Mitokondriaalse läbilaskvuse üleminekupoori sihtimine, et vältida vanusega seotud rakukahjustusi ja neurodegeneratsiooni, 2. osa

ROS-indutseeritud ROS-i vabanemist täheldatakse vananemise ajal ja pärast vigastust. Põletik, mis on tavaliselt vigastusega seotud protsess, kutsub esile rakuvälise hapestumise [57]. See hapestumine võib omakorda kaasa tuua suurenenud ROS tootmise rakus [58].

Põletik on inimkeha loomulik reaktsioon, kuid kui seda esineb liiga palju, võib see muutuda tervisele ohtlikuks. Hiljutised uuringud on näidanud, et põletik ei mõjuta mitte ainult keha tervist, vaid võib kahjustada ka meie aju, mõjutades negatiivselt mälu ja mõtlemisvõimet. Siin keskendume aga positiivsele poolele ning arutleme põletiku ja mälu kaitsmise viiside üle.

Esiteks on mõned uuringud näidanud, et mõned tervislikud eluviisid võivad vähendada kroonilise põletiku ulatust. Näiteks antioksüdantide ja põletikuvastaste elementide (nt kala, pähklid, puuviljad ja köögiviljad) rikaste toitude söömine võib vähendada põletikku ja aidata säilitada närvisüsteemi tervist. Samuti on kasulik vältida liigset rasva ja suhkrut toidus, kuna need toidud võivad süvendada põletikulist reaktsiooni.

Teiseks, neile, keda teatud haigused juba mõjutavad, võivad põletikku vähendavad ravimid olla abiks abiraviks. Näiteks on näidatud, et mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d) vähendavad valu ja põletikku ning võivad vähendada Alzheimeri tõvega seotud neurodegeneratsiooni. Siiski tuleb märkida, et neid ravimeid tuleb kasutada arsti juhendamisel.

Lõpuks on regulaarne treening ka oluline viis aju tervise säilitamiseks. Treening võib vähendada põletikku kehas, edendada närvisüsteemi tervist ning parandada mälu ja kognitiivseid võimeid. Olenemata sellest, kas harrastate oma lemmikspordialasid või jalutate, jooksete, sõidate rattaga jne, on see kasulik mälu ja aju tervise kaitsmiseks.

Üldiselt on põletiku ja mälu vahel teatud korrelatsioon, kuid me saame vähendada põletikulisi reaktsioone tervislike eluviiside kaudu, kaitsta oma aju tervist ning parandada mälu ja mõtlemisvõimet. See on ka positiivne ja eluterve ellusuhtumine. On näha, et me peame parandama mälu ja Cistanche võib oluliselt parandada mälu, kuna Cistanche'il on antioksüdantne, põletikuvastane ja vananemisvastane toime, mis võib aidata vähendada oksüdatsiooni ja põletikku ajus, kaitstes seeläbi närvisüsteemi tervist. süsteem. Lisaks võib Cistanche soodustada ka närvirakkude kasvu ja paranemist, parandades seeläbi närvivõrgu ühenduvust ja funktsiooni. Need mõjud võivad aidata parandada mälu, õppimisvõimet ja mõtlemiskiirust ning võivad samuti ära hoida kognitiivse düsfunktsiooni ja neurodegeneratiivsete haiguste teket.

Klõpsake teada, kuidas ajufunktsiooni parandada

Suurenenud ROS-i tootmine rakus kutsub esile ROS-i vabanemise mitokondrite maatriksist [9], kasutades konkreetselt mPTP-d [59]. Seega võib põletik tõhusalt muuta pooride funktsiooni, suurendades PT-d.

Need mõjud ei piirdu siiski põletikuga. Teadaolevalt vähendab isheemia ka ekstratsellulaarset pH-d [60], käivitades sama ülalkirjeldatud ROS-i stimuleerimise raja, mille käigus mROS-i vabanemine stimuleerib veelgi ROS-i tootmist, mis viib positiivse tagasiside mehhanismini, milles normaalne pooride funktsioon on häiritud [8].

Intratsellulaarne pH, nagu ka rakuväline pH, mängib rolli põletiku, isheemia ja mPTP aktivatsiooni vastastikuses mõjus. Kerr et al. [61] kasutas 2-desoksü-d-[3H]glükoosi (2-DG) mitokondriaalset lõksu, et näidata, et Langendorffi perfusiooniga roti südame isheemiast taastumisega kaasneb mitokondriaalse PT ümberpööramine [61] .

See ühendus sõltub püruvaadist, mis väidetavalt pärsib nende PTP-d, vähendades rakusisest pH-d. mPTP inhibeerimise kasulik mõju hõlmas vasaku vatsakese rõhu taastumist [61].

Nende uuringu tulemusi arvesse võttes on selge, et mPTP funktsioon on isheemilise kahjustuse korral muutunud, eriti kasutades suurenenud läbilaskvust. Kuid just see suurenenud läbilaskvuse muutus stimuleerib vigastusi veelgi, mida tõendavad mPTP inhibeerimisel täheldatud kasulikud mõjud.

mPTP inhibeerimise kaitsvat toimet tõendab veel Na(+)-H(+) vahetaja-1 (NHE-1) inhibeerimine. NHE-1 inhibeerimine südametes, mis on allutatud isheemiale/reperfusioonile, kasutades sama ülalkirjeldatud 2-DG mitokondriaalse lõksu meetodit, on seotud mPTP avanemise nõrgenemisega [62]. mPTPatenuatsiooni kasulik mõju hõlmas ka vasaku vatsakese rõhu taastumist[62].

Nende uuringute hoolikas analüüs näitab, et vigastuste korral täheldatakse suurenenud PT-d, mPTP inhibeerimine võib viia PT vähenemiseni ja vähenenud PT võib parandada südamefunktsiooni.

Joonis 2: Kõik järgmised tegurid aitavad kaasa ROS-i tootmisele: füsioloogiline vananemine, vigastused, isheemia, PD ja AD. Vigastused, isheemia, PD ja AD teevad seda põletikku esile kutsudes. Ekstratsellulaarne hapestumine on põletiku patoloogiline mõju.

Ekstratsellulaarse pH vähenemine põhjustab suurenenud ROS-i tootmist rakus, mis omakorda kutsub esile DDR-i. Vananemine põhjustab kas mtDNA või elektronide transpordikomplekside oksüdatiivset kahjustust.

See õhutab defektset mROS-i tootmist. ROS-i poolt indutseeritud ROS-i vabanemisel võib ROS kahjustada tuuma-DNA-d, indutseerides taas DDR-i. DDR põhjustab proapoptootilisi radu, mis kutsuvad esile mPTP avanemise ja edasise mROS-i vabanemise.

Käivitatakse positiivse tagasiside mehhanism, milles mPTP avad võimaldavad mROS-i vabastamist, mis õhutab DDR-i. Samaaegselt proapoptootilise mehhanismiga on NAD{0}}sõltuvad kaitserajad.

Eelkõige toimib SIRT3 mROS-i vabanemise inhibiitorina. On oluline märkida, et need mehhanismid on vastandlikud ja NAD + ammendumisel dikteerivad proapoptootilised rajad mROS-i vabanemist, kuna kaitserajad ei suuda oma funktsiooni täita.

ROS-i tootmine rakus viib mPTP avanemiseni ja sellele järgneva macOS-i vabanemiseni. Arvatakse, et välismembraani anioonikanal VDAC mängib rolli ROS-i vabanemisel nendeitokondrite membraanisisesest ruumist [63].

ROS, mida VDAC vabastab, sisaldab superoksiidi ja H2O2, kuna need on mõlemad piisavalt väikesed (alla 1500 kDa), et kanalit läbida [64]. Pärast tsütosooli vabanemist kahjustab ROS tuuma DNA-d [11] ja käivitab DNA kahjustuse vastuse (DDR). DDR indutseerib nii proapoptootilist signaaliülekannet postmitootilistes radades[12] kui ka kaitsvates radades [11] (joonis 2).

Proapoptootiliste signaalide hulka kuuluvad p53, mis on suunatud mitokondriaalsele maatriksile, ja p66Shc, mis sihib membraanidevahelist ruumi. p66Shc indutseerib apoptoosi spetsiifiliselt, kasutades H2O2 genereerimist.

H2O2 reageerib tsütokroom c-ga ja indutseerib mPTP oksüdatsiooni, mis põhjustab mitokondriaalse turse ja lõpuks mPTP aktivatsiooni [54–56]. Seega, ROS-i tootmise suurenemine, mida peetakse vananemise kõrvalsaaduseks, käivitab mPTPopeningi, kuid mPTP avanemine viib proapoptootiliste signaalide kaudu edasise ROS-i (H2O2) tootmiseni.

See positiivne tagasisidemehhanism on vahend, mille abil nende jätkuv avamine PTP põhjustab membraanipotentsiaali hävimise, turse ja välise mitokondriaalse membraani rebenemise.

mPTP süvendab vananemise mõju, kuna välise mitokondriaalse membraani purunemine viib ROS-i, Ca{0}} ja muude metaboliitide vabanemiseni, mis võivad omakorda esile kutsuda valkude, transporterite ja tuuma DNA oksüdatiivse kahjustuse, mis lõpuks häirib raku homöostaasi [ 9, 50].

mPTP avanemise sagedust suurendab veelgi Ca2+ ülekoormus maatriksis [49, 50, 65] Ca2+ kontsentratsioon mitokondrites on tingitud tsütosoolsest Ca2+ tasemest ja seda vahendab Ca2+ uniporter MCU [66, 67].

On teada, et vananemine häirib Ca2+ homöostaasi [68, 69] ja häirib ER ja mitokondrite vahelist koostoimet[70]. Arvatakse, et Ca2+ homöostaasi häire on Ca2+ transporterite oksüdatiivse kahjustuse kõrvalprodukt, mis suurendab Ca2+ lekkimist tsütosooli ja suurendab seejärel Ca2+ ülekoormust. mitokondrid [71, 72] (joonis 3).

Kuna Ca2+ transporterite oksüdatiivne kahjustus on suurenenud ROS-i taseme kõrvalsaadus, põhjustaks mPTP jätkuv avamine täiendavaid kahjustusi, mis on esmalt põhjustatud rakkude vananemisest. Lisaks kahjustatud Ca2+ transporteritele suurendab kaltsiumi otsene ülekanne ER-st mitokondritesse Ca2+ ülekoormust maatriksis [73].

MPTP avadest tuleneva kaltsiumi ülekoormuse vastu võitlemiseks piirab MCU alaühik MICU1 kaltsiumi kogunemist maatriksisse, kuna see säilitab kaltsiumi omastamise läve [66, 74].

Kuid vananenud rakkudes ületab tsütosoolne vaba kaltsium sageli MICU1 kaltsiumi omastamise läve, samas kui mPTP aktivatsiooni kontrolliv kaltsiumilävi on normaalsest läviväärtusest madalam [75].

See viitab sellele, et vananenud rakkudes tuleb täheldada rohkemCa{0}}indutseeritud mPTP avasid.

Kuna ROS-i vabanemine võib põhjustada Ca2+transporterite oksüdatiivset kahjustust ja sellest tulenevalt Ca2+ ülekoormust, võib vanusega suurenevat mPTP tundlikkust vaadelda nii Ca2+ ülekoormuse kui ka ROS-i vabanemise kõrvalsaadusena. Lisaks võib mPTPopeningit vaadelda kui vananemisest alguse saanud protsesside (Ca2+ transporterite oksüdatiivsed kahjustused jne) peamist käivitajat.

Joonis 3: mPTP komponendid on väga vastuolulised. Sellest hoolimata on CyPD ja vastuoluline F1F0 (F)-ATP süntaas näidatud pooride koostisosadena.

Kuigi VDAC-i ei peeta mPTP osaks, arvatakse, et see on see, kuidas mROS, Ca2+ jne viiakse membraanidevahelisest ruumist tsütosooli. mROS-i vabanemine mPTP kaudu põhjustab DNA ja Ca2+ transporteri kahjustusi.

DNA kahjustus kutsub esile DDR või DNA kahjustuse vastuse. Seejärel indutseerib DDR nii proapoptootilisi signaale kui ka kaitsvaid radu. Proapoptootilised signaalid värbavad p53 ja p66Shc, mis toimivad mPTP-le (p53 interakteerub spetsiifiliselt CypD-ga ja p66Shc on suunatud membraanidevahelisele ruumile, genereerides ROS-i), et veelgi indutseerida mPTP avasid.

Ca{0}} transporterite oksüdatiivne kahjustus võib põhjustada kaltsiumi ülekoormust ja sellest tulenevalt suurenenud mPTP avanemist. Oksüdatiivsed kahjustused võivad mõjutada eelkõige MCU-d, mis põhjustab mitokondriaalse Ca2+ taseme häireid.

Kaitserajad, nagu PARP1, aitavad parandada DNA-d ja SIRT3 pärsib mROS-i tootmist. DNA edasise oksüdatiivse kahjustuse korral jätkavad mõlemad kaitserajad NAD+ kasutamist.

Tulemuseks võib olla NAD+ ammendumine, mis viib kaitseradade inaktiveerimiseni. Proapoptootilised signaalid jäetakse omakorda vaidlustamata ja mPTP avad muutuvad sagedasemaks.

1.3. PARP1 ja SIRT3 hõlmavad kaitseteed võivad takistada mPTP avamist.

Kuigi vananemine võib suurendada ROS-i tootmist, ei avalda ROS-id alati kahjulikke mõjusid. Seda seetõttu, et ROS-i oksüdatiivsete kahjustuste vastu võitlemiseks on olemas kaitserajad.

Seega, ROS-i kahetise olemuse tõttu, millel võib olla nii kaitsev kui ka kahjustav toime, tuleb mPTP avanemise üldiste mõjude uurimiseks käsitleda mõlema vastastikust mõju.

Enne vananemisega seotud koostoime üle arutlemist on vaja uurida mROS-i poolt stimuleeritud kaitseradasid, mis eksisteerivad raku homöostaasi säilitamiseks.

Üks olulisemaid teid algab tuumasisese valgu PARP1-ga. Kui DNA on oksüdatiivse stressi tõttu kahjustatud, parandab PARP1 DNA-d viisil, mis sõltub NAD+-st [76].

Koos PARP1-ga töötavad sirtuiinid, mis on sarnaselt klassifitseeritud NAD-sõltuvateks deatsetülaasideks [77]. Arvatakse, et SIRT3 mängib eriti olulist rolli ROS-i tootmise ja mPTP aktivatsiooni pärssimisel tüvirakkudes [78].

Metaboolse ümberprogrammeerimise kaudu soovitatakse SIRT3-l tõhusalt suurendada tõhusat elektronide transporti süsivesikute katabolismist eemale, mille tulemuseks on ROS-i tootmise vähenemine [79, 80]. Seega, kuna ROS-i tootmine on vähenenud ja mPTP aktiveerimine on inhibeeritud, takistavad ülaltoodud kaitserajad mPTP-d vananemisest põhjustatud protsesside süvenemisel.

Seda silmas pidades on selge, et ülalkirjeldatud kaitseradade alareguleerimine NAD + ammendumise tõttu tooks kaasa mPTP avade domineerimise ja sellele järgneva positiivse tagasiside mROS-i vabanemise ja tootmise kohta.

Vananemise edenedes põhjustavad NAD+ ammendumine, mPTP avad ning mROS-i tootmine ja vabanemine DNA kahjustusi. Oksüdatiivse toime vastu käivitatakse ülalmainitud kaitserajad, samuti tuumafaktori erütroidi 2-seotud faktori 2 (Nrf2) aktiveerimine. kahju; nende radade jätkuv aktiveerimine viib aga NAD+ ammendumiseni.

Kuna nii PARP1 kui ka sirtuiini kaitserajad sõltuvad NAD+-st, ei ole nad enam võimelised täitma oma funktsiooni mPTP avanemise ja sellele järgneva mROS-i vabanemise ja tootmise inhibiitorina [81, 82].

Lõppkokkuvõttes, vananemise edenedes, põhjustab tuuma DNA oksüdatiivne kahjustus kaitseradade aktiveerumist, mis omakorda viib NAD+ ammendumiseni. Ilma NAD +ta ei suuda PARP1 ja SIRT3 hõlmavad kaitserajad täita oma funktsiooni mPTP avanemise inhibiitorina.

Selle tulemusena võib mPTP tõhusalt süvendada vananemisest põhjustatud protsesse.

For more information:1950477648nn@gmail.com