Dorsaalse CA1 ajaline sidumisfunktsioon on deklaratiivse mälu moodustamise jaoks kriitiline

Kontakt: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Ajaline sidumine, protsess, mis võimaldab seostada mälus olevate katkendlike stiimulite ja suhtekorralduse vahel, protsess, mis võimaldab deklaratiivsete mälestuste paindlikkust, on nii hipokampusest sõltuv kui ka vananemine. Siiski on hüpoteetiline, kuidas need kaks protsessi on seotud deklaratiivse mälu kujunemise toetamisel ja kuidas need on ohustatud vanusega seotud mälukaotuse korral. Siin tuvastame põhjusliku seose nende kahe dekoratiivse mälu tunnuse vahel. Ajaline sidumine on lahknevate sündmuste suhtelise organiseerimise vajalik tingimus. Näitame, et relatsioonimälu teket piirab ajaline sidumisvõime, mis sõltub selja (d) CA1 aktiivsusest ajavahemike jooksul ja väheneb vananedes. Vastupidi, relatsiooniline esitus on edukas isegi eakatel inimestel, kui ajalise sidumise nõudlus on minimaalne, mis näitab, et relatsiooniline / deklaratiivne mälu iseenesest ei kahjusta vananemist. Seega on ajaliste intervallide ühendamine dCA1 aktiivsusega relatsioonilise esituse kriitiline alus ja selle mehhanismi halvenemine põhjustab vanusega seotud mälukahjustusi.

cistanche ja cistanche toodete eelised: parandage mälu ja õppimisvõimet

Meie võime moodustada deklaratiivseid mälestusi sõltub hipokampusest ja see võime vanusega väheneb (1). Selle vanusega seotud mälukaotuse kriitiliste tegurite tuvastamiseks uurisime seoseid hipokampuse kahe põhifunktsiooni vahel, mis teadaolevalt on vanusetundlikud.

Esiteks mängib hipokampus olulist rolli "relatsioonilise organisatsiooni" moodustamisel, mis seob iseseisvalt omandatud mälestusi ühiste elementide kaudu ja toetab järelikult deklaratiivse mälu kardinaalset paindlikkust, mille näiteks on võime teha mälu põhjal järeldusi (2) või võrrelda eraldi omandatud mälestusi. -formatsioon valikuotsuse suunamiseks uudses olukorras (3.4). See võimsus on vananemisel ohustatud (5-9). Teiseks. nagu kolm aastakümmet tagasi soovitati (9), toetab hipokampus "ajalist sidumist", mille abil saab mälus seostada diskreetseid stiimuleid nende ajalisest eraldatusest hoolimata. Hipokampuse kriitilist rolli ajalises sidumises demonstreeriti "jälje" konditsioneerimisülesannetes, kus lühike ajaline vahe eraldab konditsioneeritud stiimuli (CS) ja tingimusteta stiimuli (US) esitlusi (10-13). See ajaline sidumisfunktsioon on vananemisel häiritud (14). Seega on relatsiooniline korraldus ja ajaline sidumine hipokampuse hästi tuntud funktsioonid ja vananemise suhtes tundlikud, kuid võimalikud seosed nende funktsioonide vahel dekoratiivses mälus ja selle vanusega seotud languse vahel jäävad hüpoteetiliseks. Siin testime hüpoteesi, et hipokampuse poolt säilitatavate ajaliste lünkade ületamine on mälestuste suhtelise korraldamise vajalik tingimus (15, 16).

Avaldada seos hipokampuse funktsiooni vahel ajalises sidumises ja suhtekorralduses ning nende kriitilise rolli vahel vananemisel. ühendasime kaheetapilise strateegia järgi käitumuslikud, rakukujutised ja ruumiliselt suunatud sekkumisviisid. Esiteks kasutasime noorte ja vanade hiirte ajalise sidumisvõime piiri tuvastamiseks raja konditsioneerimisprotseduuri. ja demonstreeriti optogeneetiliste todidega, et ajaline seondumine sõltub selja (d) CAl aktiivsusest ajaliste tühimike asemel. Seejärel näitasime, et dCA{1}}sõltuv ajaline sidumine on vajalik mälestuste suhtelise korralduse arendamiseks ja selle tegevuse kadumine mängib kriitilist rolli vananemisega seotud relatsioonimälu languses. Suhtekorralduse arengu uurimiseks kasutasime hiirtel kahefaasilist radiaallabürindi ülesannet ja selle virtuaalset analoogi inimestel. Kumulatiivsed tõendid lahutavad jõudluse, kui hipokampus on meie ülesande kahe faasi vahel ohustatud. Hipokampuse kahjustuste või inaktivatsiooniga noored hiired (3.4). nagu vanad hiired (5-7), omandavad tavaliselt meie ülesande algfaasis järjestikku esitletud individuaalsete käte preemiaühendused, kuid ei suuda valida premeeritud kätt, kui hiljem esitatakse väljakutse valida paari samade käte vahel. katsefaas. Samamoodi on meie radiaallabürindi ülesande teises versioonis ja selle virtuaalses analoogis inimestele mõeldud vanad hiired (6). nagu vanad inimesed (17). saab õppida üksikuid kätepaare (igas paaris üks käsi on premeeritud ja üks käsi mitte), kuid ebaõnnestub premeeritud käe valimisel, kui see esitatakse katsefaasis samade käte rekombineeritud paaris. Dissotsiatsiooni tõlgendamiseks teeme ettepaneku, et katsefaasis hinnatud paindliku mäluväljenduse jaoks on vaja esialgses õppimisfaasis tehtud individuaalsete kätekogemuste seoste suhtelist korraldust. Seevastu üksikute käte või paaride kohanemisreaktsioonide õppimine tugineks lihtsatele stiimuli-tasu või stiimuli-vastuse seostele, mis saadakse algfaasis kordamise teel. Manipuleerides algfaasis individuaalsete käte kogemuste ajalist eraldamist, kinnitasime siin oma relatsioonitõlgendust ja leidsime, et paindlikuks mäluekspressiooniks vajaliku relatsioonilise esituse teket piiravad dCA1-sõltuva ajalise sidumise piirid.

cistanche

Tulemused

dCA1 rakkude aktiivsus ajalistes lünkades Vajalik tingimus ajaliseks sidumiseks ja piisav tingimus vananemisega seotud ajalise sidumisvõime kaotuse ümberpööramiseks.

Kõik katsed viidi läbi vastavalt Euroopa direktiivile 2010-63-EL ja Bordeaux' ülikooli loomade hooldamise ja kasutamise komitee CCEA50 heakskiidul (lepingu number A33-063-098: volituse N kraad 5012035A-N kraad 1377). Noori ja vanu hiiri treeniti jälgede hirmu konditsioneerimise protseduuris (joonis LA ja SI meetodid). Noortel hiirtel on CS-USA seose säilimine piiratud 60- s jälgede intervallidega ja nõuab raku aktiveerimist. neuronid omandamise ajal (joonis 1 B ja C). Tooni konditsioneerimise omandamine oli võrreldav kõigi jälgimistingimustega (nagu ka konteksti konditsioneerimise säilitamine joonisel S14), kuid seda säilitati ainult alla 60 s jälitusintervalliga. Seega oli 24-h toon-šoki seose säilimine 0-.5- ehk 20-sekundiliste jälgimisintervallidega treenitud rühmades sarnase ulatusega, kuid vähenes hiirtel, keda treeniti {{16} }} s jälgimisintervall ja null hiirtel, keda on treenitud 60- s jäljega (joonis 1B, tooni test). Vastavalt sellele kutsus konditsioneerimine, mille jälgimisintervall oli alla 60 sekundi, dCA1 neuronite spetsiifilise aktiveerimise. dCA1-s (kuid mitte teistes uuritud piirkondades) oli pärast konditsioneerimist läbi viidud Fos tase kõrgem hiirtel, keda treeniti 20-s jäljega, võrreldes nendega, keda treeniti kas 0-s või 60-s. jälg (joonis 1B, Fos dCAl ja joonis S1B, muud struktuurid). Seega on dCA1 aktiveerimine seotud ajalise sidumise nõudluse ja edu kombinatsiooniga. Seevastu dCA1 neuronite optogeneetiline inhibeerimine jälgimisintervalli ajal blokeerib muidu CS-USA seose eduka säilimise. Vabalt liikuvatel hiirtel, kes ekspresseerisid inhibeerivat ArchT-d dCA1 rakkudes ja millele oli krooniliselt implanteeritud optilised kiud selles hipokampuse alamväljas, viidi konditsioneerimise ajal läbi dCA1 neuronaalse aktiivsuse ajutine pärssimine, kasutades 20--i jälgimisintervalli. Archi hiired, kelle tuli põles igal jälgimisintervallil ja mis tavaliselt omandasid 20- jälgimistooni konditsioneerimise (joonis SiC.Lefi), olid tooni-šoki seose 24-tunnises retentsioonitestis oluliselt halvenenud. nii GFP kontrollide kui ka ArchT hiirtega, kes olid konditsioneeritud valgusega samaväärsetel perioodidel väljaspool jälgimisintervalli (joonis 1C, tooni test). Seevastu 0-s jälituse tingimustes saadud tooni reguleerimist ei mõjutanud valguse sisselülitamine 20--i tooniperioodil vahetult enne lööki (joonis S1C). Samuti ei muutunud konteksti konditsioneerimise säilitamine kõigis inaktiveerimistingimustes (joonis 1C, konteksti test). Lõpuks näitasid täiendavad katsed, et dCA2/CA3 alamvälja pärssimine ei põhjustanud mingeid kahjustusi (joonis S1D), kinnitades seega, et tehing oli ajalise seondumise halvenemisega seotud kriitiline valdkond, kuigi täiendavate CA1 rakkude marginaalne panus ei saa olema välistatud. Seega on dCA1 neuronaalne aktiivsus jälgimisintervalli ajal vajalik tingimus ajalise lõhe ületamiseks ja CS-i ja USA sündmuste ühendamiseks mälus. Seevastu kahene neuronaalne aktiivsus ei tundu olevat kriitiliselt vajalik, et siduda keskkonna näpunäited konteksti (relatsioonilise) mäluesitlusega. Kuna keskkonnanäitajad on ajaliselt külgnevad, näitab praegune jälgede ja kontekstuaalsete mälestuste vaheline dissotsiatsioon rakurakkude selektiivset rolli mälu ajalises seondumises.

Rakkude aktiveerimine jälgimisintervalli ajal parandab vanusega seotud kahjustusi CS-USA seose säilimises (joonis 1D ja E). Erinevate jälgimisintervallidega treenitud noorte ja vanade normaalsete hiirte võrdlus näitas vanusega seotud ajalise sidumisvõime vähenemist. Nii noored kui ka vanad hiired täitsid konditsioneerimisülesande edukalt ja näitasid olulist konteksti konditsioneerimise säilitamist (joonis 1D, konteksti test ja joonis S1E). Seevastu (joonis 1D, tooni test), kui vanadel hiirtel, keda treeniti 0- või 5- jälgimisintervallidega, ilmnes tooni-šoki seose märkimisväärne 24-h säilimine, siis nendel hiirtel, keda treeniti 20- jälgimisintervall ei näidanud CS-USA seost. Seega ei muutu vanuses hiirtel ei võime omandada seost aja jooksul ega võime moodustada püsivaid assotsiatiivseid mälestusi (nagu kontekstuaalne mälu). Vananemine põhjustab selektiivse puudujäägi seose pikaajalisel säilimisel sündmuste vahel, mis on eraldatud 20 sekundiga, mis vastab ajalise seondumisvõime vähenemisele võrreldes noorte hiirtega. Järgmisena uurisime, kas see selektiivne kahjustus oli tingitud dCAl neuronaalse aktiivsuse vähenemisest, mis ühendab jälgi intervalli. Seega testisime, kas dCAl-i neuronite optogeneetiline aktiveerimine jälgimisintervalli ajal võib muuta vanusega seotud kahjustuse. Vanadel hiirtel, kes ekspresseerisid aktiveerivat kanalrodopsiin 2 (ChR2) dCA1 neuronites, võrdlesime aktiveerimise mõju "jäljes" ja "jäljest väljas" ning dCA1 (5 Hz, 40-ndad kolm korda) aktiveerimise mõju konditsioneerimise ajal. 40ndate jälg, pikim jälgimisintervall, mis on seotud eduka säilimisega noortel hiirtel (joonis 1B). In-trace dCA1 aktiveerimisega treenitud rühmal oli ainult tooni-šoki seose märkimisväärne säilimine (joonis 1E). Seega piisab dCA1, kuid mitte dCA2/CA3 (joonis S1F) neuronaalse aktiivsuse säilitamisest tooni ja šoki vahelise jälgimisintervalli ajal, et taastada seos nende sündmuste vahel vanadel loomadel. Kokkuvõttes näitavad need leiud, et dCA1 neuronaalne aktiivsus, mis ühendab CS ja USA vahelise jälgede intervalli, on vajalik tingimus CS-USA assotsiatsiooni hilisemaks säilitamiseks. Noortel hiirtel sillutab dCA1 aktiivsus kuni 40 sekundi pikkused ajalised lüngad, võimaldades mällu siduda eraldi CS ja USA sündmused. See dCAl-rakkude ajaline sidumisvõime on eakate hiirte puhul kahjustatud, mille tulemuseks on võimetus moodustada assotsiatiivseid mälestusi sündmustest, mida lahutab rohkem kui paar sekundit.

dCA1 toetatud ajaline sidumine on suhtelise mälukorralduse arendamiseks kriitilise tähtsusega ja dCA1 pideva aktiivsuse puudumine ajalise sidumise perioodidel on hiirte vanusega seotud suhtelise mälu kaotuse põhjuseks. Ajalise sidumise rolli uurimiseks paindlikku mäluväljendust võimaldava suhtekorralduse kujunemisel kasutasime radiaallabürindi ülesannet, milles eakatel ja hipokampuse kahjustusega või hüpofunktsiooniga hiirtel õnnestub omandamisfaasis üksikuid käsivarsi õppida, kuid see ebaõnnestub. järgnev paindlikkuse test (4-7). Arvatakse, et see paindlik mäluväljenduse selektiivne puudujääk tuleneb labürindi käte suhtekorralduse kahjustusest ja mälus leiduvatest tasuassotsiatsioonidest.

cistanche'i eelised: parandage mälu ja õppimisvõimet

Ajaline sidumisvõime on piirav tegur relatsiooniliste/paindlike mälude kujunemisel.

Me manipuleerisime siin omandamise faasis üksikute õppesündmuste ajalise eraldamisega, muutes noorte ja vanade hiirte erinevate rühmade vahel katsetevahelist intervalli (ITI) (joonis 24). ITI suurendamine ei seganud esialgset õppimist, kuna kõik rühmad valisid individuaalsete käte tasu seoste sarnaste määradega (joonis S2A), kuid paindlikkuse testi tulemused varieerusid sõltuvalt ITI-st ja vanusest (joonis 2B). Seega toimisid noored hiired paindlikkussondis võrdselt hästi, kui järjestikused sündmused olid omandamise ajal toimunud kuni 20-sekundilise vahega. Pikemate ITI-dega õppimise ajal langes järgnevate sondide jõudlus järk-järgult ja langes juhusliku tasemeni, kui ITI oli 60ndatel. Vanad hiired toimisid paindlikkuse testis hästi, kui õppimine toimus 0- kuni 5- s ITI-ga, kuid jõudlus langes dramaatiliselt, kui õppimine toimus pikemate ITI-de korral (juba 20 sekundi jooksul). Need leiud näitavad, et õppimise käigus saadud erinevate käte kogemused peavad olema üksteisega seotud, et moodustada paindlik mälu. ja sellist relatsioonilist mälukorraldust piirab iga vanuse ajaline sidumisvõime. Seega näitavad leiud, et (i) meie radiaallabürindi ülesandes hinnatud paindlik mälu väljendus tugineb individuaalsete kätekogemuste relatsioonilisele mälukorraldusele, just nagu me oletasime. ja ()ajaline sidumine on paindliku mälu väljenduse aluseks oleva relatsioonilise mälukorralduse kriitiline määraja. Seega ei ole ealiste hiirte paindlikkus iseenesest kahjustatud, sest testi tulemus oli normaalne, kui algne õppimine toimus lühikese ITI ajal. See leid näitab, et relatsiooniline/deklaratiivne mälu on vananemisel normaalne, kuid just ajalise sidumisvõime vähenemine, mis on vajalik lahknevate sündmuste seostamiseks mälus, põhjustab vananemisel tekkiva relatsioonilise/deklaratiivse mälu ilmse halvenemise.

Joonis 1. Jälgitooni ja hirmu konditsioneerimise korral on CS-USA seose pikaajalise mälu moodustumine piiratud vähem kui 60- s intervallidega CS ja USA vahel, mida toetab CA1 raku aktiivsus kogu jälgede intervall ja vananemisel häiritud. (A) Protokoll: noored (3- kuni 4-kuused) ja vanused (21- kuni 23-kuused) hiired allutati konditsioneerimise omandamisele: kolm tooni (CS) ja kerge jala elektrilöögi (USA) sidumine ajaintervalliga nende kahe vahel (jälg) kas 0, 5, 20, 40 või 60 s olenevalt grupist. Noored hiired rühmadest 0-, 20- ja 60- valmistati ette Fos-immunovärvimiseks. Ülejäänud hiirtele tehti järgmisel päeval pärast konditsioneerimist "tooni" ja "konteksti" retentsioonitestid: külmumisaeg protsentides 2-minutise tooniga kokkupuute ajal (neutraalses kontekstis) ja konditsioneerimise kontekstis, võrreldes külmumisprotsent 2 minuti jooksul enne tooni neutraalses kontekstis (vt SI meetodid). (B) käitumine ja fossi kujutised noortel hiirtel. (B, vasakul) Tooni test: 24-h tooni ja šoki seose säilimine sõltub jälgimise tingimustest konditsioneerimise ajal {kahesuunaline ANOVA: märkimisväärne jälg x toon [korduvad (kordused) meetmed: pole tooni vs. toon] interaktsioon (F4,38=15.457; P < 0.0001);="" tooniefekt="" oli="" oluline="" kõigi="" jälgimistingimuste="" puhul,="" välja="" arvatud="" 60--i="" jälg="" [rep.="" mõõdud:="" p="">< 0.{{190}}01="" 0-,="" 5-="" ja="" 20-="" s="" jälg,="" p="">< 0,01="" {{36="" }}s="" trace="" ja="" p="0.201," ei="" ole="" oluline="" (ns)="" 60-s="" trace]}="" jaoks,="" mis="" näitab,="" et="" edukas="" ajaline="" sidumine="" pikaajalises="" mälus="" on="" piiratud="" väiksemaga="" kui="" {{41}="" }s="" kaugemad="" stiimulid.="" seevastu="" ei="" konditsioneerimise="" omandamine="" ega="" konteksti="" konditsioneerimise="" säilitamine="" ei="" sõltunud="" jälgimistingimustest="" (vt="" joonis="" s1a).="" n="8," 8,="" 8,="" 7="" ja="" 12="" jälgimisrühma="" 0-,="" 5-,="" 20-,="" 40-="" ja="" 60-="" jaoks="" ,="" vastavalt.="" (b,="" paremal)="" pärast="" konditsioneerimisfaasi="" mõõdetud="" ca1="" fos="" pluss="" rakud="" sõltuvad="" samuti="" jälgimistingimustest="" [ühesuunaline="" anova:="" rühma="" oluline="" mõju="" (f3,="" 46="10.113;" p="">< 0,0001);="" post="" hoc:="" p="0.0156," p="">< 0,0001="" ja="" p="0.0031" vastavalt="" 0-,="" 20-="" ja="" 60-="" s="" vs.="" naiivne;="" p="0.0102" ja="" p="0.0299" vastavalt="" 0="" ja="" 60="" s="" vs.="" 20="" s;="" ja="" p="0.6219," ns="" 0="" vs.="" 60="" s],="" mis="" näitab,="" et="" konditsioneerimine,="" mis="" viib="" maksimaalse="" ajalise="" sidumiseni="" (st="" 20--i="" jäljega),="" on="" seotud="" spetsiifilise="" ca1="" aktiveerimisega="" (vt.="" joonis="" s1b).="" n="16," 11,="" 11="" ja="" 12="" naiivse="" jälgimisrühma="" jaoks,="" vastavalt="" 0-,="" 20-="" ja="" 60-.="" (c)="" ca1="" optogeneetilise="" inaktiveerimise="" retentsiooniefektid="" noortel="" hiirtel="" 20-="" jälgede="" konditsioneerimise="" omandamise="" ajal.="" toonijälje="" konditsioneerimise="" 24-h="" säilimist="" muudab="" jäljesisene="" inaktiveerimine="" võrreldes="" mõlema="" kontrolltingimustega="" [märkimisväärne="" rühma="" x="" tooni="" interaktsioon="" (f2,="" 52="6.812;" p="0.0024)" ;="" märkimisväärne="" interaktsioon="" jälgimisel="" vs="" jälitamata="" (f1,29="9.622;" p="0.0043)" ja="" vs.="" gfp="" (f1,40="12.951;" p="" {{107}="" }.0009),="" kuid="" mitte="" jälitamata="" vs.="" gfp="" jaoks="" (p="0.4538," ns)].="" seevastu="" konteksti="" säilitamine,="" mida="" hinnati="" neutraalse="" ja="" tingiva="" konteksti="" külmutamise="" erinevuse="" järgi,="" on="" rühmade="" vahel="" sarnane="" [rühma="" x="" kontekst="" (rep.="" mõõdud:="" neutraalne="" vs.="" tingimine):="" f2,="" 52="2.278;" p="0.1126," ns]="" ja="" ca2/ca3="" inhibeerimine="" ca1="" asemel="" ei="" mõjuta="" tooni="" säilimist="" (joonised="" s1d="" ja="" s4,="" histoloogia).="" seega="" on="" ca1="" aktiivsus="" kogu="" jälgimisintervalli="" jooksul="" konditsioneerimise="" ajal="" vajalik="" tingimus="" cs="" ja="" us="" edukaks="" ajaliseks="" sidumiseks="" mälus.="" n="18," n="13" ja="" n="24" vastavalt="" jälgedes,="" jälitamata="" ja="" gfp="" jaoks.="" (d)="" konditsioneerimise="" säilitamine="" vanadel="" hiirtel.="" tooni="" konditsioneerimise="" säilitamine="" sõltub="" jäljest,="" mis="" näitab,="" et="" cs-usa="" seose="" mälu="" säilib="" ainult="" siis,="" kui="" cs="" ja="" us="" ajaline="" eraldus="" oli="" alla="" 20="" s="" [märkimisväärne="" jälje="" x="" tooni="" interaktsioon="" (f2,{129}="" },341;="" p="0,0102);" tooniefekt="" on="" oluline="" 0-="" ja="" 5-="" jälgimistingimuste="" korral="" (kordusmõõtmised:="" vastavalt="" p="0,0034" ja="" p="0,0024)," kuid="" mitte="" {{="" 139}}="" jälg="" (p="0.923," ns)].="" seevastu="" konteksti="" säilitamine="" on="" rühmade="" vahel="" suures="" osas="" sarnane="" (jälg="" x="" konteksti="" interaktsioon:="" f2,31="2.246;" p="0.1228," ns),="" nagu="" ka="" konditsioneerimise="" omandamine="" (vt="" joonis="" s1e).="" seega="" on="" ajaline="" sidumisvõime="" piiratud="" vanadel="" hiirtel="" vähem="" kui="" 20-s="" vahedega="" ja="" noorte="" loomadega="" võrreldes="" vähenenud.="" n="12," 8="" ja="" 14="" vastavalt="" 0-,="" 5-="" ja="" 20-="" jälgimisrühma="" jaoks.="" (e)="" ca1="" optogeneetilise="" aktiveerimise="" retentsiooniefektid="" vanadel="" hiirtel="" 40--i="" jälgede="" konditsioneerimise="" omandamise="" ajal.="" konteksti="" konditsioneerimise="" säilitamist="" mõjutamata="" võimaldab="" jälgitav="" (kuid="" mitte="" jälgedeväline)="" aktiveerimine="" säilitada="" tooni="" konditsioneerimise,="" mis="" tavaliselt="" vanadel="" hiirtel="" ei="" säili="" [märkimisväärne="" rühma="" x="" tooni="" interaktsioon="" (f2,{161}}="" 0,17;="" p="0,0196);" tooniefekt="" on="" märkimisväärne="" jälgimisgrupi="" puhul="" (p="0.0002)," kuid="" mitte="" kahes="" teises="" rühmas="" (p="0.114," ns="" ja="" p="0.335," ns)="" ,="" vastavalt="" jälgede="" puudumise="" ja="" valguseta)].="" seega="" on="" ca1="" (kuid="" mitte="" ca2/ca3;="" vrd="" joonis="" s1f)="" aktiivsus="" ajaliste="" lünkade="" vahel="" piisav,="" et="" taastada="" mälus="" vanusega="" seotud="" ajalise="" sidumise="" defekt.="" pange="" tähele,="" et="" vanusega="" seotud="" puudujääk="" on="" seotud="" üldise="" külmumise="" taseme="" tõusuga,="" mis="" viitab="" hirmu="" üldistamisele,="" mida="" normaliseeris="" nii="" jälgitav="" kui="" ka="" jälgedeväline="" aktiveerimine.="" n="8," 5="" ja="" 5="" vastavalt="" jälgimis-,="" jälgi-="" ja="" valguseta="" rühmade="" jaoks.="" *p="">< 0,05;="" **p="">< 0,01;="" ***p="">< 0,001.="" andmed="" on="" esitatud="" kui="" keskmine="" ±="">

cistanche ja cistanche toodete eelised: parandage mälu ja õppimisvõimet

Ajalised sidumisreeglid dCA1 aktiivsusele lülitumise ajal Individuaalsete käte seoste õppimisest indutseeritud Fos-i aktivatsiooni analüüsid näitasid ITI-st sõltuvat dCA1 aktivatsiooni suurenemist, mis on sarnane jälgede hirmu konditsioneerimisel täheldatule. Seega leiti, et õppimisega seotud CA1 aktiveerimine sõltub ajalise sidumise nõudluse ja edukuse kombinatsioonist (joonis 2C). Noortel hiirtel põhjustas suur nõudlus ajalise sidumise järele, kui sondi toimimine oli edukas (20-s ITI), fossi aktiveerimise kõrge taseme dCA1-s. Siiski ei toimunud dCA1-s Fos-i aktiveerimist vähem või üldse mitte siis, kui puudus ajaline sidumine ja sondi jõudlus oli normaalne (0-s ITI) või kui katsete vaheline intervall ületas ajalise sidumisvõime ja sondi jõudlus ebaõnnestus ({ {10}}s ITI). Erinevalt noortest loomadest ei värvatud dCA1 neuronaalset aktiivsust vanadel hiirtel 20-s ITI-s, mis vastab nende kehvale sondi testi tulemuslikkusele pärast sellel ITI-l treenimist. Selle asemel oli Fos-i aktiveerimine dorsomediaalses juttkehas vanematel hiirtel suurem, sõltumata ITI kestuse pikkusest (joonis S2B). Lisaks on neuronaalne aktiivsus dCA1-s oluline ajalise sidumise jaoks, mis toetab järgnevat paindlikku mäluekspressiooni. Esiteks viidi noortele hiirtele läbi anesteetikumi lidokaiini lokaalsed infusioonid enne iga algfaasi igapäevast seanssi, kuid mitte enne paindlikkuse testi seanssi. Leidsime, et dCA1 inaktiveerimine (vt vähendatud Fos tasemed; joonis S2C) kogu omandamise faasi jooksul kahjustas paindlikku mäluekspressiooni, kui loomi treeniti 20- sekundis, kuid mitte 0- või 60- sekundis. ITI (joonis 2D), mille tulemuseks on ajalise sidumisvõime vähenemine, mis on sarnane ealiste hiirte omaga. Teiseks põhjustas CA1 optogeneetiline inhibeerimine kriitilise 20-s ITI ajal omandamisfaasis ka järgneva painduvussondi kahjustuse (joonis 2E). See tulemus näitab sõltuvust dCA1 teabe töötlemisest, et ületada ajaline lõhe. Lõpuks leiti, et kolinergiline ravim päästis ealiste hiirte sondi testi tulemuslikkuse annuses, mis samaaegselt taastas kriitilise 20-s ITI korral dCA1 aktivatsiooni (joonis S2D).

Joonis 2. CA1 poolt säilitatav ajaline sidumine on deklaratiivse mälu moodustumise ja selle vanusega seotud lagunemise kriitiline determinant: radiaallabürindi mudel hiirtel. (A) Protokoll: omandamisfaasis õppisid sõltumatud rühmad noortest (3- kuni 4-kuuvanused) ja vanuses (21- kuni 23-kuaastased) iga käe pidev toit (pluss)/toiduvaba (-) premeeriv valents 24 järjestikuse individuaalse käeesitluse igapäevaste seansside kaudu, mis on rühmade vahel eraldatud erineva kestusega ITI-ga. Käitumisanalüüside jaoks koolitati iga looma kuni õppimiskriteeriumi saavutamiseni ja 24 tundi pärast seda tehti paindlikkussond. Selles testis jäid relvade vahelised tasustamisvõimalused muutumatuks, kuid nüüd esitati käed paaride kaupa, et hinnata paindlikku mälu väljendust deklaratiivse mälu mudelina. Fo analüüside jaoks valmistati hiirte rühmad pärast omandamisfaasi kolmandat treeningut (SI-meetodid). (B) Paindlikkuse sond: jõudlus sõltub ITI tingimustest, milles mälestused kodeeriti, vanusepõhiselt [vanus x ITI (0-, 20- ja 60-s ITI) : F2, 46=4.975; P=0.0111; vanuse mõju: P=0.0001, P=0.3967, mitteoluline (ns) ja P=0.9 032, ns vastavalt 20-, 0- ja 60-s ITI jaoks]. Seega sõltub paindlik mäluväljendus võimest seostada individuaalseid käte külastusi ajavahemike lõikes, mis on piiratud vähem kui {{30}}-i sekkumiste eraldamisega noortel hiirtel [ITI (20-, {{) 32}} ja 60-s ITI) efekt: F2,17=5.045; P=0.{123}}19. Post hoc: 20 s vs. 40 ja 60 s, P < 0,05]="" ja="" ainult="" 5-="" s="" intervallidega="" vanadel="" hiirtel="" [iti="" (0,="" 5,="" 10="" ja="" 20="" s)="" efekt:="" f3="" ,26="5.011;" p="0.0071." post="" hoc:="" 0="" s="" vs="" 20="" s,="" 5="" s="" vs="" 10="" ja="" 20="" s:="" p="">< 0,05].="" n="7" kuni="" 10="" rühma="" kohta.="" ***p="">< 0,001="" vs.="" (c)="" ca1="" fos="" pluss="" rakud="" noortel="" ja="" vanadel="" hiirtel:="" radiaallabürindi="" ülesande="" omandamise="" faasis="" treenimine="" loob="" iti-st="" sõltuva="" ca1="" fos="" aktivatsiooni="" mustri,="" mis="" sarnaneb="" noorte="" hiirte="" jälgede="" hirmu="" konditsioneerimise="" põhjustatud="" mustriga,="" kuid="" see="" aktiveerimist="" ei="" täheldata="" vanadel="" hiirtel="" [vanus="" x="" iti="" (0-,="" 20-="" ja="" 60-s="" iti):="" f2,59="5.582;" p="0.006;" vanuse="" mõju:="" p="0.0002," p="0.2381," ns="" ja="" p="0.885," ns="" 20-,="" 0-="" ja="" {{85="" jaoks="" }}s="" iti="" vastavalt].="" n="7" kuni="" 14="" rühma="" kohta.="" (d)="" ca1="" ajutine="" inaktiveerimine="" lokaalse="" lidokaiini="" infusiooni="" teel="" omandamisfaasis="" säästab="" individuaalse="" käe="" valentsi="" omandamist,="" olenemata="" sellest,="" kumb="" on="" iti="" seisund="" (vt="" joonis="" s2c),="" kuid="" põhjustab="" talla="" painduvussondi="" jõudluse="" halvenemist="" {{="" 90}}="" iti="" seisund,="" mille="" korral="" toimub="" tavaliselt="" järjestikuste="" õppimissündmuste="" ajaline="" sidumine="" [märkimisväärne="" lidokaiini="" ja="" iti="" interaktsioon="" (f2,="" 36="4.36;" p="0.0201);" lidokaiini="" efekt:="" p="">< 0,0001,="" p="0,4546" ja="" p="0,6934" vastavalt="" 20-,="" 0-="" ja="" 60-="" iti="" seisundis="" ],="" jäljendades="" seega="" vananemisefekti.="" n="6" kuni="" 8="" rühma="" kohta.="" (e)="" ca1="" optogeneetiline="" inaktiveerimine="" 20-s="" iti="" ajal="" omandamisfaasi="" sündmuste="" vahel="" põhjustab="" ka="" järgnevat="" paindlikkusesondi="" jõudluse="" halvenemist.="" siin="" kasutasime="" oma="" radiaallabürindi="" disaini="" teist="" versiooni="" (si="" meetodid),="" mida="" kasutatakse="" ka="" inimestel="" (joonis="" 3).="" eraldi="" paaride="" algset="" omandamist="" säästis="" ca1="" inaktiveerimine="" 20-s="" iti-s,="" kuid="" "rekombineeritud"="" paindlikkuse="" testis="" "laser="" sisse="" lülitatud"="" rühmas="" võrreldes="" kontrollidega="" vähenes="" jõudlus="" oluliselt="" [märkimisväärne="" rühm="" x="" omandamissondi="" interaktsioon="" (f1,="" 14="5.502;" p="0.034)]." seega="" on="" ca1="" vaja="" ajalise="" lõhe="" ületamiseks="" ja="" see="" ajaline="" sidumisfunktsioon="" on="" ülioluline="" suhtekorralduse="" jaoks,="" mis="" toetab="" paindliku="" deklaratiivse="" mälu="" kujunemist.="" n="7" kuni="" 8="" rühma="" kohta.="" *p="">< 0,05;="" **p="">< 0,01;="" ***p="">< 0,001.="" andmed="" on="" esitatud="" kui="" keskmine="" ±="">

Kokkuvõttes näitavad praegused leiud, et dCA1 kriitiline kaasamine on vajalik tingimus ajalise lõhe ületamiseks, et moodustada relatsiooniline mäluorganisatsioon, ja näitavad, et vananemisega seotud deklaratiivse mälu langus tuleneb dCA1 funktsiooni kahjustamisest ajalises sidumises.

Deklaratiivse mälu vanusega kaasnev langus sõltub ka inimeste ajalisest seotusest. Et testida ülaltoodud järelduste paikapidavust ajalise sidumise rolli kohta paindliku/deklaratiivse mälu kujunemisel inimese vananemise jaoks, esitati noored ja vanuses osalejad, kes valiti nende vanuse järgi "kognitiivselt normaalseks" (SI-meetodid), radiaalsele virtuaalsele analoogile. - varem hiirtel kasutatud labürindi ülesanne (joonis 3A). Katsed kiitsid heaks järgmised eetikakomiteed: CPP Aquitaine (Comité de Protection des Personnes), CCTIRS (Comité Consultatif sur le Traitement de l'Information en Matière de Recherche dans le Domaine de la Santé) ja CNIL (Commission Nationale de l'Informatique et des Libertés). Kõigilt osalejatelt saadi enne mis tahes uuringuga seotud protseduuri kirjalik teadlik nõusolek. Osalejad jagati kolme katsetevahelise intervalli tingimusesse (0-, 20- või 40-s ITI, mis sobitati vanuse ja tulemuslikkuse järgi teistes kognitiivsetes testides; joonis S3A ja tabel S1). Kui tavaliselt õppisid kõik vanuserühmad algpaare (joonis 3B, vasakul), suutsid painduvustesti sooritada ainult need, kes olid treenitud lühikese ITI-ga (0 või 20 s), nagu ka nooremad täiskasvanud (joonis 3B, Paremal; replikatsioon joonis S3B ja tabel S2). Seega, nagu vanadel hiirtel, põhjustab ajalise seondumise vähenemine suhtekorralduse vanusega seotud kahjustusi, võimaldades paindlikku mälu ekspressiooni.

cistanche ja cistanche toodete eelised: parandage mälu ja õppimisvõimet

Arutelu

Hiirte ja inimeste praegused leiud loovad põhjusliku seose hipokampuse kahe tuntud ja vanusetundliku funktsiooni vahel: ajaline sidumine ja mälestuste suhteline korraldus. Näitame, et (i) ajaline sidumine on vajalik tingimus lühikeste ajavahemikega eraldatud kogemuste ühendamiseks organiseeritud esituseks, mis toetab paindlikku mälu väljendust, mis on iseloomulik deklaratiivsele mälule, ja () jõudluse seisukohalt kriitiline ajaline sidumine sõltub dCA1 aktiivsusest ajaliste lünkade vahel. kogemuste vahel. Meie uuring kinnitab seega olulisi hüpoteese, mis on püstitatud hipokampuse funktsiooni uurimise ajaloos seoses ajas, mälu kujunemise ja kognitiivse vananemisega (9, 12, 15, 18-23).

Psühholoogilisel tasandil näitavad meie paralleelsed lähenemisviisid jälgede konditsioneerimise ja radiaallabürindi õppimisel, et ajalise sidumise võime on piirav tegur deklaratiivse mäluga seotud suhtekorralduse kujunemisel. Noortel ja eakatel hiirtel piirdus võime seostada üksikute käte vahelisi kogemusi relatsioonimäluga kogemuste seostamisega samade intervallide vahel, mis toetab CS-USA seost jälgede konditsioneerimisel. Seega moodustati radiaallabürindi ülesandes individuaalsete kogemuste mälestused korduva kokkupuute kaudu iga üksiku käega, kuid suhteline organisatsioon tekkis alles siis, kui ajaline eraldatus võimaldas ajalist sidumist, mida mõõdeti sõltumatult meie jälgede konditsioneerimise testides. .

Leiud tuvastavad mälukahjustuse peamise põhjusena vanusega seotud ajalise sidumisvõime vähenemise. Lisaks toetavad need tulemused järeldust, et suutlikkus moodustada suhtelist organisatsiooni iseenesest ei kahjusta normaalse vananemise korral, vaid pigem kahjustatakse seda ainult siis, kui kogemuste vaheline ajaline seos on ohus. Ruumilise mälu suhtekorraldus oli vanadel hiirtel ja inimestel puutumatu seni, kuni ajalise sidumise nõudlus oli õppimiskogemuste ajalise läheduse tõttu minimaalne. Need leiud seavad kahtluse alla üldlevinud seisukoha, et vananemine kahjustab deklaratiivset (1, 24) ja ruumilist õppimist ja mälu (25, 26), ning viitavad võimalusele, et need vananemistundlikud deklaratiivsed ülesanded hõlmavad vajadust siduvate mälestuste järele aja jooksul.

Joonis 3. Paindliku/deklaratiivse mälu vanusega seotud langus sõltub inimeste ajalisest sidumisest: virtuaalne radiaallabürindi ülesanne. (A) Protokoll: omandamisfaasis noored (18- kuni 25-aastane; n=43) ja vanuses (59- kuni 75-aastane) ; n=40) osalejad õppisid iga käe pidevat premeerimist (pluss , virtuaalne münt) / premeerimata (-) valentsi, esitades järjestikuseid muutumatuid paare (1 haru pluss , 1 haru-), mida eraldab ITI Olenevalt grupist 0, 20 või 4{{40}} s kuni õppimiskriteeriumini. Paindlikkuse sondis jäid käte vahel tasustamise tingimused muutumatuks, kuid paindliku mälu väljenduse hindamiseks jaotati käed ümber uudseteks paarideks. Osalejad sobitati vahel ITI tingimused vastavalt nende vanusele ja tulemuslikkusele muudes kognitiivsetes testides (SI meetodid, joonis. S3A ja tabel S1). (B) Tulemused: omandamisel vajasid vanuses osalejad õppimiskriteeriumi saavutamiseks rohkem koolitust, kuid lõpuks õppisid nad ülesande selgeks nagu ka noored osalejad, olenemata sellest, kumb oli ITI tingimus (vasakul üleval: lõplik soorituse vanus, ITI ja vanus x ITI: kõik P > 0.14, mitteoluline (ns); Vasak alumine osa: kriteeriumi vanuseefekti katsed: F1,{{20}}.02, P=0 0,0164; ITI ja vanus x ITI: P=0.0676, ns ja P=0.0729, ns). Seevastu painduvussondis esines vanusega seotud kahjustus, mis sõltus ITI seisundist, milles ülesanne omandati [paremal: paindlikkuse vanus x ITI (F2,77=3.473, P=0 0,036); oluline ITI mõju vanuserühmades (F2, 37=3.828, P=0.0308; post hoc 40 s vs. 0 ja 20 s, P < 0,05),="" kuid="" mitte="" noortel="" (p="" {{44="" }}.74,="" ns);="" oluline="" vanusemõju="" 40-="" (p="">< 0,0001),="" kuid="" mitte="" 0-="" või="" 20-s="" iti="" (kõik="" p=""> 0,057, ns)] puhul. Seega on vanusega seotud paindlikkuse kaotus tingitud ajalise sidumisvõime vähenemisest. n=10 kuni 18 rühma kohta. ***P < 0,001.="" andmed="" on="" esitatud="" kui="" keskmine="" ±="">

Käesolevad leiud ei näita mitte ainult seda, et ajaline sidumine on deklaratiivse mälu kujunemise ja selle vanusega seotud languse kriitiline määraja, vaid annab ka potentsiaalse aluse kahe vastandliku hipokampuse funktsiooni, ruumilise kaardistamise ja deklaratiivse mälu teooria ühitamiseks. Tavaliselt on need kaks funktsiooni. on uuritud vastavalt loomadel ja inimestel, muutes nende võrdlemise keeruliseks. Ruumilise kaardistamise ja deklaratiivse mälu ühine tunnus on aga see, et need mõlemad võimaldavad mälude paindlikku väljendamist muudetud testimisolukordades. Seega viitavad praegused tähelepanekud sellele, et ajaline sidumine mängib kriitilist rolli nii ruumilises kaardistamises kui ka deklaratiivses mälus, toetades relatsiooniliste mäluorganisatsioonide moodustamise võimet.

Millised võivad olla dCA1 ajalise seondumise aluseks olevad mehhanismid? Ajaliselt kaugete stiimulite eripära on see, et neid ei saa mälus seostada sünaptilise plastilisuse hebbilike mehhanismide kaudu, mis teadaolevalt toetavad pikaajaliste seoste teket samaaegselt esinevate stiimulite vahel (27). Hebbi plastilisuse käivitab igat stiimulit kodeerivate neuronaalsete sõlmede koosaktiveerimine õppimise ajal. Ajaliselt eraldatud sündmuste seostamise Hebbi plastilisuse piirangute ületamiseks pakub ajarakkude olemasolu CAl-i alamväljal (20) potentsiaalse mehhanismi, mille abil saab ajaliselt eraldatud erinevaid sündmusi mällu kokku siduda (20.22.23. 28). . Nimelt. Leiti, et ajarakud süttivad järjestikustel hetkedel tühja ajaintervalli ajal võtmesündmuste vahel, nii et rakkude populatsioon täitis ühiselt ajalise tühimiku ja sildas sündmuste vahelisi ajavahemikke. Sellised aja-rakkude järjestused CA1-s ajaliste intervallide ajal kutsuksid esile Hebbi plastilisuse järjestikku aktiveeritud rakkude vahel ja võiksid seeläbi säilitada seose tekkimist ajaliselt eraldatud sündmuste vahel. See hüpotees viitab sellele, et CAl-rakkude aktiivsus sündmuste vaheliste ajavahemike jooksul peab olema nende sündmuste pikaajalise assotsiatiivse mälu kodeerimiseks vajalik tingimus, nagu näitavad käesolevad optogeneetilisi manipulatsioone kasutavad uuringud. Seega on meie leiud kooskõlas ajarakkude hüpoteesiga, kuigi need ei tuvasta otseselt "ajarakke" kui alusmehhanismi. Tõepoolest, on üllatav, et juhuslikult valitud rakkude alamhulga säilitamisest kunstliku aktiveerimise teel piisas vanusega seotud mälupuuduse taastamiseks. Siiski on võimalik, et mõnede rakkude kunstlik stimuleerimine dCAl-s võib kaasa tuua suurte sõlmede samaaegse aktiveerimise korduva tagatise aktiveerimise kaudu ja seeläbi indutseerida Hebbi plastilisust sünaptilistes kontaktides koostu sees ja rakkudega, mis aktiveeritakse just aset leidva sündmuse tõttu. enne ja pärast intervalli. Seega võib mõne dCAl-raku optogeneetiline stimuleerimine võimaldada seost kogu intervalliga vanuses hiirtel, kellel puudub (spontaanne) ajarakkude aktiveerimine, mis võimaldaks loomulikult ajalist sidumisprotsessi noortel täiskasvanud loomadel. Igal juhul on meie tulemused kooskõlas tähelepanekutega CAl-rakkude (18, 29, 30) erutatavuse vanusega seotud kadumise kohta, mis on ajalise sidumisvõime vähenemise potentsiaalne allikas.

Kokkuvõtteks võib öelda, et meie uuring tuvastab ajaliste intervallide ühendamise dCAl aktiivsusega kui relatsioonilise organisatsiooni kriitilist määrajat, mis säilitab deklaratiivse mälu väljenduse iseloomuliku paindlikkuse ja näitab, et ajalise sidumismehhanismi halvenemine on vanusega seotud deklaratiivse mälu peamine põhjus. kahjustus.

cistanche ja cistanche toodete eelised: parandage mälu ja õppimisvõimet

Viide

1 Leal SL, Yassa MA (2015) Neurokognitiivne vananemine ja hipokampus liikide lõikes. Trends Neurosci 38:800–812.

2. Bunsey M, Eichenbaum H (1996) Hipokampuse mälufunktsiooni säilitamine rottidel ja inimestel. Nature 379:255–257.

3. Etchamendy N, Desmedt A, Cortes-Torrea C, Marighetto A, Jaffard R (2003) Hippokampuse kahjustused ja hiirte diskrimineerimine radiaalses labürindis: säästmine või kahjustus sõltuvalt ülesande esindusnõuetest. Hippokampus 13:197–211.

4. Mingaud F, et al. (2007) Hippokampus mängib kriitilist rolli katkendlike sündmuste kodeerimisel hilisemaks deklaratiivseks mäluekspressiooniks hiirtel. Hippokampus 17:264–270.

5. Etchamendy N, et al. (2001) Selektiivse vanusega seotud relatsioonilise mälupuudulikkuse leevendamine hiirtel aju retinoidide signaaliülekande farmakoloogiliselt indutseeritud normaliseerimisega. J Neurosci 21:6423–6429.

6. Marighetto A et al. (1999) Teades, milline ja teades mida: potentsiaalne hiiremudel vanusega seotud inimese deklaratiivse mälu languse jaoks. Eur. J. Neurosci 11: 3312–3322.

7. Mingaud F, et al. (2008) Retinoidne hüposignalisatsioon aitab kaasa vananemisega seotud hipokampuse funktsiooni langusele lühiajalise/töömälu korralduses ja pikaajalise deklaratiivse mälu kodeerimisel hiirtel. J Neurosci 28:279–291.

8. Rapp PR, Kansky MT, Eichenbaum H (1996) Ahvide hierarhiliste suhete õppimine ja mälu: vananemise mõjud. Behav Neurosci 110:887-897.

9. Rawlins JN, Tsaltas E (1983) Hipokampus, aeg ja töömälu. Behav Brain Res 10:233–262.

10. LaBar KS, Disterhoft JF (1998) Konditsioneerimine, teadlikkus ja hipokampus. Hippokampus 8:620–626.

11. Clark RE, Squire LR (1998) Klassikaline konditsioneerimine ja ajusüsteemid: teadlikkuse roll. Teadus 280:77–81.

12. Huerta PT, Sun LD, Wilson MA, Tonegawa S (2000) Ajalise mälu moodustamiseks on vaja NMDA retseptoreid CA1 püramiidsetes neuronites. Neuron 25:473–480.

13. Solomon PR, Vander Schaaf ER, Thompson RF, Weisz DJ (1986) Hippokampus ja küüliku klassikaliselt konditsioneeritud membraani vastuse jälgimine. Behav Neurosci 100:729–744.

14. Disterhoft JF, Oh MM (2007) Muutused sisemises neuronite erutuvuses normaalse vananemise ajal. Aging Cell, 6:327–336.

15. Wallenstein GV, Eichenbaum H, Hasselmo ME (1998) Hipokampus kui katkendlike sündmuste seostaja. Trends Neurosci 21:317–323.

16. Staresina BP, Davachi L (2009) Pidage meeles lõhet: Kogemuste sidumine ruumis ja ajas inimese hipokampuses. Neuron 63:267–276.

17. Etchamendy N, Konishi K, Pike GB, Marighetto A, Bohbot VD (2012) Tõendid näriliste relatsioonimälu ülesande virtuaalse inimese analoogi kohta: Uuring vananemise ja fMRI kohta noortel täiskasvanutel. Hippokampus 22:869–880.

18. Disterhoft JF, Wu WW, Ohno M (2004) Hippokampuse püramiidsete neuronite biofüüsikalised muutused õppimise, vananemise ja Alzheimeri tõve korral. Aging Res Rev 3: 383–406.

19. Hales JB, Brewer JB (2010) Hippokampuse ja neokortikaalse töömälu piirkondade aktiivsus ennustab edukat assotsiatiivset mälu ajutiselt katkendlike sündmuste jaoks. Neuropsychologia 48:3351–3359.

20. MacDonald CJ, Lepage KQ, Eden UT, Eichenbaum H (2011) Hippokampuse "ajarakud" katavad lünka mälus katkendlike sündmuste jaoks. Neuron 71:737–749.

21. Kraus BJ, Robinson RJ, II, White JA, Eichenbaum H, Hasselmo ME (2013) Hippokampuse "time cell": Time versus path integration. Neuron 78:1090-1101.

22. Eichenbaum H (2013) Mälu õigel ajal. Trends Cogn Sci 17:81–88.

23. Kitamura T, Macdonald CJ, Tonegawa S (2015) Entorhinal-hippokampuse neuronaalsed ahelad ühendavad ajaliselt katkendlikke sündmusi. Õpi Mem 22:438–443.

24. Grady CL et al. (1995) Inimese äratundmismälu vanusega seotud vähenemine kodeerimise häirete tõttu. Science 269:218–221.

25. Burke SN, Barnes CA (2006) Neuraalne plastilisus vananevas ajus. Nat Rev Neurosci 7: 30–40.

26. Gallagher M, Rapp PR (1997) Loommudelite kasutamine, et uurida vananemise mõju tunnetusvõimele. Annu Rev Psychol 48:339–370.

27. Nabavi S et al. (2014) Mälu projekteerimine LTD ja LTP abil. Nature 511:348–352.

28. Kitamura T et al. (2014) Saare rakud kontrollivad ajalist assotsiatsioonimälu. Science 343:896–901.

29. Kaczorowski CC, Disterhoft JF (2009) Mälupuudujääk on seotud nõrgenenud võimega moduleerida keskealiste hiirte neuronite erutuvust. Õppige Mem 16: 362–366.

30. Murphy GG, Shah V, Hell JW, Silva AJ (2006) Vanusega seotud kognitiivse languse uurimine, kasutades mudelisüsteemina hiiri: neurofüsioloogilised korrelatsioonid. Kas olen J Geriatr Psychiatry 14:1012–1021?

31. Potier M et al. (2016) Ajaline mälu ja selle suurendamine östradiooliga nõuab hipokampuse CA1 N-metüül-D-aspartaadi retseptorite pinnadünaamikat. Biol Psychiatry 79:735–745.