Traditsioonilise hiina meditsiini adjuvantne toime vaktsiinile ja polüsahhariidide immunomoduleerivad mehhanismid

Danyang Wang, Yonghui Liu ja Wei Zhao

Riiklik meditsiinilise keemilise bioloogia võtmelabor, molekulaarsete ravimite uurimise võtmelabor ja Tianjini KLMDASR, Nankai ülikooli farmaatsiakolledž, Tianjin, Hiina

Kontakt:joanna.jia@wecistanche.com

Abstraktne

Vaktsineerimine on endiselt kõige edukam strateegia nakkushaiguste leviku ennetamiseks ja tõkestamiseks, tekitades piisava kaitsva immuunvastuse. Ainuüksi antigeenidest koosnevad vaktsiinid võivad aga paljudel juhtudel infektsiooni ärahoidmiseks stimuleerida ainult nõrka immunogeensust. Adjuvandid võivad suurendada antigeenide immunogeensust. Seetõttu on vaktsiinide immuunvastuse tugevdamiseks hädasti vaja adjuvanti. Ideaalne adjuvant peaks olema ohutu, odav, biolagunev ja bioloogiliselt inertne. Lisaks pikale säilivusajale võib see soodustada ka rakulist ja humoraalset immuunvastust. Traditsiooniline hiina meditsiin (TCM) sisaldab palju erinevaid koostisosi, nagu glükosiidid,polüsahhariidid, happed, terpeenid, polüfenoolid, flavonoidid, alkaloidid jne. TCM polüsahhariidid on üks peamisi bioloogiliselt aktiivsete ainete liike. Neil on suur hulk farmakoloogilisi toimeid, eriti immunomoduleerivaid. TCMpolüsahhariididsuudab reguleerida loomade immuunsüsteemi, seondudes immuunrakkude pinnal mitme retseptoriga ja aktiveerides erinevaid signaaliteid. See ülevaade keskendub põhjalikule kokkuvõttele viimastest arengutest vaktsiini adjuvandi mõjuspolüsahhariididpaljudest olulistest TCM-idest, nagu Artemisia rupestris L.,Cistanchedeserticola, Pinus massoniana, Chuanminshen violaceum, Astragalus, Ganoderma lucidum, Codonopsis pilosula, Lycium barbarum, Angelica, Epimedium ja Achyranthes bidentata. Lisaks tutvustatakse selles ülevaates ka nende immunomoduleerivat toimet ja molekulaarseid toimemehhanisme loomakehadele, mis näitasid, et TCM polüsahhariidid võivad aktiveerida makrofaage, T/B lümfotsüütide signaalirada, reguleerida looduslike tapjarakkude signaaliteed, aktiveerida komplemendi süsteemi. , ja nii edasi.

Cistanchepolüsahhariididomavad immuunsust parandavat mõju

Märksõnad:polüsahhariidid, vaktsiin, adjuvant, immunomoduleeriv, signaalirada, TCM

SISSEJUHATUS

Vaktsineerimine kui kõige tõhusam sekkumine kaasaegses meditsiinis võib oluliselt vähendada suremust ja pikendada oodatavat eluiga (Pourseif et al., 2021). See on muutnud miljonite inimeste ja loomade elusid. Inaktiveeritud patogeenidel põhinevad vaktsiinid nõrgestavad elusaid patogeene, pinnamolekule, nagu süsivesikud, valgud ja lipiidid, või rekombinantsed antigeenid võivad subkutaanse, intramuskulaarse, suukaudse või intranasaalse manustamise kaudu esile kutsuda neutraliseerivaid antikehi teatud patogeenide vastu (Lamas et al., 2008).

Ainult antigeenidest koosnevad vaktsiinid on mõnel juhul tõhusad, kuid paljudel juhtudel võivad nad infektsiooni ärahoidmiseks stimuleerida ainult nõrka immunogeensust ega suuda esile kutsuda piisavaid kaitsvaid immuunvastuseid. Seetõttu on vaktsiinide valmistamisel immuunvastuse tugevdamiseks vaja vaktsiini adjuvante (Korsholm, 2011). Õiged adjuvandid peaksid sisaldama järgmisi iseloomulikke omadusi, nagu vaktsiini kulutõhusamaks muutmine (vaja on vähem annuseid), tõhusad kaasasündinud immuunsignaalid (sealhulgas ohusignaalid), hea immunomoduleeriv võime, pikaajaline adaptiivne immuunvastus, tsütotoksiliste T-rakkude teke. , antigeenispetsiifiline kloonide laienemine, kõrge spetsiifiliste antikehade tootmine ja antigeeni tugevamaks muutmine (vajalik on väiksem annus) (Reed et al., 2020).

TCM-i polüsahhariidid on hiljutine uurimistöö koht. Need on bioloogilised makromolekulid, mis koosnevad 10 või enamast monosahhariidist, erineva struktuuri ja suhkrukomponentidega (Xie et al., 2015). TCM polüsahhariidid on looduslike ainete rühm, millel on palju eeliseid, nagu kõrge ohutus, kõrge ravimiresistentsus, suurenenud humoraalne ja rakulinepuutumatus, mittetoksilised kõrvalmõjud, vähesed kõrvalmõjud, soodustavad humoraalsetpuutumatus, täpne toime, lai valik ravimeid (Leung et al., 2006). Hiljutised uuringud on näidanud, et TCM-i polüsahhariididel on mitmesuguseid bioloogilisi toimeid. Näiteks Acanthopanaxi polüsahhariididel ja Astragaluse polüsahhariididel on immunomoduleeriv, viirusevastane, kasvajavastane, antioksüdant, antimutageenne, diabeedivastane, antibiootiline antikoagulant ja põletikuvastane toime (Xie et al., 2015, 2016b; Yang et al., 2020). Immuunrakkude reguleerimine TCM-i polüsahhariidide poolt on tihedalt seotud raku signaaliülekande funktsioonide reguleerimisega. Vahendades raku signaaliradu ja seejärel reguleerides geeniekspressiooni rakkudes, saavutati näiliste tunnuste reguleerimine (Jiang et al., 2010).

Suur hulk bioaktiivseid polüsahhariide, mis on pärit erinevatest füüsikaliste ja keemiliste omadustega ravimtaimedest, moodustavad suure hulga materiaalseid allikaid tulevasteks rakendusteks, eriti meditsiinilisteks rakendusteks. Need on äratanud laialdast tähelepanu vaktsiinipreparaatides ja muutunud vaktsiiniadjuvantide arengutrendiks. Need polüsahhariidide omadused on juhtinud paljude teadlaste tähelepanu, et uurida potentsiaali arendada polüsahhariide edukate vaktsiiniadjuvantidena.

See ülevaade võtab kokku hiljutised uuringud TCM-i polüsahhariidide kui inimeste või loomade vaktsiinide adjuvantide kohta ning sellega seotud uuringud keha immunomoduleerivate mõjude ja molekulaarsete mehhanismide kohta. See annab viite TCM-i polüsahhariidide immuunadjuvandi, immunomoduleeriva toime ja mehhanismi edasiseks uurimiseks ning uue idee uute TCM-polüsahhariidide väljatöötamiseks.

Thepolüsahhariidsissecistancheon võimendava toimegapuutumatus

TCM POLÜSHHARIIDIDE ADJUVANTNE MÕJU VAKTSIINILE

Paljud TCM-i polüsahhariidid võivad tugevdada vaktsiini immuunmõju, mis põhjustab kaasasündinud arengut.puutumatusja omandatudpuutumatus, mobiilnepuutumatusja humoraalnepuutumatus. Vaktsiini adjuvantidena saab kasutada nii palju TCM-i polüsahhariide. Tabelis 1 on näidatud mõnede TCM-i polüsahhariidide adjuvandid, ekstraheerimismeetodid ja immunoregulatoorsed toimed. Kuna enamik TCM polüsahhariide on toorproduktid, määrati ainult mõne TCM polüsahhariidi keemilised struktuurid, joonisel 1 on näidatud mõne TCM polüsahhariidi struktuurivalem.

Artemisia Rupestris L. Polüsahhariidid (ARPS)

Xinjiang Artemisia rupestris L. on Xinjiangi rahvusvähemuste traditsiooniline ravimmaterjal. Seda on kasutatud erinevates terapeutilistes ravimites. Kogu Xinjiang AR taim sisaldab erinevaid toimeaineid, nagu polüsahhariide, flavonoide, seskviterpene, ketohappeid, aminohappeid ja lenduvaid õlisid. Kliinilised andmed näitavad, et sellel on allergiavastane, antibakteriaalne ja viirusevastane toime (Zhang et al., 2017b). Xinjiangi ARPS võib märkimisväärselt tõsta gripivaktsiini HI, spetsiifilise IgG antikeha, T-rakkude alamhulkade, lümfotsüütide proliferatsiooni ja tsütokiini sekretsiooni taset. Samal ajal võib see märkimisväärselt tõsta ka dendriitrakkude (DC) pinnamolekulide taset, alareguleerida Treg-rakkude ekspressiooni ja tõhustada CTL vastuseid (Zhang et al., 2017a). Xinjiangi ARPS võib märkimisväärselt tõsta ka suu- ja sõrataudi vaktsiinide (FMDV) IgG antikehade, IgG1 ja IgG2a alatüüpide taset, sellel on immuunsünergistlik toime FMDV kaubanduslikele adjuvantidele ja pikaajaline kaitsev toime. Xinjiangi ARPS-i mehhanismi uurimine DC-del näitab, et see võib soodustada DC-de küpsemist ja funktsiooni, stimuleerides DC-de CD40 ja CD{11}} ekspressiooni, vähendades antigeeni fagotsütoosi ja suurendades võimet stimuleerida heteroloogseid T-rakke. (Wang et al., 2019).

Cistanche Deserticola polüsahhariidid (CDPS)

Xinjiangi lai kõrb Cistanche deserticola on tavaliselt kasutatav TCM. See kuulub Lydanaceae sugukonda Cistanche, liivataim, mis parasiteerib peamiselt kõrbetaimede, nagu haloksilonammodendron ja tamarisk, juurtel. Selle põhikomponendiks on polüsahhariidid ja sellel on palju funktsioone, nagu antioksüdatsioon, viirusevastane toime ja immuunsüsteemi reguleerimine (Xiao et al., 2019). Xinjiangi laia kõrbe CDPS võib märkimisväärselt tõsta gripivaktsiini spetsiifiliste antikehade taset, soodustada lümfotsüütide proliferatsiooni ja CD4 pluss, CD8 pluss CD44 pluss T-rakkude suhet.

Ja indutseerida märkimisväärselt IFN-i ekspressiooni CD4 pluss, CD8 pluss T-rakkudes ning aktiveerida DC-rakke ja vähendada Tregi ekspressiooni (Zhao et al., 2019). Xinjiangi laia kõrbe CDPS-iga FMDV suurendab oluliselt lümfotsüütide proliferatsiooni, suurendab T-raku pinnamolekulide ekspressiooni, soodustab tsütokiinide IFN- ja IL-4 sekretsiooni ning soodustab DC-de aktivatsiooni, indutseerib DC-de küpsemist soodustades DC-de pinnamolekulide CD40, CD80, CD86 ja MHCII sekretsiooni. Lühidalt, Xinjiangi laia kõrbe CDPS-i saab kasutada tõhusa adjuvandina FMDV humoraalse ja rakulise immuunvastuse suurendamiseks (Ba et al., 2017).

Pinus Massoniana õietolmu polüsahhariidid (PPPS)

Varased uuringud näitasid, et madala puhtusastmega Taishan Massoni männi õietolmu polüsahhariidil (TPPPS) on immunomoduleeriv toime (Chu et al., 2013). Hilisemates uuringutes (Yang et al., 2015) süstiti TPPPS-i vastavalt B-alarühma lindude gripiviiruse (ALV-B) ja linnubordi viirusega, tulemused näitasid, et TPPPS-i immuunfunktsioon ja arengustaatus paranesid järk-järgult. Lisaks avastasime, et TPPPS-i adjuveeritud vaktsiiniga vaktsineeritud kanadel oli kõrge antikehade tiitrite tase ning muutused tsütokiinides, lümfotsüütide transformatsioonis ja perifeerse vere T-lümfotsüütide arvus olid suuremad kui adjuveerimata vaktsiinirühmas (P < 0,05).="" .="" need="" tulemused="" näitasid,="" et="" tppps-il="" on="" hea="" immuunsust="" tugevdav="" toime.="" tppps-i="" ja="" taruvaigu="" kombinatsioonirühmas="" oli="" kõrgeim="" antikehade="" tiitrid="" ja="" il-2="" tase,="" lümfotsüütide="" transformatsioonikiirus,="" cd4="" pluss="" ja="" cd8="" pluss="" t-lümfotsüüdid="" (guo="" et="" al.,="">

Chuanminshen violaceum polüsahhariidid (CVPS)

Chuanminshen violaceum on hästi talutav, mittetoksiline, tavaliselt kasutatav Hiina taimne ravim. Traditsiooniliselt kasutatakse seda toonikuna keha tugevdamiseks ning põrna ja kopsude toitmiseks (Lin et al., 2019). CVPS suurendab spetsiifilist ja mittespetsiifilist humoraalset immuunsust, stimuleerib T-rakkude proliferatsiooni ja avaldab mutageenset toimet (Lin et al., 2020). CVPS-i kasutamine FMDV adjuvandina võib oluliselt suurendada peritoneaalsete makrofaagide fagotsüütivõimet, põrnarakkude proliferatsiooni ning NK-rakkude ja CTL-i aktiivsust, samuti suurendada FMDV-spetsiifilise IgG ja selle alamklassi antikehade tiitrit. Lisaks suurendas CVPS IL-2, IFN- ja IL-4 ekspressiooni CD4 pluss T-rakkudes ning IFN- ekspressiooni CD8 pluss T-rakkudes. Lisaks parandas CVPS CD40 pluss , CD80 plus ja CD{15}} pluss väljendust DC-del. Reguleerib üles MHC-I/II ja TLR-2/4 mRNA taset (Feng et al., 2015).

Astragaluse polüsahhariidid (APS)

Uuringud on näidanud, et Astragaluse juurtest ekstraheeritud Astragaluse polüsahhariidil on madal tsütotoksilisus või puuduvad toksilised kõrvalmõjud (Jin et al., 2014). See võib tugevdada organismi immuunfunktsiooni, viirusevastast ja antibakteriaalset toimet (Xie et al., 2016a). Zhang et al. (2010) leidsid, et APS võib FMDV-ga immuniseeritud hiirtel oluliselt suurendada peritoneaalsete makrofaagide fagotsüütivõimet, põrna lümfotsüütide proliferatsiooni, seerumi antikehade tiitreid, IL-4 ja IL-10 tootmist. Suure annusega rühm suurendas märkimisväärselt CD40, CD86 ja MHC-II ekspressiooni hiire DC-des. APS võib oluliselt tõsta sigade katku vaktsiini antikehade taset, perifeerse vere neutrofiilide protsenti ja lümfotsüütide transformatsiooni kiirust (Zhang et al., 2010). See näitab, et APS-il on teatav soodustav toime põrsaste humoraalsele immuunfunktsioonile. Samuti on teatatud, et APS on tõhus adjuvant B-hepatiidi viiruse subühiku vaktsiinide ja DNA vaktsiinide jaoks. See võib tugevdada humoraalset ja rakulist immuunvastust, aktiveerides TLR4 signaaliraja, soodustades alalisvoolu küpsemist, inhibeerides transformeeriva kasvufaktori ja CD4 pluss CD25 pluss Foxp3 pluss Tregs ekspressiooni.

Ganoderma lucidum polüsahhariidid (GLPS)

Ganoderma lucidum on erineva farmakoloogilise toimega basidiomütseet, mida on Aasia traditsioonilises meditsiinis kasutatud sajandeid (Lu et al., 2020). GLPS-i adjuvantset toimet on põhjalikult uuritud in vitro ja in vivo (Cor et al., 2018). GLPS-i mõju Newcastle'i haiguse vaktsiiniga (NDV) vaktsineeritud kodulindude perifeerse vere lümfotsüütide proliferatsioonile ja antikehade tiitri määramisele seerumis näitas, et see soodustas oluliselt lümfotsüütide proliferatsiooni ja suurendas seerumi IgG antikehade tiitreid (Zhang et al., 2014). GLPS stimuleerib oluliselt OVA-spetsiifiliste antikehade tootmist ja käivitab OVA-spetsiifilised T-lümfotsüüdid tootma IFN- ja indutseerib OVA-spetsiifilist tsütotoksilist T-rakulist immuunsust. See näitab, et GLPS-il, millel puuduvad toksilised kõrvalmõjud, on potentsiaalne immuunsüsteemi adjuvantne toime (Liu et al., 2016).

Codonopsis pilosula polüsahhariidid (CPPS)

Codonopsis pilosula, mis on magus ja rahulik, toidab põrna ja magu ning soodustab verd, on oluline toonik TCM. Seda kasutatakse tavaliselt selliste haiguste raviks nagu emakaverejooks ja gastroptoos (Sun et al., 2019). Teatati, et CPPS-il on järgmised funktsioonid, sealhulgas immuunvastuse suurendamine, stressi pärssimine ja muud bioloogilised tegevused (Bai et al., 2018). Immuunregulatsiooni roll on peamiselt kohandada organismi immuunvastust, muutes immuunrakke tsütokiinide tootmiseks. Sun viis 2009. aastal läbi uuringu, mis tuvastas vastavate antikehade tootmise kõrge taseme, manustades hiirtele CPPS-i ja OVA-d (Sun, 2009). Viimastel aastatel on suur hulk aruandeid näidanud, et CPPS-il on tugev humoraalset immuunsust soodustav toime ja CPPS võib rakulist immuunsust soodustada väikese annusega.

Lycium barbarum polüsahhariidid (LBPS)

Lycium barbarum on kuulus Hiina meditsiin ja söödav toit, mis mängib farmakoloogias ja bioloogilistes protsessides mitmesuguseid rolle (Pop et al., 2020). Üks selle bioloogiliselt aktiivseid koostisosi on polüsahhariidid. LBPS-il on teadaolevalt mitmesuguseid immunomoduleerivaid funktsioone ja immuunsüsteemi adjuvantseid toimeid (Ding et al., 2019). Sünteetilised liposoomid, mis on laetud OVA ja LBPS-iga, võivad indutseerida IFN- ja TNF-A ekspressiooni ning soodustada antigeenispetsiifilisi humoraalseid immuunvastuseid, mille tulemuseks on Th1 ja Th2 tsütokiinide kõrge tase (Su et al., 2014). A-hepatiidi antigeen (HAV) segati LBPS-iga ja süstiti intraperitoneaalselt hiirtele. Tulemused näitavad, et LBPS-l kui A-hepatiidi vaktsiini adjuvandil on parim immuunmõju, lisaks on tal sünergistlik toime alumiiniumist adjuvandiga.

Muud TCM-ist saadud polüsahhariidid

Angelica Sinensis polüsahhariidi kasutatakse H9N2 vaktsiini adjuvandina vere hüübimise parandamiseks (Gu et al., 2020). Epimeediumi polüsahhariidil on märkimisväärne adjuvantne toime inaktiveeritud sigade tsirkoviiruse vaktsiinile (PCV) hiirtel, mis võib oluliselt suurendada immuniseeritud hiirte lümfotsüütide transformatsiooni kiirust ja antikehade tiitrit (Fan et al., 2015). Achyranthes bidentata polüsahhariidid võivad märkimisväärselt tõsta seerumi IgG taset, põrna lümfotsüütide proliferatsiooni vastust ja oluliselt tõsta sigade reproduktiiv- ja respiratoorse sündroomi viiruse (PRRSV) vaktsiini antikehade tiitrit (Liu et al., 2013).

TCM POLÜSHARIIDIDE IMMUNOREGULATORI MEHHANISM

Uuringud on näidanud, et paljudel TCM-i polüsahhariididel on immunomoduleeriv toime (Kiddane ja Kim, 2020; joonis 2) ning need on looduslikud immunomodulaatorid, mis võivad aktiveerida immuunrakke, nagu T/B-lümfotsüüdid, makrofaagid ja looduslikud tapjarakud (NK-rakud), soodustades nende vabanemist. mitmesuguste tsütokiinide ja antikehade tootmise (Borazjani et al., 2018) ja komplemendi süsteemi aktiveerimise (Bao et al., 2015). Immuunrakkude reguleerimine TCM-i polüsahhariidide poolt on aga tihedalt seotud raku signaaliülekande funktsioonide reguleerimisega. Raku signaaliradade vahendamise ja rakusisese geeniekspressiooni reguleerimise kaudu saavutatakse näiliste tunnuste reguleerimine (Abdala Diaz et al., 2019). Järgnev sisu võtab kokku viimaste aastate asjakohased uuringud TCM-i polüsahhariidide immunomoduleeriva toime kohta loomorganismidele ja molekulaarsele mehhanismile ning annab viite TCM-i polüsahhariidide immunomoduleeriva toime ja mehhanismi põhjalikumaks uurimiseks ning pakub ka uusi ideid. uute TCM polüsahhariidide väljatöötamiseks.

Paljud uuringud on leidnud, et TCM-i polüsahhariidid reguleerivad immuunrakkude funktsiooni ja metabolismi mitme signaaliülekanderaja kaudu. See on TCM-i polüsahhariidide jaoks oluline mehhanism immunomoduleeriva toime avaldamiseks, sealhulgas polüsahhariidide signaal makrofaagide (joonis 3) ja T/B lümfotsüütide signaaliradade aktiveerimiseks, looduslike tapjarakkude signaaliradade reguleerimiseks ja komplemendi süsteemi aktiveerimise regulatsioonimehhanismid.

Makrofaage reguleerivad signaaliteed

Makrofaagid ekspresseerivad pinnal mitmesuguseid mustrituvastusretseptoreid. Need mustrituvastusretseptorid suudavad ära tunda ja seostuda taimsete polüsahhariididega ning edastada signaale rakku erinevate signaaliülekanderadade kaudu, põhjustades rakus mitmeid signaalikaskaade, mis reguleerivad seotud geeniekspressiooni.

TLR2/4 vahendatud signaaliülekande rada

Toll-like retseptorid (TLR) on transmembraansete valgulaadsete mustrituvastusretseptorite klass, mida ekspresseeritakse laialdaselt dendriitrakkude, makrofaagide, neutrofiilide ja lümfotsüütide pinnal (Roeder et al., 2004). Seni avastatud Toll-tüüpi retseptorite perekonna liikmetest suudavad glükosüülitud ligandide siduda ainult TLR2 ja TLR4 ning mõlemad mängivad olulist rolli kaasasündinud ja adaptiivses immuunsüsteemis. Pärast seda, kui taimne polüsahhariidligand seostub TLR2/4-ga, aktiveerib see kasvaja nekroosifaktori retseptoriga seotud molekuli -6 (TRAF6) MyD88--vahendatud signaaliraja või Toll-tüüpi retseptoriga seotud interferooni aktiveerimise kaudu. faktori (TRIF) signaalirada (Uchiyama et al., 2015). Ja siis võib aktiveeritud TRAF6 aktiveerida vastavalt MAPK ja NF-κB radade signaaliülekande (Yambe et al., 2020).

MAPK on väga konserveerunud seriini/treoniini valgu kinaas, mida saab aktiveerida ekstratsellulaarse stimulatsiooniga (Yuan et al., 2021). MAPK pereliikmed imetajate rakkudes hõlmavad peamiselt ERK, JNK ja p38. Kui rakku stimuleeritakse, aktiveeritakse MAPKKK fosforüülimise teel, mis omakorda jätkab MAPKK aktiveerimist ja seejärel aktiveerib kahekohalise fosforüülimise kaudu MAPK (sh ERK, p38, JNK) ning aktiveeritud MAPK poolt toodetud fosforüülitud transkriptsioonifaktorid sisenevad tuum seotud geenide transkriptsiooni reguleerimiseks (Yeom et al., 2015). Uuringud on näidanud, et Poria cocos polüsahhariidid võivad oluliselt soodustada iNOS geeni ekspressiooni ja NO sekretsiooni hiire RAW264.7 rakkudes ning TLR4 vahendatud p38 signaalirada on Poria cocos polüsahhariidide signaalirada makrofaagide aktiveerimiseks (Lee et al., 2004).

NF-κB transkriptsioonifaktor on omamoodi struktuurselt seotud transkriptsioonifaktor eukarüootides, mis reguleerib rohkem kui 150 geeni ekspressiooni rakuprotsessides (Thu ja Richmond, 2010). Kui rakku stimuleeritakse, aktiveeritakse IKB kinaasi (IKK) kompleks ning IKB fosforüülitakse ja dissotsieerub IKK katalüüsil NF-kB-st, muutes seeläbi NF-kB aktiveeritud vormiks ja aktiveeritud NF-kB transporditakse. (Maijer et al., 2015). Tuumas on see kombineeritud seotud DNA saitidega, et soodustada sihtgeenide transkriptsiooni, mõjutades seeläbi mitmesuguste põletikuliste vahendajate ja tsütokiinide transkriptsiooni. Li ja Xu (2011) uuringud näitasid, et Polyporus umbellatus polüsahhariidid võivad aktiveerida hiire makrofaage TLR4 retseptori vahendatud NF-KB signaaliraja kaudu.

Signaali rada, mida vahendavad CD14 ja CR3

Leukotsüütide diferentseerumisantigeen 14 (diferentseerumisantigeeni 14 klaster, CD14) on glükoproteiin, mis eksisteerib monotsüütide pinnal või plasmas. See on kõrge afiinsusega lipopolüsahhariidi (LPS) retseptor kehas (Wright et al., 1990). CR3 on heterodimeerne glükoproteiin, mis koosneb kahest CD11b ja CD18 subühikust, mis on kombineeritud mittekovalentsete sidemetega. See on leukotsüütide 2 integriini perekonna liige ja tunneb ära -glükaani (Ross ja Vetvicka, 1993). CD14 ja CR3 aktiveerivad fosfolipaasi (PLC), seejärel proteiinkinaasi (PKC) ja fosfatidüülinositool-3- kinaasi (PI3-K) ning reguleerivad seotud geenide ekspressiooni MAPK või NF-κB signaaliradade kaudu ( Schepetkin ja Quinn, 2006). Platycodon grandiflflorum juure polüsahhariid võib aktiveerida iNOS-i transkriptsiooni ja NO tootmist makrofaagides ning aktiveerida makrofaage CD14 ja CR3 kaudu (Shan et al., 2020).

Mannoosiretseptorite (MR) vahendatud signaalirada

MR on C-tüüpi lektiinilaadse retseptori perekonna liige, mida ekspresseerivad peamiselt makrofaagid ja mis suudab ära tunda mannoosi, L-fukoosi ja L-atsetüülglükosamiini (Fang et al., 2021). Guo et al. leidis, et N-atsetüülglükosamiini jääke sisaldavad Rheum palmatum polüsahhariidid stimuleerivad makrofaage sekreteerima TNF-i MR-retseptorite kaudu.

Scavengeri retseptorite (SR) vahendatud signaalirada

SR on mitmekesise struktuuriga transmembraanne glükoproteiin, mis eksisteerib peamiselt makrofaagide ja dendriitrakkude pinnal, suudab ära tunda ja siduda gramnegatiivseid baktereid lipopolüsahhariidi jne (Murphy et al., 2005). Uuringud on näidanud, et SR-retseptorite viis makrofaagide aktiveerimiseks võib olla kooskõlas CR3-retseptoritega (Ilchmann et al., 2010). Fukoitaan võib märkimisväärselt soodustada NO vabanemist metsiktüüpi hiirte RAW264.7 rakkudes (sisaldavad SR-geeni) ja sellel ei ole aktiveerivat toimet SR-geenipuudulike hiirte makrofaagidele, mis näitab, et fukoidaan aktiveerib makrofaage, mis vabastavad NO läbi SR-retseptorite. (Nakamura et al., 2006).

Dectin{0}} vahendatud signaalirada

Dektiin-1 on II tüüpi transmembraanne retseptor, mis koosneb 4 alaühikust (Brown et al., 2002). Ekstratsellulaarne piirkond on C-tüüpi lektiinitaoline piirkond ja tsütoplasma on türosiini aktiivne piirkond (Bono et al., 2020). Monotsüütides/makrofaagides võib -glükaani ära tunda. Pärast dektiin-1 seondumist ligandiga läbib türosiini aktivatsioonimotiiv (ITMA) tsütoplasmas türosiini (Src) perekonna kinaaside toimel türosiini fosforüülimise ja aktiveerib türosiinkinaasi (Syk), seejärel aktiveerib rakusisesed signaalirajad. põhjustada rakulisi reaktsioone (Guasconi et al., 2018). Ganoderma lucidum spooride polüsahhariidid võivad aktiveerida makrofaage, et soodustada TNF-i vabanemist dektiini kaudu{10}} (Guo et al., 2009).

Molekulaarsed kanalid, mida reguleerivad T/B lümfotsüüdid

Taimsete polüsahhariidide molekulaarsed kanalid T-lümfotsüütide aktiveerimiseks läbivad peamiselt T-raku retseptori (TCR) / CD3 kompleksi retseptori vahendatud signaaliraja ja allavoolu MAPK signaaliülekande (Dong et al., 2019). Taimsete polüsahhariidide regulatiivne rada B-lümfotsüütide aktiveerimiseks on peamiselt kombineeritud rakupinnal asuva IgM/CD79 kompleksretseptori või TLR2/4-ga ning raja allavoolu reguleerivad peamiselt kaks signaaliülekande rada – MAPK ja NF-KB. (Wu et al., 2019). Astragaluse polüsahhariidid (APS) võivad stimuleerida B-lümfotsüütide proliferatsiooni BALB/c hiirtel (Shao et al., 2004).

Looduslikke tapjarakke reguleerivad signaaliteed

Looduslikke tapjarakke saab aktiveerida mitmel viisil, sealhulgas CD3 molekulid membraani pinnal ja mitmesugused tsütokiinid (Sheng et al., 2018). Looduslike tapjarakkude pinnal on IL-2 afiinsusretseptorid, seega võib IL-2 suurendada looduslike tapjarakkude aktiivsust. Lahustuv -glükaan võib märkimisväärselt suurendada looduslike tapjarakkude tapvat toimet K562 rakkudele ja seda võimendust pärsib CR3 antikeha, mis näitab, et -glükaani ja looduslike tapjarakkude seondumistuvastuskoht võib olla CR3 (Vetvicka et al., 1997). .

Regulatiivne mehhanism täiendussüsteemi aktiveerimiseks

Komplemendi süsteemi saab aktiveerida kolmel viisil: klassikaline rada, alternatiivne (möödasõidurada) ja lektiini rada. Klassikaline rada on esimene avastatud antikehade vahendatud aktivatsioonirada. Protsess seisneb selles, et antigeeniga seotud IgG ja IgM molekule kasutatakse aktivaatoritena, et seonduda komplemendiga (C)1q ja aktiveerida järjestikku C1r, C1s, C2, C4 ja C3. Kaskaadi ensümaatilise reaktsiooni moodustumine C3 konvertaasi ja C5 konvertaasi vahel; alternatiivne rada ei tugine antikehadele ja C3 aktiveeritakse otseselt mikroorganismide või võõrainete poolt (Liu et al., 2011).

Cistanchetoidulisandite tabletid on parandava toimegapuutumatus

KOKKUVÕTE JA PERSPEKTIIVID

TCM-i polüsahhariidid on viimastel aastatel olnud uurimistöö leviala. Uuringud on näidanud, et polüsahhariididel on mitmesuguseid bioloogilisi toimeid. Lisaks on TCM polüsahhariidil loodusliku toimeainena mittetoksiline, kahjutu, jääkaineteta ja ravimiresistentsus. Sellel on hea adjuvantne toime paljude inimeste ja loomade vaktsiinide jaoks ning sellel on lai valik vaktsiinide väljatöötamise võimalusi

Arvukad uuringud on näidanud, et TCM-i polüsahhariidid reguleerivad immuunrakkude funktsiooni ja metabolismi mitme signaaliülekanderaja kaudu. Reguleerivad mehhanismid hõlmavad polüsahhariide, mis aktiveerivad makrofaage, T/B lümfotsüütide signaalirada, reguleerivad looduslike tapjarakkude signaalirada ja aktiveerivad komplemendi süsteemi. See mehhanism on väga oluline, et TCM-i polüsahhariidid avaldaksid immunomoduleerivat toimet.

Kuid praeguste polüsahhariidide ekstraheerimistehnoloogia piirangute tõttu on TCM-i polüsahhariidid enamasti madala puhtusastmega toorproduktid. See on viinud erinevate TCM-i polüsahhariidide tootmiseni, millest on teatanud paljud teadlased. Soovitatav annus on erinev ja see raskendab ka loomade immuunsust reguleerivate TCM-i polüsahhariidide molekulaarse mehhanismi põhjalikku uurimist. Samal ajal on Hiina rikas taimsete ressursside poolest, TCM polüsahhariidid on mitmekesised ja erinevatest allikatest pärit polüsahhariidide struktuuris on märkimisväärseid erinevusi. Nende funktsioonide ja mehhanismide jaoks on vaja täiendavaid uuringuid ja uurimist.

Söömise efektiivsusCistanchetoidulisandi tabletid, et parandadapuutumatus

AUTORI KAASALAD

DW ja YL kirjutasid käsikirja. Kõik autorid panustasid artiklisse ja kiitsid esitatud versiooni heaks.

RAHASTAMINE

Seda ülevaadet toetasid Hiina riiklik loodusteaduste sihtasutus (22077068), Hiina riiklik teadus- ja arendustegevuse põhiprogramm (2018YFA0507204) ja NCC fond (NCC2020FH12).

VIITED

Abdala Diaz, RT, Casas Arrojo, V., Arrojo Agudo, MA, Cardenas, C., Dobretsov, S. jt. (2019). Laminaria ochroleuca, Porphyra umbilicalis ja Gelidium corneum sulfaaditud polüsahhariidide immunomoduleeriv ja antioksüdantne toime. Märts Biotechnol. 21, 577–587. DOI: 10,1007/s10126-019- 09905-x

Ba, X. l, Zhang, A. l, Huang, J., Cao, H., Zhao, B. ja Wang, DY (2017). Xinjiangi laia Cistanche deserticola YCMa toorpolüsahhariidide adjuvantne toime suu- ja sõrataudi vaktsiinidele hiirtel. Acta Vet. Zootech. Patt. 48, 1535–1542.

Bai, R., Li, W., Li, Y., Ma, M., Wang, Y., Zhang, J. jt. (2018). Kahe Codonopsis pilosula Nanny vees lahustuva polüsahhariidi tsütotoksilisus. var. Modesta (Nannf.) LTShen inimese hepatotsellulaarse kartsinoomi HepG2 rakkude ja selle mehhanismi vastu. Int. J. Biol. Macromol. 120(Pt B), 1544–1550. DOI: 10.1016/j.ijbiomac.2018.09. 123

Bao, XL, Yuan, HH, Wang, CZ, Fan, W. ja Lan, MB (2015). Cymbopogon citratus'e polüsahhariidid, millel on kasvajavastane ja immunomoduleeriv toime. Pharm. Biol. 53, 117–124. DOI: 10.3109/13880209. 2014.911921

Bono, C., Martinez, A., Megias, J., Gozalbo, D., Yanez, A. ja Gil, ML (2020). Dektiin-1 Vereloome tüvi- ja eellasrakkude stimuleerimine toimub in vivo ja soodustab kaudse raku-autonoomse mehhanismi kaudu diferentseerumist treenitud makrofaagide suunas. mBio 11:20. DOI: 10,1128 kuus. 00781-20

Borazjani, NJ, Tabarsa, M., You, S. ja Rezaei, M. (2018). Sargassum angustifolium'ist pärit vees lahustuvate polüsahhariidide puhastamine, molekulaarsed omadused, struktuurne iseloomustus ja immunomoduleeriv toime. Int. J. Biol. Macromol. 109, 793–802. DOI: 10.1016/j.ijbiomac 2017.11.059

Brown, GD, Taylor, PR, Reid, DM, Willment, JA, Williams, DL, Martinez-Pomares, L. jt. (2002). Dektiin-1 on peamine beeta-glükaani retseptor makrofaagidel. J. Exp. Med. 196, 407–412. DOI: 10,1084/jem.{9}}