIMNE preparaat kroonilise neeruhaiguse jaoks

Sissejuhatus

Krooniline neeruhaigus (CKD)on üks levinumaid haigusi täiskasvanutel ja see on tüüpiline vanematele täiskasvanutele [1–7]. Värskeimad andmed näitavad, et peaaegu pooltel vanematest onCKD. CKD is defined as a persistent (>3 kuud) hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiiruse (eGFR) vähenemine ja/või proteinuuria esinemine [8–10]. Nüüd on selge, et kroonilise neeruhaigusega kaasnevad varases staadiumis kognitiivsed häired koos depressiooni ja peente kõrvalekalletega motoorses kontrollis (nagu kõnnak ja tasakaaluhäired) [11–15] (joonis 1).

Põhjuslik seos neerude ja aju düsfunktsioonide vahel on ebaselge, samuti see, milline aju osa on seotud käitumismuutustega [16–18]. Käesolevas töös uuritakse hüpoteesi, et dopamiini (DA) süsteem on kroonilise neeruhaiguse tõttu aju düsfunktsiooni kesksel kohal [19–21]. See hüpotees tuleneb käitumishäirete sarnasusest kroonilise neeruhaiguse ajal ja mitmete DA-ga seotud haiguste puhul täheldatud käitumishäiretest ning võimalusest, et kroonilise neeruhaigusega patsientidel võib nn mahuülekanne ajus olla häiritud pärast aju glümfisüsteemi talitlushäireid. 14, 22–30].

Lisaks ei ole DA klassikaline neurotransmitter: selle toime sarnaneb rohkem teatud tüüpi hormoonidele ja seetõttu võivad selle mõjud mõjutada niinimetatud ureemiliste (neuro) toksiinide poolt. Tõepoolest, Parkinsoni tõve (PD) puhul, mis on tüüpiline DA-neuronite degeneratsioon, ei taasta DA sisalduse täiendamine L-DOPA abil kadunud DA-neuroneid, vaid parandab kohe sümptomeid, näidates seega DA "hormoonitaolist" aktiivsust. . Kroonilise neeruhaiguse puhul leitud muutuste tüüp ei ole ilmselgelt Parkinsoni sündroom. Mõned dokumendid on näidanud kroonilise neeruhaigusega patsientidel suurenenud PD riski [31–34]. Lisaks muudab ajule mõjuv "ureemiline stress" tõenäoliselt mitmeid DA-signaalide mõjusid.

DA ei läbi vere-aju barjääri (BBB). Ainult selle prekursorid, nagu L-DOPA või DA galaktosüülitud vormid, võivad ületada BBB-d, millel on käitumuslikud mõjud [35, 36]. Kui DA neuronid on vabastanud mööda "aksonaalseid veenilaiendeid", hajub DA aju ekstratsellulaarsetes ruumides, niinimetatud glümfisüsteemis, ja võib jõuda sihtmärkideni, mis on vabanemispunktist suhteliselt kaugel (mahu ülekanne). Seetõttu võib rakuvälise keskkonna modifitseerimine muuta DA difusiooni ja viia käitumuslike muutusteni. Esmalt vaatame läbi DA-süsteemi põhilised teadmised, keskendudes selle muutustele düsmetaboolsete sündroomide korral. Seejärel käsitleme soovitusi, mis viitavad selle süsteemi valikulisele muutmisele CKD-s. Tabelis 1 on ülevaade peamistest tõenditest, mis viitavad DA-süsteemi osalemisele kroonilise neeruhaigusega.

Aminergilised neurotransmitterid ajus

DA on kesknärvisüsteemi (KNS) neurotransmitter, mis kuulub monoamiinide klassi. Aju monoamiinid (serotoniin, norepinefriin, DA ja histamiin) mängivad olulist rolli emotsioonides, tunnetuses ning patofüsioloogias ja vaimsete häirete ravis. Katkatehhoolamiinid on biogeensed amiinid, mis on saadud aminohappest türosiinist ja millel on tugev seos neerudega, eriti kardiovaskulaarsete tüsistuste korral [37].

Norepinefriin on närvisüsteemi neurotransmitter, mida vabastavad noradrenergilised neuronid ajupiirkondades, mis on seotud tähelepanu ja reaktsiooni kontrollimisega. Koos epinefriiniga põhjustab see võitle-või-põgene reaktsiooni [38]. Serotonergiline süsteem mängib olulist rolli meeleolu ja tunnetuse reguleerimisel. Tõepoolest, trüptofaani tase paneb meid mõistma serotoniini rolli, leides, et madal aju serotoniinitase on seotud kehva mälu ja depressiivse meeleoluga.

Histamiinergiliste neuronite aktiivsus on ärkveloleku ja tähelepanu protsessi jaoks kriitiline [39]; aga üha rohkem tõendeid viitab sellele, et histamiin täidab mitmeid funktsioone, sealhulgas käitumise kontrolli. See funktsioon on võimalik tänu basaalganglionidele, mis saavad histamiinergilise projektsiooni [39] ja eriti histamiini retseptorite suure tihedusega [40] väljendatud juttkeha tõttu, mis viitab sellele, et histamiin võib otseselt mõjutada juttkeha funktsiooni ja basaalganglionide tootmist. Striatumis on kolm peamist tüüpi histamiini retseptoreid (H1-, H2- ja H3-retseptorid), mis kõik on seotud G-valkudega (GPCR) [41]. Seetõttu on H3-retseptor olemas, eriti DA-rikastes piirkondades, sealhulgas substantia nigra (SN), selja- ja ventraalses juttkehas ning haistmistuberkulis [42]. See dopamiinergiliste ja histaminergiliste süsteemide vaheline interaktsioon võib lõpuks põhjustada motivatsiooni ja liikumisaktiivsuse halvenemist [43–45]. See käsikiri keskendub ruumipiirangute tõttu DA-le.

DA-süsteem ja selle osalus düsmetaboolsetes sündroomides

Aju DA tasemed on seotud neuropsühhiaatriliste seisunditega ja neid mõjutavad mitmed metaboolsed muutused, nagu allpool kirjeldatud. DA kuulub katehhoolamiinide perekonda ja on tüüpiline kesknärvisüsteemile ja mõnele perifeersele piirkonnale, sealhulgas kardiovaskulaar- ja neerusüsteemidele [46]. Seda toodetakse mitmes ajupiirkonnas, sealhulgas SN-s ja ventraalses tegmentaalses piirkonnas. See vabaneb juttkehas, amygdala keskses tuumas ja mõnes eesmise ajukoore piirkonnas. Dopamiinergilised retseptorid on klassifitseeritud kahte alamklassi: D1-sarnased ja D2-sarnased, lähtudes fülogeneetilisest klassifikatsioonist ja G-valgu tüübist, millega nad on seotud. Huvitav avastus puudutab DA suurenenud funktsionaalsust kognitiivse languse (eriti tähelepanu) ja hüperaktiivsusega loommudelites [47]. DA on seega "hüperaktiivse sündroomi" üks olulisi teid [48]. Üldiselt on DA tuntud lokomotoorse aktiivsuse, meeleolu ja tunnetuse reguleerimises tänu nelja erineva süsteemi koosmõjule: (i) nigrostriataalne, (ii) mesokortikaalne, (iii) mesolimbiline ja (iv) mesoamygdala süsteemid. Nigrostriataalne süsteem moduleerib liikumiskäitumist, mesokortikaalne süsteem moduleerib tähelepanu ja tunnetust, mesolimbiline süsteem moduleerib motivatsiooni ja meso-amygdala süsteem moduleerib meeleolu.

Tõepoolest, striataalse süsteemi moduleerimise kaudu on DA seotud lokomotoorse aktiivsuse uurimisega uues keskkonnas. Juttkeha saab sensoor-motoorset teavet ajukoorest ja "uudsuse" olemasolu DA-süsteemist. Uue toimingu sooritamisel uute propriotseptiivsete järjestustega, nagu tagurpidi kõndimine, põhjustab DA-süsteemi poolt signaalitud uudsus väiksemaid liigutusi [49]. See võib seletada, miks katsealuste sundimine tegema uusi liigutusi võib omakorda esile kutsuda tähelepanu paranemise [50]. Sarnaselt on propriotseptiivsete sisendite muster oluline ka ortopeedilise ravi puhul [51]. Selles kontekstis võivad uued toimingud olla võimelised moduleerima juttkeha dendriitilisi selgroogu, nagu näitavad uued tehnikad, mis ekstraheerivad dendriitsete selgroogude seest teabekoodi [52]. DA-süsteem ei osale mitte ainult uute keskkondade uurimises, vaid omab rolli ka emotsionaalsetes aspektides, nagu näitab ärevusega [53] ja mäluga [54] seotud geenide metaanalüüs. See on jällegi sarnane kroonilise neeruhaigusega patsientidel leitud modifikatsioonidega, millega kaasnevad muutused meeleolus (depressioon), mälus ja lokomotoorses stabiilsuses [13, 14].

Neerude mõju DA-ga seotud käitumisele ja tunnetusele tuleks analüüsida kohandatud süsteemide abil, mille eesmärk on uurida nii rütmiliste liigutuste, nagu kõnnak või jalgrattasõit [55] või füsioloogilist käte värisemist[56], kui ka uute liigutuste, näiteks liikumiste pikkust. nagu tagurpidi kõndimisel [49, 50]. Tuleks kasutada uusi meetodeid, mis põhinevad pindade ja žestide 3D-reaalajas rekonstrueerimisel [57].

Dopamiinergiliste neuronite surm SN-s põhjustab PD [58]. Metaboolsel sündroomil ja PD-l on ühised patofüsioloogilised mehhanismid [59–61]. Seega sõltuvad DA tasemed metaboolsest sündroomist. -Sünukleiin (aSyn) on presünaptiline neuronaalne valk, mis on geneetiliselt ja neuropatoloogiliselt seotud PD-ga [62], kuna PD-d iseloomustab mis tahes valguagregaatide esinemine Lewy kehade kujul konkreetsetes ajupiirkondades [63]. aSyn ekspresseerub tugevalt pankrease beetarakkudes, kus see interakteerub Kir6.2-ga insuliini sekretoorsetel graanulitel, toimides insuliini sekretsiooni allareguleerimisel [64]. See viitab huvitavale koosmõjule DA ja metaboolsete sündroomide vahel. ASyn/Kir6.2 interaktsioon muutub murettekitavamaks, kuna ajus leidub neuronaalset Kir6.2 aksonites ja dendriitides, kus see mängib aktiivset rolli DA sekretsiooni alareguleerimisel [65–67]. Lisaks näitavad paljud uuringud, et DA on seotud ka rasvumisega [68–70]. Rasvumine on seotud suurenenud toonilise DA tasemega ja vähenenud faasilise DA vabanemisega sünapsis [71].

DA neuronite tundlikkus

DA neuronid on haavatavad erinevate noxa suhtes, eriti, nagu allpool arutatud, ureemiliste toksiinide suhtes, mille tulemuseks on oksüdatiivne stress, mis võib põhjustada rakusurma. Seda haavatavust moduleerivad osaliselt T-tüüpi kaltsiumikanalid (TTCC). Tõepoolest, TTCC näib määravat DA neuronite tundlikkuse mitokondriaalse stressi suhtes [72]. TTCC-d on madalpinge kanalid, mida moduleerib tsink ja mis vähemalt talamuse rakkudes põhjustavad purske [73]. SN-i dopamiinergilistes neuronites esinev purske on seotud sünaptilise plastilisuse ja assotsiatiivse mäluga [74, 75]. Huvitav on see, et DA neuronite degeneratsioonis osalevad TTCC-d on tundlikud ka homotsüsteiini, ureemilise toksiini suhtes [76]. Lisaks on teada, et ureemilised toksiinid põhjustavad mitokondrites ROS-i tootmist [77, 78] ja see produktsioon võib mõjutada TTCC aktiivsust, põhjustades massilise intratsellulaarse Ca2+ sisenemise [79]. Tõepoolest, viimane võib olla oluline kroonilise neeruhaigusega seotud sügeluse korral [79]. Tõepoolest, uudsusest põhjustatud uurimise käitumine hiirtel on seotud mediaalsete SN DA neuronite purunemise tagajärjel. Spetsiifilisi kaaliumikanaleid, nagu ATP-tundlikud kaaliumikanalid, on vaja nii in vivo kui ka in vitro, et põletada mediaalsetes SN DA neuronites, erinevalt lateraalsetest SN DA neuronitest [80]. DA-neuronite purunemine hõlmab rakusisese kaltsiumi (Ca) võnkumist. Naatriumioonide vooluga on liitunud oluline Ca püüdur tänu naatrium-Ca vahetajatele [81–84] ja kaaliumist sõltuvatele naatrium-Ca vahetajatele [85, 86]. Naatrium-Ca-vahetajatel ja kaalium-sõltuvatel naatrium-Ca-vahetitel on mitu isovormi ning nende mõju uudsusest indutseeritud DA-sõltuvale liikumisele puudub, kui kustutatakse hipokampuse isovorm, mida DA-neuronites ei ekspresseerita [81–84] .

DA neuronite purunemine on oluline DA vabanemiseks juttkeha tasemel presünaptiliste muskariiniretseptorite stimuleerimisel [87, 88]. Näib, et seda efekti vahendavad spetsiifilised kaaliumikanalid (Kv7), mis teadaolevalt moduleerivad ka teiste neurotransmitterite vabanemist [89, 90], mille tulemuseks on "kognitsiooni tugevdajate" potentsiaalsed sihtmärgid. Nendel kaaliumikanalitel on subtsellulaarsel tasemel mitmekesine jaotus. Kv7 kanalid osalevad ergastavate neurotransmitterite vabanemise eel- ja postsünaptilises modulatsioonis, katkestades pikkade purskete tekke, mis viib monoaminergilise neurotransmissiooni pärssimiseni. Seetõttu võib Kv7 kanalite avamine tuua terapeutilist kasu patoloogiate puhul, mida esindab dopamiinergilise neurotransmissiooni märgatav hüperaktiivsus [91]. Dopamiinergilistes neuronites näib Kv7 töötavat teise kanaliga: Ca-sõltuvad kaaliumikanalid kui suure juhtivusega Ca2+ ja pingega aktiveeritud K+ (BK) [92, 93]. BK-kanalid mängivad neurosekretsiooni säilitamisel olulist füsioloogilist rolli [94] ning nii membraani depolarisatsioon kui ka tsütosooli Ca2+ võivad neid kanaleid aktiveerida. Mutatsioonide või muutuste olemasolu nendes kanalites põhjustab nende molekulaarsel fenotüübil põhinevaid kliinilisi sündroome [95]. Kanalit Kv7 ekspresseeritakse ka lihaskiududes, mida samuti mõjutavad suuresti ureemilised toksiinid [79, 96]. Nimelt moduleerib BK kanaleid ureemiline toksiin homotsüsteiin [97].

Teine oluline tegur DA-neuronite tundlikkuse jaoks ureemilise stressi suhtes võib olla nende mitokondriaalne aktiivsus. Tõepoolest, oksüdatiivse metabolismi teadaolevad modifikatsioonid stressi tingimustes, näiteks A-kinaasi ankurvalgu 121 (AKAP121) [98] mobiliseerimine, võivad olla asjakohased nähtused. Füsioloogilistes tingimustes mängib AKAP121 keskset rolli oksüdatiivses metabolismis ja rakkude ellujäämises. Rottide hipokampuse neuronitega ja inimese embrüonaalsete neerurakkudega tehtud uuringud on näidanud, et hüpoksilistes tingimustes vahendab AKAP121 lagunemist ubikvitiini-proteasoomi rada, mis viib mitokondriaalse aktiivsuse vähenemiseni. Samamoodi põhjustavad AKAP-valgud stressitingimustes dopamiinergiliste neuronite kadu [99, 100], mis viitab sellele, et AKAP-id võivad olla neurodegeneratiivsete haiguste ravi sihtmärgiks [101].

Veel üks vihje ainevahetuse olulisusele DA-rakkude ellujäämise seisukohalt pärineb loomadelt, kellel on PED/PEA geeni üleekspressiooni tõttu kerged diabeedivormid. Nendel loomadel tekib Parkinsoni-sarnane sündroom (aeglased ja hilinenud lokomotoorsed liigutused, ataksia või ärevus) [102, 103], mida võib vahendada vananemis-/autofagia programmi aktiveerimine, nagu on näidatud lihaskiududes [102]. Täpsemalt, PED/PEA-15 geen, mis kodeerib proliferatsiooni ja apoptoosi adaptervalku 15, paikneb teist tüüpi suhkurtõvega patsientide mitut tüüpi rakkudes [104]. Epidemioloogilised uuringud näitavad spontaanset seost insuliiniresistentsuse, diabeedi etioloogilise indeksi ja selle negatiivse mõju vahel PD fenotüübile, mille tulemuseks on kognitiivne langus [105]. Samamoodi arendab prediabeedi teine ​​mudel, Prep1 geeni deletsiooniga loomad, modifikatsioone dopamiinergilises alamsüsteemis, st haistmissüsteemis [106], nagu see juhtub nii PD [107, 108] kui ka haistmispuudulikkuse korral. CKD [109].

See juhib tähelepanu ka võimalusele, et hüperglükeemia kahjustab spetsiifiliselt DA-neuroneid või nende sihtmärke juttkehas: nendel patsientidel on tavaliselt kahjustatud võrkkest, mida peetakse aju osaks ja selle eraldumine võib olla silmaarstide peamiseks probleemiks. [110, 111]. Jääb veel kindlaks teha, kas 5'-adenosiinmonofosfaadiga aktiveeritud proteiinkinaasi rada saab kasutada neuroprotektoraktsiooni esilekutsumiseks, nagu see esineb teistes neuronitüüpides [112, 113].

Lõpuks on tähelepanu all olnud ka kusihappe kui neuroprotektiivse ainena roll, et vältida riski, et uraadisisaldust alandavad ained võivad suurendada DA-striataalse süsteemi kahjustusi [114, 115]. Kusihape on huvitav vaheühend neerude ja DA-süsteemi vahel, kuna see on seotud erinevate kroonilise neeruhaigusega seotud torukujuliste arhitektuuriliste moonutustega [116, 117]. DA neuronid on nende vahel ühendatud lünkühenduste või elektriliste sünapside kaudu, mis on moodustatud omapärastest valkudest, mida nimetatakse konneksiinideks. DA neuronites leitud spetsiifiline konneksiin on Cx31.1. Eelkõige moduleerib seda valku kodeeriva geeni deletsioon striataalset kolinergilist süsteemi ja muudab selle ajupiirkonna aktiivsust, põhjustades käitumuslikke muutusi liikumisaktiivsuses ja mälus [118, 119]. Samuti on huvitav märkida, et DA-neuronite postsünaptilisel sihtmärgil oleva teise konneksiini (cx36) deletsioon kutsub samuti esile liikumiskäitumise muutusi [120]. Konkreetsetel juhtudel on kroonilise neeruhaiguse ja ajuhaiguse kombineeritud esinemine tingitud ainult geneetilise põhihaiguse kahest sihtmärgist. See kehtib Bardet-Biedli sündroomi (BBS) geenide mutatsiooni kohta, mis põhjustab võrkkesta degeneratsiooni ja kognitiivseid häireid, millele järgneb alles aastaid hiljem neeruhaigus [121]. Nimelt moduleerivad BBS geenid ka DA retseptorite kaubitsemist [122, 123].