Puumala Hantaviiruse põhjustatud neerusündroomiga hemorraagilise palaviku kliiniline esitlus on seotud plasma glükoosi kontsentratsiooniga
Mar 22, 2022
Abstraktne:Puumala hantaviirus (PUUV) põhjustab hemorraagilist palavikku koos aneeru-sündroom, mida iseloomustab trombotsütopeenia, suurenenud kapillaaride lekkimine ja ägeneerukahjustus(AKI). Kuna glükosuuria haiglaravi ajal ennustab PUUV-nakkuse tõsidust, uurisime, kuidas plasma glükoosikontsentratsioon seostub haiguse tõsidusega. Plasma glükoosisisaldust mõõdeti haiglaravi ajal 185 PUUV-infektsiooniga patsiendil. Need jaotati kahte rühma vastavalt maksimaalsele plasma glükoosikontsentratsioonile: P-Gluc < 7,8="" mmol/l="" (n="134)" ja="" p-gluc,="" mis="" on="" suurem="" või="" võrdne="" 7,8="" mmol/l="" (n="51)" .="" haiguse="" raskusastme="" määrajaid="" analüüsiti="" rühmade="" lõikes.="" patsientidel,="" kelle="" p-gluc="" oli="" 7,8="" mmol/l="" või="" suurem,="" oli="" kõrgem="" hematokrit="" (0,46="" vs.="" 0,43;="" p="">< 0.{{2{{39}="" }}}01)="" ja="" madalam="" plasma="" albumiini="" kontsentratsioon="" (24="" vs.="" 29="" g/l;="" p="">< 0,001)="" kui="" patsientidel,="" kelle="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" nendel="" esines="" kopsuinfiltratsioonide="" ja="" pleuraefusiooni="" suurem="" esinemissagedus="" rindkere="" röntgenograafias,="" suurem="" šoki="" esinemissagedus="" ja="" suurem="" kaalumuutus="" haiglaravi="" ajal.="" patsiente,="" kelle="" p-gluc="" oli="" 7,8="" mmol/l="" või="" suurem,="" iseloomustas="" madalam="" trombotsüütide="" arv="" (50="" vs.="" 66="" ×="" 109/l;="" p="0,001)," raskem="" aki="" (plasma="" kreatiniin="" 272="" vs.="" 151="" µmol/l;="" p="0,001)" ja="" pikem="" haiglaravi="" (8="" vs.="" 6="" päeva;="" p="">< 0,001)="" kui="" patsientidel,="" kelle="" p-gluc="">< 7,8="" mmol/l.="" plasma="" glükoosisisaldust="" seostatakse="" ägeda="" puuv-nakkusega="" patsientidel="" kapillaaride="" lekke,="" trombotsütopeenia,="" põletiku="" ja="" aki="">
Märksõnad:puumala hantaviirus; hüperglükeemia; kapillaaride leke; trombotsütopeenia; endoteeli kahjustus, neerud, neerud
SissejuhatusnHantaviirused põhjustavad kahte kliinilist haigust. Hemorraagiline palavik koosneeru-Euraasias leitud sündroomi (HFRS) põhjustavad Hantaani, Puumala ja Dobrava viirused. Ameerikas esinevat hantaviiruse kardiopulmonaalset sündroomi (HCPS) põhjustavad Sin Nombre, Andid ja sellega seotud hantaviirused. HFRS-i põhjustavat Souli viirust leidub kogu maailmas [1]. Puumala viirus (PUUV) on ainus inimese patogeenne hantaviirus Soomes. See kuulub orthohantaviiruse perekonda Hantaviridae sugukonda, seltsi Bunyavirales ja teda kannab kaljukiir (Myodes glareolus). PUUV-indutseeritud HFRS-i iseloomustab trombotsütopeenia, suurenenud kapillaaride leke ja ägeneerukahjustus(AKI). PUUV-nakkuse kliiniline pilt varieerub asümptomaatilisest infektsioonist kuni raske haiguseni, kuid enamikul juhtudel on selle kulg kerge. Tüüpiliste infektsioonivormide puhul võib eristada viit erinevat faasi: palavikuline, hüpotensiivne, oliguurne, polüuuriline ja taastuv. Tavaliselt jõuavad patsiendid haiglasse hüpotensiivses faasis, kui valitseb kapillaaride leke. Patsientidel võib esineda kopsuinfiltratsioon ja pleuraefusioon, perikardi efusioon ja retroperitoneaalne turse [1]. Haiglasse sattunud patsientidest esineb vereringešokk alla 5 protsendi. Markeridenaneeru-Enamikul patsientidest on mööduv proteinuuria ja hematuuria. Hüpotensiivsele faasile järgneb oliguuria ja AKI. Umbes 6 protsenti vajab mööduvat dialüüsi. Polüuuria, mis võib olla märkimisväärne, on paranemise märk [2]. Veritsusdiatees on haruldane ja surmajuhtumite arv on alla 0,5 protsendi [2]. Peremeesorganismi geneetilised tegurid mõjutavad haiguse kliinilist kulgu [3].
CISTANCHE PARANDAB NEERU-/NEERUHAIGUST
Hüperglükeemia mõju haiglaravi tulemustele on uuritud erinevate haiguste puhul. Praegu mõistetakse, et hüperglükeemia, olenemata sellest, kas see on põhjustatud kriitilisest haigusest või seotud diabeediga, on raskelt haigetel patsientidel seotud halbade tulemustega [4, 5]. Diabeediga SARS-CoV2 patsientidel seostatakse halvasti kontrollitud glükeemilist varieeruvust nii suurema suremuse kui ka AKI, septilise šoki, ägeda respiratoorse distressi sündroomi (ARDS) ja dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIC) suurema esinemissagedusega [6,7]. Huvitav on see, et COVID{7}} patsientidel, kellel ei ole varem diagnoositud diabeeti, on tühja kõhuga veresuhkru tase vastuvõtul ka 28-päevasuremuse sõltumatu ennustaja mitmekeskuselises retrospektiivses uuringus [7]. Üha enam on tõendeid, mis näitavad, et mittediabeetiliste patsientide äge hüperglükeemia on seotudneerukahjustus. Ägeda müokardiinfarktiga patsientidel seostatakse AKI-ga vastuvõtu hüperglükeemiat [8]. Eksperimentaalses loommudelis põhjustas 6-h glükoosiinfusioon struktuurseid ja funktsionaalseid muutusineerudglomerulite ja tubulaarsete epiteelirakkude ja indutseeritud struktuurimuutuste tõttu väikestes veresoontes [9]. Nendest onneeru-torukujuline vigastus näis olevat kõige silmatorkavam. Lisaks mööduv hüperglükeemia põhjustatud põletik, oksüdatiivne stress ja apoptoos [9].
Hiljuti teatasime, et 12 protsendil PUUV-nakkusega patsientidest on haiglasse sattumisel kerge ja mööduv glükosuuria. Glükosuuriat seostatakse raskema trombotsütopeenia ja põletikuga, samuti suurema kapillaaride lekke ja raskema AKI-ga [10]. Histoloogiliselt põhjustab PUUV ägedat tubulointerstitsiaalset nefriiti (ATIN) ja seetõttu oletasime, et raskem ATIN kahjustab glükoosi tagasihaaret tuubuli proksimaalses tuubulis.neerudmille tagajärjeks on glükosuuria [10]. Selles uuringus oli glükoosiga patsientidel veresuhkru kontsentratsioon veidi kõrgem, kuid enamikul patsientidest jäi see allaneerudglükoosi läve tase [10]. See leid ajendas meid uurima vere glükoositaseme seost PUUV-nakkuse raskusastmega. Analüüsisime patsientide tulemusi, kes olid rühmitatud kummagi maksimaalse plasma glükoosikontsentratsiooni järgi<7.8 mmol/l="" or="" ≥7.8="" mmol/l="" during="" hospital="" treatment.="" according="" to="" our="" results,="" plasma="" glucose="" concentration="" is="" associated="" with="" all="" the="" known="" determinants="" of="" disease="" severity="" of="" acute="" puuv="" infection.="" in="" addition,="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage="" and="" levels="" of="" thrombocytopenia="" and="" leukocytosis="" are="" associated="" dose-dependently="" with="" maximum="" plasma="" glucose="">
Materjalid ja meetodid
2.1. Õppeained
Uuringukohordis osales 185 täiskasvanud patsienti, keda raviti Soomes Tampere Ülikooli haiglas seroloogiliselt kinnitatud ägeda PUUV-nakkuse tõttu aastatel 1986–2017. Teavet plasma glükoositaseme kohta haiglaravi ajal koguti tagasiulatuvalt. Plasma glükoosikontsentratsioonide analüüsid haiglaravi ajal põhinesid kliinilisel tähtsusel. Üks glükoosi väärtus leiti 127 patsiendil, kaks 39 patsiendil ja 3–10 väärtust 19 patsiendil. Patsientide üksikasjalik haiguslugu saadi ja kõiki patsiente uuriti hoolikalt kliiniliselt. Vähemalt iga päev mõõdeti vererõhku, pulssi ja kaalu. Haiglas viibimise ajal jälgiti igapäevast uriinieritust. 185 patsiendist 69-l (37 protsenti) oli üks või mitu varasemat diagnoosi: hüpertensioon (n=19), hüperkolesteroleemia (n=8), 2. tüüpi diabeet (n=6), südame arütmia/juhtivushäired (n=6), südame isheemiatõbi (n=4), reumatoidartriit (n=3), tsöliaakia (n=3), opereeritud pahaloomuline kasvaja (n=3), eesnäärme hüperplaasia (n=2), osteoporoos (n=2), psoriaas (n=2) ja vaimuhaigus (n=2 ). Lisaks olid ühel patsiendil järgmised diagnoosid: hüpertüreoidism, hüpotüreoidism, ajuinfarkt, juveniilne reumatoidartriit, Sjögreni sündroom, spondüloartropaatia, Crohni tõbi, epilepsia, sarkoidoos, idiopaatiline trombotsütopeenia, bronhiaalastma ja bronhiaalastma. Üks patsient oli rase ja üks toidab last rinnaga. Ühel patsiendil diagnoositi haiglaravi ajal teist tüüpi diabeet. Ühelgi patsiendil ei olnud kroonilist haigustneeruhaigusenne PUUV-nakkust. Kolm patsienti kasutasid metformiini enne hospitaliseerimist ja kaks patsienti said haiglaravi ajal insuliini. Haiglaravi ajal tehti 75/185 (41 protsenti) patsiendilt rindkere röntgenuuring. Üks radioloog analüüsis röntgenipilte kopsuinfiltratsioonide või pleuraefusiooni olemasolu või puudumise suhtes [11]. Rindkere röntgenograafiad hinnati normaalseteks või kergete, mõõdukate või raskete muutustega, nagu on kirjeldanud Paakkala et al. [11]. Šokk määratleti kui süstoolne vererõhk alla 90 mmHg ja šoki kliinilised sümptomid, nagu kahvatu, külm või niiske nahk, kiire hingamine ja kiire südametegevus. Kõik patsiendid andsid kirjaliku teadliku nõusoleku ja uuringu koos selle laiendustega kiitis heaks Tampere ülikooli haigla eetikakomitee (uuringu koodid 97166, 99256, R04180, R15007 ja R09206).
CISTANCHE PARANDAB neeru-/NEerupuudulikkust
2.2. Laboratoorsed määramised
The diagnosis of PUUV infection was made by detecting the typical granular staining pattern of acute infection and/or low avidity of IgG antibodies in immunofluorescence using PUUV -infected Vero E6 cells as antigens, and/or by detecting PUUV IgM antibodies by an "in-house" enzyme-linked immunosorbent assay based on baculovirus-expressed PUUV nucleocapsid protein. The development and use of the above and diagnostic methods have been described elsewhere [12]. Type 2 diabetes is diagnosed based on the increased concentration of glycated hemoglobin (HbA1c), fasting plasma glucose, or 2-h postprandial plasma glucose. According to the American Diabetes Association (ADA) and World Health Organization (WHO) criteria, P-Gluc < 7.8 mmol/L is normal in oral glucose tolerance test, P-Gluc 7.8–11.0 mmol/L corresponds to impaired glucose tolerance and P-Gluc > 11.0 mmol/L is diabetic. A random glucose value of >11 mmol/l sümptomaatilisel patsiendil on diabeedi diagnoosiks [13]. Puuduvad võrdlusväärtused selle kohta, mis kujutab endast hüperglükeemiat ägeda haiguse ajal. Käesolevas uuringus on juhuslik glükoosi väärtus<7.8 mmol/l="" during="" hospital="" care="" was="" considered="" normoglycemic,="" and="" random="" glucose="" level="" ≥7.8="" mmol/l="" was="" considered="">
Vere glükoosisisaldust analüüsiti täisvereproovidest ja esitati kuni 2003. aasta augustini vere glükoosina (mmol/L) ja seejärel plasma glükoosina (mmol/L). Analüüside jaoks teisendati veresuhkru väärtused plasma glükoosi väärtusteks, korrutades vere glükoosisisalduse väärtused 1,11-ga [14]. Analüüsiks valiti kõrgeim haiglaravi ajal mõõdetud plasma glükoosisisaldus, sõltumata sellest, kui palju proove patsiendi kohta oli. Plasma kreatiniini analüüsis Vitros (Johnson & Johnson, Rochester, NY, USA) kuni aastani 1999 ja Cobas Integra (F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, Šveits) pärast seda. Vererakkude arv määrati automatiseeritud hematoloogiliste rakkude loenduritega (Bayer Diagnostics, Elkhart, IN, USA) ja albumiini kontsentratsioonidega, kasutades rutiinseid automatiseeritud keemiaanalüsaatoreid. Kõik laboratoorsed määramised teostas Pirkanmaa haiglapiirkonna laborikeskus (hiljem Fimlabi laborid), Tampere, Soome. Plasma kreatiniini, C-reaktiivse valgu (CRP) ja verepildi, sealhulgas hematokriti, leukotsüütide ja trombotsüütide arvu mõõdeti 96–100 protsendil ning plasma albumiinisisaldust 48 protsendil uuritavatest. Teave kehamassiindeksi (KMI) ja šoki kohta oli saadaval vastavalt 70 protsendil ja 90 protsendil patsientidest. Statistilises analüüsis kasutati väärtuste miinimum- või maksimumväärtusi, nagu on näidatud tabelites 1 ja 2.
2.3. Statistiline analüüs
Andmed esitatakse pidevate muutujate mediaanide ja vahemikena ning kategooria muutujate puhul arvude ja protsentidena. Rühmad võrreldi vastavalt vajadusele Kruskal Wallise testi või Mann-Whitney U testiga. Posthoc analüüsides rakendati mitme võrdluse jaoks Bonferroni korrektsiooni. Proportsioonide erinevuste uurimiseks kasutati hii-ruudu või Fisheri täpseid teste. Pidevate muutujate vaheliste seoste uurimiseks kasutati Spearmani korrelatsioone (rS). Viidi läbi mitmemõõtmelised lineaarsed regressioonianalüüsid, võttes sõltuvate muutujatena haiguse raskust kajastavaid muutujaid (maksimaalne vere hematokrit, leukotsüüdid ja CRP ning minimaalne vereliistakute ja plasma albumiini tase, samuti muutused kehakaalus ja haiglaravi kestuses) ning võttes arvesse maksimaalset plasmat. glükoosi väärtus, KMI, vanus ja sugu sõltumatute muutujatena. Kõik analüüsid viidi läbi, kasutades IBM SPSS Statistics versiooni 25 (IBM, Armonk, NY, USA).
3. Tulemused
Kliinilised, laboratoorsed ja radioloogilised leiud185 patsiendist 134-l oli maksimaalne plasma glükoosisisaldus<7.8 mmol/l="" and="" in="" 51="" patients="" this="" was="" ≥7.8="" mmol/l="" (tables="" 1="" and="" 2).="" all="" type="" 2="" diabetic="" patients="" were="" included="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" (7/51,="" 14%).="" plasma="" glucose="" concentration="" peaked="" at="" median="" day="" 5="" (range="" 1–25="" days)="" after="" the="" onset="" of="" the="" first="" symptom="" i.e.,="" fever.="" two-thirds="" of="" the="" patients="" were="" men,="" but="" the="" sex="" distribution="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups.="" hyperglycemic="" patients="" were="" slightly="" older="" and="" more="" overweight="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 1).="" there="" was="" no="" difference="" in="" bmi="" between="" the="" sexes="" (median="" bmi="" of="" 25.1="" for="" men="" and="" 24.9="" for="" women,="" p="0.917)." upon="" arrival="" to="" the="" hospital,="" hyperglycemic="" patients="" were="" more="" often="" in="" shock="" and="" they="" had="" lower="" minimum="" systolic="" and="" diastolic="" blood="" pressure="" during="" hospital="" care.="" in="" addition,="" they="" had="" a="" greater="" change="" in="" weight="" and="" their="" treatment="" time="" at="" the="" hospital="" was="" longer="" (table="" 1).="" chest="" radiographs="" showed="" pulmonary="" infiltration="" and="" pleural="" effusion="" more="" often="" in="" patients="" with="" hyperglycemia="" compared="" to="" those="" with="" normoglycemia="" (table="" 1).="" as="" laboratory="" markers="" of="" increased="" capillary="" leakage,="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" hematocrit="" and="" lower="" plasma="" albumin="" levels="" than="" normoglycemic="" patients.="" hyperglycemic="" patients="" had="" more="" severe="" thrombocytopenia="" and="" higher="" blood="" leukocyte="" count,="" but="" the="" maximum="" crp="" value="" did="" not="" differ="" between="" the="" groups="" (table="" 2).="" hyperglycemic="" patients="" had="" higher="" maximum="" plasma="" creatinine="" concentration="" than="" normoglycemic="" patients="" (table="" 2).="" they="" had="" glucosuria="" more="" often="" in="" a="" dipstick="" urine="" test="" at="" hospital="" admission="" (31%="" vs.="" 5%;="" p="" <="" 0.001),="" but="" there="" were="" no="" differences="" in="" the="" results="" of="" dipstick="" tests="" for="" albuminuria="" and="" hematuria="" between="" the="" groups="" (data="" not="" shown).="" the="" results="" remained="" the="" same="" when="" the="" seven="" diabetics="" in="" the="" hyperglycemic="" group="" were="" excluded="" from="" the="" analysis="" (data="" not="" shown).="" plasma="" glucose="" level="" correlated="" with="" bmi="" (rs="" 0.278,="" p="0.001)," as="" did="" many="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" (table="" 3).="" in="" multivariate="" linear="" regression="" analysis="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration,="" bmi,="" age,="" and="" sex="" as="" independent="" variables,="" all="" of="" the="" main="" laboratory="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" associated="" with="" maximum="" plasma="" glucose="" concentration="" (table="" 4).="" in="" contrast,="" the="" variables="" reflecting="" disease="" severity="" were="" not="" associated="" with="" bmi,="" age="" or="" sex="" (supplementary="" tables="">
Patsientide rühmitamisel maksimaalse plasma glükoosikontsentratsiooni kvartiilidesse täheldati näilist sõltuvust annusest seoses suurenenud kapillaaride lekke, madalaima trombotsüütide arvu ja leukotsütoosi markeritega (joonis 1A–E). Maksimaalse plasma glükoosisisalduse seos kõrgeima plasma kreatiniiniga oli aga keerulisem: teise ja neljanda kvartiili vahel täheldati olulist erinevust, samas kui madalaima maksimaalse plasma glükoosi kvartiili kreatiniini väärtused vastavad kõrgeimale neljandale kvartiilile (joonis 1F). ).
Joonis 1. Maksimaalne hematokrit (A), minimaalne plasma albumiin (g/l) (B), kehakaalu muutus haiglaravi ajal (kg) (C), minimaalne trombotsüütide arv (×109/l) (D), maksimaalne vere leukotsüütide arv ( × 109/l) (E) ja maksimaalne plasma kreatiniinisisaldus (µmol/L) (F), mis on rühmitatud maksimaalse plasma glükoosikontsentratsiooni kvartiilide järgi. Kastdiagrammid, mille keskmine, kvartiilidevaheline vahemik, minimaalne ja maksimaalne vahemik on 1,5 kvartiilide vahel ning kõrvalekalded kuvatakse ringidena ja äärmuslikud väärtused tärnidena. Posthoc analüüsides rakendati mitme võrdluse jaoks Bonferroni korrektsiooni.
Arutelu Selles uuringus leidsime esimest korda, et ägeda hantaviiruse infektsiooniga patsientidel seostati plasma glükoosisisaldust haiguse tõsidusega. Maksimaalne plasma glükoosisisaldus oli seotud suurenenud kapillaaride lekke kliiniliste, laboratoorsete ja radioloogiliste markeritega ning trombotsütopeenia, leukotsüütide arvu ja AKI-ga. Käesolev uuring järgib meie hiljutist aruannet, milles leidsime, et haiglasse sisenemisel tekkinud glükosuuria mõõtevarras ennustas rasket PUUV-nakkuse kulgu [10]. Huvitaval kombel korrati hiljuti meie järeldust glükosuuria olulisuse kohta COVID 19 patsientidel [15]. Kõik plasma glükoosiga rühma kuuluvad patsiendid<7.8 mmol/l="" were="" non-diabetics,="" while="" only="" 14%="" of="" patients="" with="" plasma="" glucose="" ≥7.8="" mmol/l="" were="" diabetics.="" we="" cannot="" exclude="" the="" possibility="" that="" some="" of="" the="" patients="" may="" have="" had="" an="" underlying="" impairment="" in="" glucose="" metabolism="" or="" undiagnosed="" diabetes.="" nevertheless,="" a="" clear="" difference="" was="" detected="" when="" patients="" were="" grouped="" according="" to="" plasma="" glucose="" concentration.="" in="" addition,="" hospitalized="" patients="" with="" puuv="" infection="" often="" have="" nausea="" and="" vomiting="" which="" may="" have="" equalized="" differences="" in="" plasma="" glucose="" concentration="" between="" severely="" ill="" and="" milder="" cases.="" hyperglycemia="" in="" severely="" ill,="" non-diabetic="" patients="" is="" believed="" to="" be="" caused="" by="" the="" cytokines="" (interleukin="" (il)-1β="" and="" tumor="" necrosis="" factor="" (tnf)-α)="" that="" induce="" insulin="" resistance,="" and="" by="" hepatic="" gluconeogenesis="" driven="" by="" glucagon,="" catecholamines,="" cortisol,="" and="" growth="" hormone="" [16].="" in="" puuv="" infection,="" cortisol="" level="" is="" upregulated="" in="" the="" acute="" phase="" [17],="" but="" according="" to="" our="" unpublished="" observations,="" cortisol="" level="" does="" not="" associate="" with="" plasma="" glucose="" level="" in="" this="">
Huvitaval kombel näidati hiljuti hiirtel, et hiire tsütomegaloviiruse (MCMV), A-gripi (INFA) viiruse ja lümfotsüütilise kooriomeningiidi viirusega (LCMV) põhjustatud viirusnakkus indutseerib gamma-interferooni (IFN-) tootmist looduslike tapjarakkude (NK) poolt. reguleerib alla insuliiniretseptori transkriptsiooni skeletilihastes, põhjustades insuliiniresistentsust ilma glükoositaseme tõusuta [18]. Insuliiniresistentsust kompenseerib kõhunäärme suurenenud insuliinitootmine, säilitades seega veresuhkru kontrolli. Saadud hüperinsulinemia suurendab CD8 pluss T-rakkude poolt vahendatud viirusevastast vastust. Kuid rasvunud hiirtel on diabeedieelsed kompensatsioonimehhanismid ülekoormatud ja tulemuseks on pikaajaline glükeemilise kontrolli kaotus. See mehhanism ühendab immuun- ja endokriinsüsteemi [18]. Kas ägeda PUUV-nakkuse ajal täheldatud hüperglükeemia peegeldab tegelikult hüperinsulineemia ulatust, mis võib vähemalt osaliselt olla vastutav hästi dokumenteeritud CD8 pluss T-rakkude vastuste eest ägeda PUUV-nakkuse ajal [19], tuleb veel kindlaks teha. SARS-CoV-1 põhjustab teadaolevalt hüperglükeemiat, põhjustades düsfunktsiooni pankrease saarekeste rakkudes [20]. Lähis-Ida respiratoorse sündroomi (MERS) koroonaviirus kinnitub peremeesrakkudesse dipeptidüülpeptidaasi-4 (DPP-4) [21] kaudu, mis vastutab inkretiinide, näiteks glükagoonilaadse peptiidi 1 (GLP{19) lagunemise eest. }}). Gripi A-nakkuse korral on kõrgenenud põletikuliste tsütokiinide ekspressioonitasemed tihedas korrelatsioonis kõrge veresuhkru tasemega [22]. SARS-CoV-2 nakatunud patsientidel on avastatud pankrease laienemist, mis võib mõjutada insuliini tootmist ja põhjustada hüperglükeemiat mittediabeetilistel patsientidel [23]. Seega on viirusest põhjustatud hüperglükeemia tekkeks mitu mehhanismi.
CISTANCHE PARANDAB NEeru-/NEERUNEKTSIOONI
Praegu pole teada, mis põhjustab PUUV-nakkuse glükoosisisalduse tõusu. Sarnaselt MCMV, INFA ja LCMV infektsioonidega [18, 22] on võimalikud tsütokiinide põhjustatud insuliiniresistentsus ja hormonaalsed muutused [16]. PUUV nakatab kudesid kogu kehas. Kuigi infektsioonist põhjustatud pankreatiiti tavaliselt ei tuvastata [24], ei saa välistada infektsioonist põhjustatud muutuste võimalust insuliini tootmises. Sarnaselt PUUV-ga kasutavad LCMV ja Ljunganvirus (nimetatakse ka Parechovirus B-ks) reservuaarina pankrotti ja Ljungani viirus indutseerib pankrease saarekeste autoantikehade tootmist [25, 26]. PUUV-i järjestikune või samaaegne nakatumine ühega kahest viirusest võib seetõttu põhjustada muutusi glükoosi metabolismis [26]. Otsesed molekulaarsed mehhanismid, nagu koroonaviirusnakkuste puhul, on praegu teadmata. Meie uuringus on plasma glükoosikontsentratsioon seotud kapillaaride lekke ja trombotsütopeenia raskusastmega. Võimalik, et kõrgem plasma glükoosikontsentratsioon on vaid märk raskemast haigusest PUUV-nakkuse ajal. Kuid plasma glükoos võib mõjutada ka PUUV-nakkuse patofüsioloogilist protsessi, kahjustades veresoonte endoteeli. Septiline bakteriaalne infektsioon ja hüperglükeemia on teadaolevalt seotud endoteeli glükokalüksi kadumisega, mille mehhanism aitab kaasa veresoonte düsfunktsioonile ja koagulatsiooni aktiveerimisele [27–29]. Sepsis põhjustab glükokalüksi üldlevinud lagunemist, endoteeli läbilaskvuse muutumist koos hüpovoleemia, hüpoalbumineemia ja tursega. Patofüsioloogiaga on seotud mitmed põletikulised vahendajad ja hüperglükeemia halvendab glükokalüksi eritumist [29]. Hiirtel suurendab lühiajaline hüperglükeemia endoteeli glükokalüksi läbilaskvust, mis ilmneb juba 60 minutit pärast hüperglükeemia algust [28]. Tõepoolest, on näidatud, et PUUV-nakkuse ajal tuvastatakse endoteeli glükokalüksi lagunemise fragmendid [30], samuti suur hulk teisi endoteeli kahjustuse markereid, sealhulgas fibrinogeeni, von Willebrandi faktorit (vWF), D-dimeeri, plasma protrombiini fragmente ( F1 pluss 2), koeplasminogeeni aktivaator (tPA) ja IL-6 [31–34]. Trombotsüütide suurenenud tarbimist endoteelis peetakse hantaviirusnakkuste trombotsütopeenia mehhanismiks [1,35]. Seega süvendab endoteeli edasine kahjustus trombotsütopeeniat.
Lisaks sellele, et glükokalüksi kahjustus toimib lülina kapillaaride lekke ja hüübimise vahel, võib see häirida selle rolli põletiku regulaatorina tsütokiinide hõivamise kaudu. Tsütokiinitorm on hantaviirusnakkuste puhul hästi tuntud leid. IL-1, IL-6, IL-1Ra ja TNF- tase plasmas on ägeda PUUV-nakkuse korral selgelt kõrgenenud ning IL-6 eritumine uriiniga on seotud haiguse proteinuuria [34,36]. Usutav seletus on see, et hüperglükeemia aitab kaasa viirusinfektsiooni põhjustatud endoteeli kahjustusele, mille tulemuseks on raskem trombotsütopeenia, põletik ja kapillaaride lekkimine. Diabeet soodustab AKI-le. Huvitav on see, et isegi mööduvat hüperglükeemiat on kliinilistes ja eksperimentaalsetes tingimustes seostatud AKI-ga, kõige silmatorkavam kahjustus ilmnebneeru-torukesed [8,9,37]. PUUV nakatabneeru-tubulaarrakud ja äge tubulointerstitsiaalne nefriit tuvastatakse histoloogiliselt. Võib oletada, et muutused glükoosi kontsentratsioonis võivad PUUV-nakkuse korral veelgi süvendada tubulointerstitsiaalset vigastust [2]. Kui kapillaaride lekke markerid, trombotsüütide arv ja vere leukotsüütide arv rühmitati maksimaalse plasma glükoosikontsentratsiooni kvartiilide järgi, täheldati näivat sõltuvust annusest (joonis 1A–E). Plasma kreatiniini maksimaalsed kontsentratsioonid vastasid aga maksimaalse plasma glükoosikontsentratsiooni madalaimas ja kõrgeimas kvartiilis (joonis 1F). See lahknevus võib olla seotud kahjustatud neerude proksimaalsete torukujuliste rakkude glükoneogeneesi kahjustusega. Paastumise ajal ja isegi stressiolukordades toodab glükoneogenees neerudes kuni 40 protsenti süsteemselt saadavast glükoosist [38]. On leitud, et isheemia-reperfusioonikahjustus kahjustab glükoneogeneesi neerudes – mehhanismi, mida maks täielikult ei kompenseerinud [38]. Teine võimalik seletus on see, et AKI ajal võisid glükoosisisaldust mõjutada anoreksia, iiveldus ja oksendamine. Kokkuvõttes on seos plasma glükoosikontsentratsiooni ja AKI vahel keeruline.
Käesolev uuring on vaatluslik. Plasma glükoosikontsentratsiooni mõõtmised põhinesid süstemaatilise proovide võtmise asemel kliinilisel tähtsusel. Praeguste tulemuste kinnitamiseks on vaja perspektiivuuringut. Kuid meie tulemusi toetavad varasemad leiud, mis näitavad, et viirusinfektsioonid võivad mõjutada glükoosi metabolismi [18, 20–22] ning et nii infektsioon kui ka plasma glükoosikontsentratsioon võivad kaasa aidata kapillaaride lekke, trombotsütopeenia ja AKI patogeneesile [8, 9 ,27,28]. Seetõttu on PUUV-nakkuse korral haiguse tõsiduse biomarkeriteks ägedalt haigete patsientide plasma glükoositaseme väikesed muutused. Käesolev uuring hõlmas ainult haiglas ravitud patsiente. Seda, kas tulemused on rakendatavad kerge haigusega inimestele, ei osatud käsitleda.
JäreldusedOleme siin kirjeldanud uudset leidu, et plasma glükoositasemed on seotud suurenenud kapillaaride lekke, trombotsütopeenia, põletiku ja AKI kliiniliste, laboratoorsete ja radioloogiliste markeritega PUUV-nakkuse korral. Täiendavaid uuringuid on vaja, et uurida nii hüperglükeemia mehhanismi kui ka plasma glükoosi võimalikku patofüsioloogilist rolli nende leidude taga.
