Traditsioonilise hiina ürdi Cistanche antidepressandid ja kognitiivset arengut parandavad tegevused

Kontakt: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-post:audrey.hu@wecistanche.com

Dongfang Wang, 1 Haizhen Wang, 2 ja Li Gu2

1. Sissejuhatus

Depressioon ja sellega seotud meeleoluhäired, hinnanguliselt 12–17 protsenti elanikkonnast kogevad elus vähemalt ühte episoodi, on vaimse puude peamised põhjused ja neid peetakse üheks ülemaailmseks suurimaks rahvatervise probleemiks [1]. Eriti oluline on see, et märkimisväärne osa depressiooniga patsientidest kannatab mälukaotuse, keskendumisprobleemide, energia- või väsimuse vähenemise, huvi või hobide ja tegevuste vastu huvi kaotuse, unehäirete, varahommikuse ärkamise või liigse une all. Kuigi depressiooni ja sellega seotud sündroomide kõrvalekallete närvisubstraadid on ebaselged, on üldiselt aktsepteeritud, et neuroplastilisuse ja rakulise vastupanuvõime halvenemine põhjustab depressiooni patofüsioloogiat ja edukas ravi võib sõltuda neurotransmitteri taseme sekkumisest [2]. Depressiooniravimite lähenemine põhineb põhimõtteliselt klassikalisel monoamiinisüsteemil

hüpotees, mis väidab, et monoamiinide, eriti serotoniini (5-HT) ja norepinefriini (NE) düsregulatsioon aitab kaasa depressiooni patogeneesile ning neurotransmitterite süsteemi sekkumine dopamiini agonistide ja dopamiini-noradrenergiliste modulaatoritega leevendaks raske depressiooni sümptomeid. häire [3]. Kuigi antidepressandid on laialdaselt välja kirjutatud, on nende ravitõhusus küsitav ja kõrvalmõju ei saa eirata, kuna märkimisväärne osa patsientidest ei reageeri monoamiinisüsteemiga manipuleerimisele [4]. Hiljuti näitavad uudsed depressiooni patogeneesi teooriad, et mitmed süsteemid, sealhulgas põletikurajad, oksüdatiivse stressi rada, hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise (HPA) telg, metaboolne ja bioenergeetiline süsteem, neurotroofsed rajad, glutamaadi süsteem, opioidisüsteem ja kolinergiline süsteem, on tihedalt seotud depressiooni esinemisega [3]. Tõendid näitavad, et mitu sihtsekkumist andis parema efektiivsuse kui üks sihtsekkumine [5]. Hädasti on vaja uusi ravimeetodeid, mis põhinevad mitme süsteemi düsregulatsiooni teoorial.

Taimsed tooted tarbisid väidetavalt rohkem kui pool USA elanikkonnast [6]; Huvi ja nõudlus ürtide või taimsete toodete kui täiendava depressiooniravimeetodi vastu kasvab kogu maailmas. On leitud, et mitmel ravimtaimel on depressiooni leevendav kasulik toime. Maitsetaimed, millel on väidetavalt depressiooni pärssiv ja kognitiivset funktsiooni parandav toime, on astelpaju [7], Ginkgo biloba [8], Piper nigrum [9], Hypericum perforatum [10], Griffonia simplicifolia [11]. Feruulhappe ja piperiini kombineeritud manustamine avaldas hiirtel sünergistlikku antidepressandi sarnast toimet, manipuleerides monoaminergilise süsteemiga [7]. Albifloriini iseloomustas kõrge selektiivne afiinsus neurotransmitterite retseptorite ja transporterite suhtes ning oluliselt suurenenud 5-HT ja NE rakuväline kontsentratsioon vabalt liikuvate rottide hüpotalamuses [12]. Ravimtaim Melissa officinalis L. leevendas hiirte depressiivset käitumist, avaldades mõju serotonergilise neurotransmitteri tasemele [13]. Need maitsetaimed või dekoktid, mis on välja töötatud alternatiivsete depressiooniravimina, aitavad leevendada depressiooni sümptomeid ja pakuvad uut allikat antidepressantide väljatöötamiseks.Herb CistancheHiina põhjaosa kuivadel maadel ja kõrbetes levinud liigid on traditsioonilised hiina meditsiini ravimtaimed ja neid on Hiinas rohkem kui 1,000 aastat laialdaselt kasutatud erinevate haiguste raviks. Mitmekordne efektiivsusürt CistancheKeetmine on afrodisiaakumi [14], immuunsust edendava [15], antioksüdatiivse [16] ja hepatoprotektiivse [17] omaduste vahel. C. deserticola dekoktid indutseerivad munandite steroidogeenseid ensüüme [18], soodustavad peenise erektsioonireaktsiooni ja lühendavad kastreeritud rottide erektsioonireaktsiooni latentsusaega [19].Herb CistancheOn teatatud, et see pärsib dopamiinergiliste neuronite aktiivsust, reguleerides inhibeerivaid apoptoosi geene ja neurotroofseid tegureid [20]. C. tubulosa dekoktid muutsid A 1-42 põhjustatud kognitiivset düsfunktsiooni, blokeerides amüloidi ladestumist, ning taaselustasid kolinergilise ja hipokampuse dopamiinergilise neuronaalse funktsiooni [21]. Neuroprotektiivne omadustaimne Cistanchetähendab kognitiivsete haigustega seotud terapeutilist potentsiaali. Depressioon on emotsioonireaktsioonide sagedane segatüüp, mille sagedasteks sümptomiteks on unustamine ja kognitiivne langus [22].Herb Cistanchekasutati tavaliselt traditsioonilise hiina meditsiinina unustamise raviks; pealegi näitab hiljutine aruanne, et C. tubulosa-ga täiendatud maisijahu manustamine varases täiskasvanueas on kasulik pikaealisuse edendamiseks ning haistmisega seotud õppimiseks ja mälu parandamiseks mitteselgrootsete Drosophila mudelis [23]. Need faktid näitavad ürdi Cistanche kognitiivseid omadusi; siin selles uuringus iseloomustasime esimest korda antidepressandi omadust ja selle seost kognitiivsete parendustegevustega imetajate mudelis, reguleerides monoamiinisüsteemi ja HPA telge. Herb Cistanche antidepressandi omaduse ja esialgse mehhanismi valgustamine võib laiendada selle kasutusspektrit.ürt Cistanche, mida võiks välja töötada alternatiivse depressiooniravimina.

2. Materjalid ja meetodid

2.1. Taimse materjali ja keetmise valmistamine. C. deserticola YC

Ma saadi Hiinast Nei Mongoli autonoomsest piirkonnast; C. tubulosa saadi Xinjiangi Uiguuri autonoomsest piirkonnast Hiinast. Enne keetmist kontrolliti ürti (C. deserticola YCMa või C. tubulosa) ehhinakosiidi ja verbaskosiidi sisalduse tuvastamiseks HPLC (kõrgefektiivse vedelikkromatograafia) abil (Milford, MA, Waters, USA) ja sobivat toodet (vastavalt Hiina Rahvavabariigi farmakopöasse) kasutati loomkatsetes. Keetmine saadi Sun Yat-seni ülikooli riikliku haridusministeeriumi toidu- ja tervishoiutehnoloogia uurimiskeskuse väljatöötatud veeaurutamismeetodil. Kuivatatud Cistanche deserticola YCMa 125 g purustati ja sõeluti 120-sõelaga ning seejärel lahustati pulber 3 l ülipuhtas vees, kuumutati.

temperatuuril 100 ∘C 2 tundi, seejärel jahutati toatemperatuurini ja sõeluti; supernatant võeti ringlusse. Seejärel lahustati sete 2 l ülipuhtas vees ja kuumutati seejärel 1,5 tundi ja jahutati, nagu ülalpool mainitud, et supernatant taaskasutada; setet kasutati seejärel supernatandi taaskasutamiseks. Kogu supernatandi sisu rikastati pöörleva vaakumaurustiga temperatuuril 60 °C; lõpuks määrati toorravimi kontsentratsiooniks 0,5 g/ml ja toodet säilitati temperatuuril –20 °C.

2.2. Ehhinakosiidi ja verbaskosiidi analüüs HPLC analüüsiga.

Ehhinakosiidi ja verbaskosiidi kvalitatiivse ja kvantitatiivse analüüsi mõõtmiseks kasutati HPLC-d (high-performance liquid chromatography); verbaskosiid (puhtus > 93 protsenti) ja ehhinakosiid (puhtus > 93 protsenti) osteti riiklikust toidu- ja ravimikontrolli instituutist (Peking, Hiina) ja neid kasutati standardkontrollina.

2.3. Loomade eest hoolitsemine ja katsed.

Katsealusteks olid SPF (spetsiifilised patogeenivabad) isased Kunmingi hiired kaaluga 21–25 grammi, tarniti Guangdongi provintsi meditsiinilise katseloomakeskuse poolt. Loomad paigutati plastpuuridesse (kümme puuri kohta); keskkonnatingimused määrati järgmiselt: niiskus 40–70 protsenti, toatemperatuur 21 ± 1 °C ja 12 h: 12 h hele-pime periood. Kõik loomkatsed kiitis heaks Sun Yat-seni ülikooli loomaeetika komitee.

2.4. Saba vedrustuse test.

Saba suspensiooni test viidi läbi vastavalt protokollile, mida on kirjeldanud Cryan et al. [24] tagasihoidlike muudatustega. Lühidalt, 21. päeval riputati hiired saba külge, kasutades nailonkateetriga seotud metallist võllapuud, mille pea oli põrandast 50 mm kõrgusel. Hiired riputati konksu külge kleeplintidele 10–20 mm kaugusel selle saba otsast ning isoleeriti akustiliselt ja visuaalselt klapplaudadega. Hiire kehaliigutused registreeriti ja hingamisliigutusi eirati. Enne katsepäeva suspendeeriti hiired kohanemiseks 8 minutiks.

3. Tulemused

3.1. Peamiste bioaktiivsete koostisosade sisalduse määramine C. deserticola YCMa ja C. tubulosa proovides. Fenüületanoidglükosiide, nagu ehhinakosiidi ja verbaskosiidi, peetakse üldiselt peamisteks bioaktiivseteks koostisosadeks; seega määrati ehhinakosiidi ja verbaskosiidi sisaldus nii C. deserticola YCMa kui ka C. tubulosa proovides HPLC abil. HPLC kromatogrammid on näidatud joonisel 1 ja tulemused näitavad, et C. deserticola YCMa fenüületanoidglükosiidide kogusisaldus oli ligikaudu kaks korda suurem kui C. tubulosa. Ehhinakosiidi ja verbaskosiidi massid moodustavad vastavalt 1,27 ± 0.009 protsenti ja 0,52 ± 0.0{ {21}}3 protsenti C. deserticola YCMa-st valmistatud pulbrist ja 19,81 ± 0,66 protsenti ja 2,45 ± 0,12 protsenti C. tubulosast valmistatud pulbrist. Ehhinakosiidi ja verbaskosiidi massid moodustavad vastavalt 0,90 ± 0,001 protsenti ja 0,20 ± 0,001 protsenti C. deserticola YCMa keedist ning 5,90 ± 0,12 protsenti ja 0,54 ± 0,05 protsenti. protsenti C. tubulosast valmistatud pulbrit (tabel 1).

3.2. C. deserticola YCMa ja C. tubulosa keetmine leevendas stressi ja depressiooni taset. Sabasuspensiooni test (TST) on kiire ja klassikaline meetod ravimite antidepressiivse toime hindamiseks hiirtel [24]; Selles uuringus kasutati hiirte depressioonitaseme kajastamiseks tunnusena liikumatust seisundit, mis oli põhjustatud sabast rippumise lühiajalisest ja vältimatust stressist. Kontrollisime, kas C. deserticola YCMa ja C. tubulosa keetmine võib muuta liikumatuse ja soodustada põgenemisega seotud käitumist. Võrreldes kontrollrühmadega suurenes stressigrupi liikumatuse periood 27,4 protsenti ; võrreldes stressirühmadega näitasid keskmise ja kõrge kontsentratsiooniga C. deserticola YCMa ürtide keetmisega töödeldud rühmad statistiliselt olulist liikumatuse perioodi vähenemist 44,1% ja 56,1% võrra; rühmad, mida raviti keskmise ja kõrge kontsentratsiooniga

C. tubulosa ürtide keetmine näitas statistiliselt olulist liikumatuse perioodi vähenemist 41,9% ja 47,7% võrra (joonis 2). Need tulemused näitavad, et C. deserticola YCMa ja C. tubulosa keetmine võib vähendada hiirte stressi ja depressiooni taset ning C. deserticola YCMa keetmine näitas veidi suuremat efektiivsust kui C. tubulosa keetmine.

3.3. C. deserticola YCMa ja C. tubulosa keetmine parandas hiirte ruumilist õppimist ja mälu. Inimesed (nii noorukid kui ka täiskasvanud), kes kannatavad depressiooni all, on altid kannatama õpiraskuste all [28]; tõestati, et C. deserticola YCMa ja C. tubulosa keetmine leevendab stressi ja depressiooni taset; seejärel otsustasime hinnata, kas C. deserticola YCMa ja C. tubulosa keetmine võib mõjutada ruumilist õppimist ja mälu, kasutades Morrise veelabürindi mudelit, mida kasutatakse laialdaselt seotud ajupiirkonna ruumilise õppimise ja mälufunktsiooni hindamisel [29]. . Liikumisjäljed liigitatakse otsingu latentsuse ajal neljaks; sirgjooneline trajektoor näitas, et hiired määrasid täpselt päästeplatvormi asukoha, tendentsi trajektoor näitas, et hiirtel oli põhimõtteliselt õige orientatsioon, ja teravat tüüpi trajektoor näitas, et hiired olid kas varajases treeningperioodis või kannatasid dementsuse all, püüdes leidma sihtkoht instinkti alusel; juhuslik otsingutrajektoor näitas, et hiirtel oli madal positsioneerimisvõime ja nad otsisid sihtmärki sihitult. Andmed koguti vastavalt kriteeriumidele.

C. deserticola YCMa ja C. tubulosa dekoktide mõju vaoshoitud hiirte ruumi õppimisele ja mäluvõimele on näidatud joonisel 3. Pärast saba riputamise testi näitasid hiirtel oluliselt pikemat latentsusperioodi. Võrreldes stressirühmadega näitasid hiirtel, keda raviti mõõduka, suure annusega C. deserticola YCMa ja väikese, suure annusega C. tubulosa keetmisega, latentsusperiood lühenenud; sagedus, mis hiirtel peidetud platvormil ujusid, oli märkimisväärselt ülesreguleeritud rühmades, keda raviti mõõduka ja suure annusega C. deserticola YCMa keetmisega. Need tulemused näitavad, et stressis hiired said kasu ürdi Cistanche keetmisest ning nende ruumiline õppimine ja mälu paranesid.

3.4. C. deserticola YCMa ja C. tubulosa keetmine vähendas monoamiini oksüdaasi aktiivsust. MAO katalüüsib amiinide, nagu türamiin, katehhoolamiin ja 5-hüdroksütrüptamiini (5-HT) oksüdatiivset deaminatsiooni ajus ja perifeersetes kudedes; MAO aktiivsuse pärssimine toob kaasa antidepressandi efektiivsuse [30]. Püüdsime selgitada C. deserticola YCMa ja C. tubulosa antidepressantset toimet; siis määrati MAO aktiivsus ajus. Pärast saba suspensiooni testi oli MAO aktiivsus oluliselt ülesreguleeritud; MAO aktiivsus rühmades, keda raviti sabasuspensiooniga ja seejärel mõõdukate suurte annustega

C. deserticola YCMa keetmine näitas olulist langust ligikaudu 13,9% -12,3% võrra; MAO aktiivsus rühmades, keda raviti saba suspensiooni ja seejärel suures annuses C. tubulosa keetmisega, näitas olulist langust umbes 13,2 protsenti (joonis 4). Andmed näitasid, et nii C. deserticola YCMa kui ka C. tubulosa keetmine võib pärssida MAO aktiivsust ja aidata kaasa antidepressandile

mõju ja C. deserticola YCMa keetmine näitas tugevamat efektiivsust kui C. tubulosa oma.

3.5. C. deserticola YCMa ja C. tubulosa keetmise manustamine põhjustas dopamiini tsentraalse kontsentratsiooni ülesreguleerimise ja seerumi kortikosterooni kontsentratsiooni alareguleerimise. DA ja NE tase

Kesknärvisüsteemi mõõdeti närvide erutuvuse määramiseks. Pärast 4-nädalast saba riputamise testi, võrreldes stressirühmadega, on mõõduka annusega C. deserticola YCMa ravitud rühmade DA tase oluliselt tõusnud 43,5 protsenti; mõõduka annusega C. tubulosa saanud rühmade DA tase oli samuti oluliselt ülesreguleeritud (joonis 5(a)). NE tase oli mõlema ürdi keetmisega ravitud rühmades võrreldes stressirühmadega kergelt ülesreguleeritud ja statistilist erinevust ei leitud (joonis 5 (b)). Need tulemused võivad selgitada ürdi Cistanche antidepressandi toime molekulaarset mehhanismi.

Adrenokortikotroopne hormoon (ACTH), polüpeptiidhormoon, mida toodab ja sekreteerib hüpofüüsi eesmine osa, stimuleerib glükokortikosteroidi sekretsiooni, toimides neerupealise koorele, zona fasciculata [31]; kortikosteroon, steroidhormoon, mida toodab neerupealiste koor, osaleb füsioloogiliste protsesside, nagu energia suurendamine, immuunsusreaktsioon ja stressireaktsioonid, reguleerimises [32], mistõttu otsustasime uurida ürtide keetmise mõju organismile. HPA telg. Mõõdeti ACTH ja kortikosterooni kontsentratsioon seerumis. Pärast 4-nädalast saba riputamise testi oli stressirühma ACTH ja kortikosterooni kontsentratsioon oluliselt ülesreguleeritud (joonis 6). Ürdi Cistanche keetmise ravirühmades ei täheldatud olulisi muutusi võrreldes stressirühmaga (joonis 6(a)). Võrreldes stressirühmaga, vähenes kortikosterooni seerumikontsentratsioon rühmades, keda raviti mõõduka, suure annusega C. deserticola YCMa keetmisega, oluliselt; C. tubulosa suurte annustega ravitud rühmade kortikosterooni kontsentratsioon oli alareguleeritud, kuid mitte märkimisväärse statistilise erinevuseni. C. deserticola YCMa ja C. tubulosa võivad vähendada kortikosterooni kontsentratsiooni seerumis ning võivad olla seotud HPA telje reguleerimise ja C. tubulosa keetmisega. deserticola YCMa näitas tugevamat efektiivsust kui C. tubulosa oma.

4. Arutelu

Selles uuringus määratleti ürdi Cistanche antidepressantne toime ning mälu ja õppimise parandamine, mis võib heita uut valgust ürdi Cistanche funktsioonile ja anda vihjeid terapeutilise kasutusala laiendamiseks. Varasemad uuringud näitavad, et ravimtaim Cistanche on multifunktsionaalne Hiina ravim, millel on vananemisvastane, antioksüdantne, östrogeenne, osteoporoosivastane, afrodisiaakum ja põletikuvastane toime [33]. Herb Cistanche on tunnustatud neerupuudulikkuse, viljatuse ja kroonilise kõhukinnisuse ravivahendina (Hiina farmakopöa komitee, 2010). Herb Cistanche keetmine koosneb lenduvatest õlidest, mittelenduvatest fenüületanoidglükosiididest (PeG), iridoididest, lignaanidest, alditoolidest, oligosahhariididest ja polüsahhariididest. Ehhinakosiidi ja verbaskosiidi peetakse üldiselt peamisteks bioaktiivseteks koostisosadeks [34]. Seal on neli peamist Cistanche liiki, sealhulgas C. deserticola YCMa, C. tubulosa, Cistanche Sinensis G. Beck ja Cistanche salsa var. albiflorashi et al. [35]; valisime PeG-de sisalduse määramiseks mudeliks C. deserticola YCMa ja C. tubulosa ning C. deserticola YCMa sisaldas suuremat PeG-de sisaldust (joonis 1), mis võib seletada C. deserticola YCMa suuremat efektiivsust. Tulemused näitavad, et peamiste bioaktiivsete koostisosade sisaldus määrab ürdi Cistanche efektiivsuse.

Varasemad uuringud näitavad, et ürdi Cistanche tooted on kasulikud neurodegeneratiivsete häirete ravis, kuna nad reguleerivad närvi kasvufaktorit (NGF) hiirte hipokampuses [36, 37], kuid ürdi Cistanche antidepressantide ja kognitiivse õppetegevuse kohta ei ole teatatud uuringutest. imetajate mudelid. Selles uuringus osutus ürdi Cistanche keetmine tõhusaks stressitaseme leevendamiseks ja ellujäämiskäitumise oluliseks suurendamiseks saba riputamise testis (joonis 2) ning ruumilise õppimise ja mäluvõime parandamiseks veelabürindi mudelis (joonis 3). Lin et al. tõestas, et ürt Cistanche parandas puuviljakärbse mudelis haistmisega seotud mälu [23]; keskendusime oma uurimistöös antidepressandi toimele ja võtsime kasutusele teistsuguse loommudeli; tulemus tõestas, et ravimtaim Cistanche parandas kognitiivse funktsiooni teist tüüpi, nimelt hiirte ruumilist õppimisvõimet. Monoamiini teooria kohaselt on stressikogemus ja depressioon tihedalt seotud monoamiini neurotransmitterite, nagu DA, NE, 5-HT ja epinefriin, tasemega ajus [38]. Ja leidsime, et ürdi Cistanche keetmine võib kahjustada MAO aktiivsust (joonis 4) ja suurendada keskmist DA kontsentratsiooni (joonis 5 (a)). Üllataval kombel vähendas tsentraalset 5-HT kontsentratsiooni ürtide Cistanche keetmisega töötlemine (andmeid pole näidatud), sest varasemad uuringud näitasid, et vähenenud tsentraalne 5-HT aktiivsus on seotud depressiooniga [39]. Hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje düsregulatsiooni seostatakse sageli depressiooniga [40], sekkumine glükokortikoidiretseptori (GR) süsteemiga muutis hiirtel edukalt depressiivse fenotüübi [41] ja leidsime, et ravimtaim Cistanche leevendas oluliselt seerumit.

CORT kontsentratsioon (joonis 6(b)). Monoamiinisüsteemi ja HPA telje moduleerimine aitavad mõlemad kaasa ürdi Cistanche antidepressandile. Ehhinakosiid võib vabalt läbida hematoentsefaalbarjääri ja toimida kesknärvisüsteemile [42], mis võib selgitada, miks ürdi Cistanche keetmisel oli antidepressantne funktsioon. Esimest korda iseloomustasime hiiremudeli antidepressandi omadust ja selle seost kognitiivsete parendustegevustega ning uuriti esialgset mehhanismi. Siiski ei ole Cistanche'i antidepressantide mehhanismi molekulaarsel tasandil selgitatud ja Cistanche'i ürdi tervikliku antidepressandi mehhanismi selgitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

Arvestades, et ürdi Cistanche keetmine on ühendite segu, võib ürdi Cistanche keetmisel antidepressiivset toimet avaldada ja õppimisvõimet suurendada. Oksüdatiivne stress mõjutab paljusid neuronite rakulisi funktsioone ja reaktiivsete hapnikuliikide (ROS) ületootmine põhjustab rakukahjustusi, apoptoosi ja surma [43]. C. salsa vartest ekstraheeritud ehhinakosiidil on neuroprotektiivne toime, kuna see vähendab ROS-i tootmist ja mitokondrite poolt vahendatud apoptoosi [44]; akteosiid, äärmiselt tugev antioksüdatiivne ühend, võib osaliselt vastutada neuroprotektiivse toime eest [45]. Lisaks traditsioonilisele keetmismeetodile võib kaasaegsete farmaatsiameetodite (nt toimeainet kontrollitult vabastavate glükosiidikapslite) kasutamine suurendada ürtide keetmise mõju, kuna bioaktiivsed koostisosad võivad seedida ja laguneda seedetraktis [37].

5. Kokkuvõtted

Selles uuringus leidsime, et C. deserticola keetmised

YCMa ja C. tubulosa avaldasid hiiremudelis antidepressantset toimet ning parandasid ruumilist õppimis- ja mäluvõimet ning C. deserticola YCMa ja C. tubulosa keetmisel oli oluline mõju HPA teljele;

C. deserticola YCMa näitas tugevamat farmakoloogilist funktsiooni. C. deserticola ja C. tubulosa võib omada potentsiaali, et neid hakatakse välja töötama alternatiivsete depressiooniravimitena.

Viited

[1] RC Kessler, KA McGonagle, S. Zhao jt, "DSM-III-R psühhiaatriliste häirete eluaegne ja 12-kuuline levimus Ameerika Ühendriikides: riikliku kaasnevate haiguste uuringu tulemused", Archives of General Psühhiaatria, kd. 51, nr. 1, lk 8–19, 1994.

[2] HK Manji, GJ Moore, G. Rajkowska ja G. Chen, "Neuroplastilisus ja rakuline vastupidavus meeleoluhäiretes", Molecular Psychiatry, vol. 5, nr. 6, lk 578–593, 2000.

[3] JD Rosenblat, RS McIntyre, GS Alves, KN ​​Fountoulakis ja AF Carvalho, "Beyond monoamiinid-uudsed sihtmärgid ravile vastupidavaks depressiooniks: põhjalik ülevaade", Current Neuropharmacology, vol. 13, nr. 5, lk 636–655, 2015.

[4] K. Wilson ja P. Mottram, "Selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite ja tritsükliliste antidepressantide kõrvaltoimete võrdlus vanematel depressiooniga patsientidel: metaanalüüs", International Journal of Geriatric Psychiatry, vol. 19, nr. 8, lk 754–762, 2004.

[5] S. Vezmar, B. Miljkovic´, K. Vucˇic´evic´ jt, "Fluvoksamiini ja amitriptüliini farmakokineetika ja efektiivsus depressioonis", Journal of Pharmacological Sciences, vol. 110, nr. 1, lk 98–104, 2009.

[6] CH Halsted, "Toidulisandid ja funktsionaalsed toidud: mündi kaks külge?" American Journal of Clinical Nutrition, vol. 77, lk 1001S–1007S, 2003.

[7] J.-S. Tian, ​​C.-C. Liu, H. Xiang jt, "Astelpajuseemneõli antidepressiivse toime uurimine GC-MS-põhise metaboolse lähenemisviisi kaudu koos mitme muutujaga analüüsiga", Food and Function, vol. 6, nr. 11, lk 3585–3592, 2015.