Tau vahendab Alzheimeri tõvega patsientide kognitiivset vastupidavust, aktiveerides Microglia CGAS-IFN raja

Alzheimeri tõvel (AD), mis on hilise algusega dementsuse kõige levinum vorm, on pikk asümptomaatiline periood, mille jooksul ladestuvad järk-järgult amüloid-beeta naastud ja tau agregaadid, mis lõpuks jõuavad sümptomaatilisesse perioodi, millega kaasneb kognitiivne langus ja muud sümptomid. Kuigi selle transformatsiooni mehhanism pole teada, on see kooskõlas kaasasündinud immuunvastuse, veresoonte ja ainevahetuse muutustega. Ühe nukleotiidi polümorfismid kaasasündinud immuungeenides on seotud vastuvõtlikkusega juhusliku hilise algusega AD suhtes, mis viitab sellele, et kehvad kaasasündinud immuunvastused aitavad kaasa kognitiivsele langusele.

Klõpsake Alzheimeri tõve kapslite cistanche tubulosa saamiseks

Viirusevastased vastuserajad on AD korral ülesreguleeritud ja reguleerivad mikrogliia haiguse vastuseid, sealhulgas immuunsüsteemi aktiveerimist/supressiooni ja sünapsi kärpimist vananemisel ja neurodegeneratiivseid haigusi. Tsükliline GMP-AMP süntetaas (cGAS) on peamine viirusevastane DNA andur, mis seob kaheahelalist DNA-d (dsDNA) ja katalüüsib tsüklilise GMP-AMP (cGAMP) moodustumist, aktiveerides seeläbi interferoonigeenide stimulaatori (STING). STING värbab TANK-i siduva kinaasi 1 (TBK1) ja soodustab TBK1 autofosforüülimist, et aktiveerida tüüpi -1 interferooni (IFN-I) ekspressioon.

Uuringud on näidanud, et cGAS-STING rada põhjustab kahjulikku IFN-I aktivatsiooni mitmete neurodegeneratiivsete haiguste, sealhulgas Parkinsoni tõve (PD), amüotroofse lateraalskleroosi (ALS) ja Huntingtoni tõve (HD) korral. cGAS-STING aktiveerimine süvendab amüloidi patoloogiat 5xFAD hiirtel. Kuigi tau aktiveerib cGAS-STING rada ja suurendab NF-KB signaaliülekannet mikroglias in vitro, jääb teadmata, kuidas cGAS-i aktiveerimine soodustab aju tau-ga seotud kognitiivset langust.

24. aprillil 2023 avaldas Li Gani meeskond ettevõttes Weill Cornell Medicine (kaasautorid Joe C. Udeochu1, Sadaf Amin ja Yige Huang) artikli Tau activation of microglial cGAS-IFN vähendab MEF2C-vahendatud kognitiivset vastupidavust Nature Neuroscience'is. Selles uuringus uurisid autorid cGAS-STING-IFN signaaliraja aktiveerimist P301S tau patoloogiaga hiirte ja inimese AD-patsientide mikroglias.

Kasutades käitumuslikke, elektrofüsioloogilisi ja ühetuumalisi (sn) RNA-sekveneerimismeetodeid, demonstreerime, et Cgas knockdown kaitseb tugevalt MEF2C transkriptsioonivõrgu poolt indutseeritud sünaptiliste ja kognitiivsete puudujääkidega seotud mõjude eest, MEF2C on kognitiivse vastupidavusega seotud geen. AD-patsientide üherakulise tuuma (sn) RNA-sekveneerimise analüüs näitas ka IFN-I geeni düsregulatsiooni mikrogliia ja MEF2C transkriptsioonivõrgu neuronites.

Kuidas cGAS-STING rada mikroglias aktiveeritakse? Tsütosoolse DNA andurina võib cGAS-i aktiveerida mitokondriaalse või tuuma DNA lekke tõttu. Teadlased leidsid, et pärast tau fagotsüteerimist eksisteerib see mitokondrites ja lüsosoomides ning tau kiud võivad vallandada mtDNA vabanemise tsütoplasmasse. MtDNA tühjendamisega nõrgeneb tau-indutseeritud interferooni vastus annusest sõltuval viisil mtDNA kontsentratsiooniga.

Morrise veelabürindi testi abil leidsid teadlased, et Cgas-i väljatõrjumine parandas oluliselt P301S hiirte ruumilist õppimist ja mälu. Tau-indutseeritud hipokampuse sünaptilise plastilisuse defektid on seotud tau patoloogiaga seotud mälukaotusega. Hipokampuses teeta lõhkemise stimulatsiooni (TBS) indutseeritud pikaajalise võimenduse (LTP) mõõtmisel ilmnes hiline LTP puudulikkus P301S hiirtel, mille päästis Cgas geeni väljatõrjumine. Mõõtes edasi PSD-95, ergastavate postsünaptiliste terminalide markerit hipokampuse CA1 piirkonnas, leidsid teadlased, et Cgas geeni katkestamine leevendas tau patoloogiast põhjustatud PSD-95 vähenemist CA1 püramiidsete neuronite hulgas.

Kasutades snRNA-seq, leidsime, et cGAS-i inaktiveerimisega antud kaitse oli seotud kognitiivse vastupidavuse geeni MEF2C täiustatud transkriptsioonivõrguga. MEF2C on AD riskigeen ja variatsioon MEF2C lookuses on seotud inimeste intelligentsuse erinevustega. SnRNA-seq analüüsis oli MEF2C üks enim reguleeritud geene diferentsiaalses geeniekspressioonis (DEG) pärast Cgas-i katkestamist. Nii gaasi väljalülitamine kui ka cGAS-i farmakoloogiline inhibiitor TDI{6}} indutseerisid MEF2C sihtmärkgeeni ekspressiooni tau hiire neuronites, mis viitab sellele, et ülesreguleeritud MEF2C on kognitiivse kaitsemehhanismi aluseks.

MEF2C sihtgeenide hulgas muutis Cgas knockdown oluliselt geenivõrke, mis osalesid aksonite juhtimises, dendriidi väljakasvus, sünapsi säilitamises, kaltsiumi signaaliülekandes / homöostaasis ja neuronite erutuvuses nii ergastavates kui ka inhibeerivates hipokampuse neuronites. Kasutades STING-i agonisti DMXAA, näitasime, et STING-IFN-i telje aktiveerimine vähendab Mef2c ja selle sihtgeenide ekspressiooni neuronites interferoon-alfa/beeta-retseptori 1 (IFNAR1) kaudu.

Kokkuvõtteks võib öelda, et see uuring seob hüperaktiivsed cGAS-IFN viirusevastased vastused vähenenud MEF2C-ga seotud kognitiivse vastupanuvõimega, kinnitades, et pahaloomulised kaasasündinud immuunvastused põhjustavad suurenenud vastuvõtlikkust kognitiivse languse suhtes. Haiguse korral soodustab cGAS-i üleaktiveerimine mikrogliia IFN-I vastuseid, vähendab neuronaalset MEF2C transkriptsiooni aktiivsust ja viib kognitiivse vastupanuvõime kadumiseni. cGAS-i knockdown nõrgendab mikrogliia IFN-I vastuseid ja suurendab tau patoloogiaga seotud neuronaalseid MEF2C transkriptsioonivõrke ja kognitiivset vastupidavust. cGAS-i inhibeerimine TDI{7}}-ga suurendas MEF2C sihtmärkgeene ning taastas sünaptilise terviklikkuse ja mälu, toetades cGAS-MEF2C telje sihtimise terapeutilist potentsiaali, et suurendada kognitiivset vastupanuvõimet AD-ga seotud dementsuse vastu.

mis on Cistanche'i mehhanismAlzheimeri tõve vastane toime

Mõned uued uuringud viitavad sellele, et Cistanche võib omada Alzheimeri tõve vastast toimet tänu selle võimele suurendada ajust pärinevat neurotroofset faktorit (BDNF), vähendada oksüdatiivset stressi ja edendada neuroprotektsiooni.

Ühes ajakirjas Journal of Ethnopharmacology avaldatud uuringus leiti, et ravi Cistanche tubulosa ekstraktidega parandas Alzheimeri tõvega sarnaste sümptomitega hiirte mälu ja kognitiivset funktsiooni, suurendades BDNF-i taset hipokampuses, õppimise ja mälu jaoks olulises ajupiirkonnas. BDNF on valk, mis toetab neuronite kasvu, ellujäämist ja diferentseerumist ning teadaolevalt väheneb Alzheimeri tõvega inimestel.

Teised uuringud on näidanud, et Cistanche võib kaitsta aju oksüdatiivse stressi kahjustuste eest, eemaldades vabu radikaale ja tugevdades antioksüdantide kaitsevõimet. Sellel võib olla ka neuroprotektiivne toime, kuna see reguleerib põletikku, inhibeerib apoptoosi (programmeeritud rakusurma) ja parandab mitokondriaalset funktsiooni.